UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO CARACTERIZACIÓN DE LA POBLACIÓN SOMETIDA A CIRUGÍA ENDOSCÓPICA TRANSESFENOIDAL Y ABORDAJES AMPLIADOS PARA ADENOMAS DE HIPÓFISIS EN PACIENTES DEL HOSPITAL SAN JUAN DE DIOS (HSJD) DURANTE LOS AÑOS 2019-2023. CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS E HISTOPATOLÓGICAS DE LAS LESIONES Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello para optar al grado académico y título de Especialista en Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello SUSTENTANTE Daniel Espinoza Camacho Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2024 ii iii Dedicatoria A mi abuela Elsa que en paz descanse Agradecimientos Quiero agradecer a Dios y a la vida por permitirme llegar hasta aquí. Después de una pandemia, finalmente lo logré. Quiero hacer una mención especial a mis papás, Mariano y Patricia, quienes con su amor y esfuerzo desde mi infancia me han alentado a salir adelante y siempre me han guiado. A Milagro, que ha estado a mi lado apoyándome y creyendo en mí durante este proceso, ayudándome a convertir los sueños en planes. A mis compañeros de residencia, que hicieron estos años más amenos y llevaderos, de quienes también aprendí mucho. A mis profesores, por su paciencia y enseñanzas en cada uno de los cuatro hospitales donde recibí mi formación como residente. De cada uno de ellos puedo decir que aprendí algo. A los pacientes y al personal de enfermería con quienes tuve la oportunidad de trabajar durante estos años, gracias a todos ellos hoy puedo concluir este proceso de más de 5 años satisfactoriamente. Cuando aprendes un poco, sientes que sabes mucho. Pero cuando aprendes mucho, te das cuenta de que sabes muy poco. —Jay Shetty iv “Esta Tesis fue aceptada por la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Otorrinolaringología de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar al grado y título de Especialidad en Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello” v vi DECLARACIÓN JURADA El suscrito, Daniel Espinoza Camacho cédula 115350272, mayor, soltero, vecino de Montes de Oca, provincia de San José, estudiante del Sistema de Estudios de Posgrado del Programa de Posgrado en Especialidades Médicas de la Universidad de Costa Rica; Manifiesto: que soy el autor intelectual de la tesis "Caracterización de la población sometida a cirugía endoscópica transesfenoidal y abordajes ampliados para adenomas de hipófisis en pacientes del Hospital San Juan de Dios (HSJD) durante los años 2019-2023. Características epidemiológicas e histopatológicas de las lesiones". Que los resultados y la propuesta son producto de mi investigación. Es todo. Firmo en San José de Costa Rica, el 23 de mayo del año dos mil veinticuatro. Daniel Espinoza Camacho Cédula: 115350272 vii Tabla de contenido Dedicatoria ................................................................................................................ iii Índice de tablas ........................................................................................................... x Índice de figuras ......................................................................................................... xi Índice de gráficos ...................................................................................................... xii Lista de abreviaturas: ............................................................................................... xiii Resumen ................................................................................................................... xv CAPÍTULO I: PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ............................................................... 1 1.1 Introducción .................................................................................................... 2 1.2 Antecedentes de la Investigación ..................................................................... 4 1.2.1 Nacionales ......................................................................................................... 4 1.2.2 Internacional ..................................................................................................... 5 1.3 Justificación ..................................................................................................... 7 1.4 Problemas de Investigación ............................................................................. 8 1.4.1 Pregunta de Investigación ................................................................................. 8 1.5 Objetivos ......................................................................................................... 9 1.5.1 Objetivo General ............................................................................................... 9 1.5.2 Objetivos Específicos ......................................................................................... 9 1.6 Limitaciones y Delimitaciones ........................................................................ 10 CAPÍTULO II: MARCO TEÓRICO ...................................................................................... 11 2.1 Anatomía ....................................................................................................... 12 2.2 Embriología ................................................................................................... 14 2.3 Fisiología ....................................................................................................... 14 2.4 Fisiopatología ................................................................................................ 16 2.5 Epidemiología ................................................................................................ 16 2.6 Clasificación ................................................................................................... 19 2.6.1 Manifestaciones endocrinológicas .................................................................. 19 2.6.2 Tamaño ............................................................................................................ 19 2.6.3 Histología e inmunohistoquímica .................................................................... 19 2.6.4 Clasificación anatómica ................................................................................... 20 2.6.5 Comportamiento clínico .................................................................................. 20 viii 2.7 Características histológicas e inmunohistoquímicas ....................................... 21 2.8 Estudios imagenológicos ................................................................................ 24 2.8.1 Sistema de clasificación Hardy (ver tabla 2): ................................................... 25 2.8.2 Sistema de clasificación Knosp (ver figura 3) .................................................. 25 2.9 Presentación Clínica ....................................................................................... 28 2.9.1 Manifestaciones compresivas: ........................................................................ 28 2.9.2 Manifestaciones endocrinológicas: ................................................................. 29 2.9.2.1 Hiperprolactinemia. ................................................................................. 29 2.9.2.2 Enfermedad de Cushing. ......................................................................... 29 2.9.2.3 Acromegalia. ............................................................................................ 29 2.9.2.4 Tirotropinomas. ....................................................................................... 30 2.10 Diagnóstico diferencial .................................................................................. 30 2.11 Manejo .......................................................................................................... 32 2.11.1 Médico: ........................................................................................................ 32 2.11.1.1 Prolactinoma. .......................................................................................... 32 2.11.1.2 Enfermedad de Cushing. ......................................................................... 33 2.11.1.3 Acromegalia. ............................................................................................ 34 2.11.1.4 Tirotropinoma. ........................................................................................ 35 2.11.2 Radioterapia ................................................................................................ 35 2.11.3 Quirúrgico .................................................................................................... 36 2.11.3.1 Apoplejía hipofisaria ................................................................................ 36 2.11.3.2 Prolactinoma ........................................................................................... 37 2.11.3.3 Enfermedad de Cushing .......................................................................... 37 2.11.3.4 Acromegalia: ............................................................................................ 38 2.11.3.5 Tirotropinomas ........................................................................................ 38 2.11.3.6 Adenomas no funcionantes ..................................................................... 38 2.12 Abordajes transesfenoidales .......................................................................... 39 2.12.1 Técnica quirúrgica ....................................................................................... 40 2.12.1.1 Preparación del paciente. ........................................................................ 40 2.12.1.2 Técnica quirúrgica. .................................................................................. 41 CAPÍTULO III: MARCO METODOLÓGICO ......................................................................... 45 3.1 Diseño de la investigación .............................................................................. 46 3.2 Población de la investigación ......................................................................... 46 3.3 Criterios de inclusión ..................................................................................... 46 3.4 Criterios de exclusión ..................................................................................... 46 ix 3.5 Fuente de información ................................................................................... 47 3.6 Muestra ......................................................................................................... 47 3.7 Variables ........................................................................................................ 47 3.8 Procesamiento y análisis de datos .................................................................. 48 CAPÍTULO IV: PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS DE RESULTADOS ........................................... 49 4.1 Análisis de datos ............................................................................................ 50 4.2 Discusión de resultados ................................................................................. 56 CAPÍTULO V: CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ..................................................... 59 5.1 Conclusiones .................................................................................................. 60 5.2 Recomendaciones .......................................................................................... 61 CAPÍTULO VI: REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................... 63 x Índice de tablas Tabla 1. Descripción de las hormonas hipofisarias y sus funciones hormonales y metabólicas ............................................................................................................................................ 15 Tabla 2. Sistema de clasificación para adenomas de hipófisis según Hardy ....................... 26 Tabla 3. Pruebas de laboratorio para diagnóstico de tumores pituitarios secretores de hormonas ............................................................................................................................ 31 Tabla 4. Complicaciones descritas en los abordajes endoscópicos transesfenoidales ..... 44 Tabla 5. Variables analizadas en la investigación ................................................................ 48 Tabla 6. Distribución de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019 – 2023, según provincia y cantón de procedencia ..................................................... 50 Tabla 7. Características demográficas y clínicas de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019 – 2023 ........................................................................................... 54 Tabla 8. Características demográficas y clínicas de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019 – 2023, según valor del Ki67 ........................................................ 55 xi Índice de figuras Figura 1. Esquema de la red vascular hipotalámica-hipofisaria. ......................................... 13 Figura 2. Linajes del desarrollo de las células pituitarias .................................................... 23 Figura 3. Sistema de clasificación para adenomas de hipófisis según Knosp ..................... 27 Figura 4. Ilustración de visión endoscópica en abordajes nasales transesfenoidales ......... 40 Figura 5. Flap de mucosa nasoseptal derecho .................................................................... 42 xii Índice de gráficos Gráfico 1. Distribución de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019 – 2023, según año de la cirugía .................................................................................. 51 Gráfico 2. Distribución de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019 – 2023, según grupo de edad ..................................................................................... 52 Gráfico 3. Distribución de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019 – 2023, según resultado de la biopsia ........................................................................ 53 xiii Lista de abreviaturas HSJD…………………………………………………………………………………………… Hospital San Juan de Dios ACTH ………………………………………………………………………………… Hormona Adrenocorticotrópica GH……………………………………………………………………..……………………… Hormona del Crecimiento LH…………………………………………………………..……………………………………… Hormona Luteinizante FSH………………………………………….…………………………………… Hormona estimuladora del folículo PRL……………………………………………………………………………………………………………….…… Prolactina TSH……………………………………………………………………………….………………………………… Tirotropina IGF-1……………………………………………….………………… Factor de Crecimiento Similar a la Insulina LCR……………………………………………………………………………………………… Líquido Cefalorraquídeo T3……………………………………………………………………………………………………………… Triyodotironina T4 ……………………………………………………….………………………………………………………………… Tiroxina OMS ………………………………………………………………………………Organización Mundial de la Salud PitNET ……………………………………………………………………Tumores Neuroendocrinos Hipofisarios TAC ………………………………………………………………………………… Tomografía Axial Computarizada RMN ……………………………………………………..……………………………Resonancia Magnética Nuclear PET/TC ……………………………………………………………………Tomografía por Emisión de Positrones xiv xv Resumen Los pacientes con adenomas hipofisiarios son comunes en la práctica clínica otorrinolaringológica. Aunque su naturaleza generalmente no es maligna, pueden provocar una morbilidad considerable, lo que representa un desafío importante para los sistemas de salud. Conocer la incidencia y el pronóstico a largo plazo de estos tumores hipofisarios es relevante para comprender mejor el curso natural de la enfermedad y, basándose en estos factores, optimizar el proceso de toma de decisiones médicas. Sin embargo, aún faltan estimaciones sólidas basadas en la población costarricense sobre la incidencia y el comportamiento general de los tumores hipofisarios. Predecir el crecimiento tumoral, el riesgo de recurrencia posoperatoria y la respuesta al tratamiento médico en pacientes con estos tumores hipofisarios es un desafío. El estudio histopatológico e inmunohistoquímico es imperativo en estos casos para definir con precisión el tipo de tumor y evaluar así los factores pronósticos y predictivos de manera individualizada. Se analizaron las características epidemiológicas de la población diagnosticada con adenomas hipofisiarios (56 pacientes), así como las características histopatológicas e inmunohistoquímicas de estos tumores en pacientes sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal en el Hospital San Juan de Dios durante el periodo 2019-2023. Para el análisis de los datos, se empleó estadística descriptiva, específicamente distribuciones de frecuencia absoluta y relativa. Se llevó a cabo un análisis para evaluar la asociación de las características clínicas y demográficas con el nivel de Ki67, utilizando como medida de asociación el odds ratio (OR) con su intervalo de confianza al 95%. En el momento de la cirugía, la mayoría de los pacientes tenían entre 40 y 49 años, eran del sexo femenino y residían en el cantón de Desamparados. La histología más común fue la de adenomas gonadotropos, y la mayoría presentaba índices de proliferación Ki67 menores al 3% y eran macroadenomas. Se evidenció una asociación entre el sexo femenino y la histología de adenoma de células nulas, así como un valor elevado del índice de proliferación Ki67. 1 CAPÍTULO I: PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 2 1.1 Introducción La glándula pituitaria, también conocida como hipófisis, obtiene su nombre de la palabra latina pituita, que significa moco o flema. Fue llamada así por Hipócrates en el siglo IV a.C., quien pensaba que el moco nasal era un líquido del cerebro. Situada en la base del cráneo, la glándula pituitaria tiene una larga y controvertida historia, no solo en cuanto a su anatomía, sino también en las funciones que realiza. En los siglos XVII y XVIII, los anatomistas observaron durante los exámenes post mortem que la glándula pituitaria podía aumentar de tamaño y provocar ceguera al ejercer presión sobre el quiasma y los nervios ópticos, que se encuentran en su proximidad. En este contexto, en 1867, el neurólogo y psiquiatra italiano Andrea Verga realizó una de las primeras descripciones clínicas de acromegalia, causada por un tumor selar de gran tamaño encontrado posmortem (Cucu et al., 2023). A finales del siglo XIX, después de investigar el efecto de la hipofisectomía en caninos y el estudio de cadáveres, los cirujanos dirigieron su atención hacia los abordajes quirúrgicos transcraneales en humanos. Las indicaciones quirúrgicas iniciales de los tumores hipofisarios estaban relacionadas principalmente con la pérdida de visión y la cefalea. Se atribuye a Schloffer la realización de la primera cirugía transesfenoidal en 1907 (Ciric, I.S., Zhao, J. 2006). Después de experimentar con abordajes como la rinotomía lateral y transglabelar, y en paralelo con el mejoramiento en el diseño de lentes de endoscopia, médicos como Heinz Stammberger y Harvey Cushing popularizaron los abordajes trasnasales. Cushing realizó su primera cirugía transesfenoidal en 1909, logrando el tratamiento exitoso de un paciente con acromegalia; al principio, llevó a cabo casi 300 operaciones transesfenoidales con una tasa de mortalidad excepcionalmente baja para ese momento, del 5,6%. Sin embargo, posteriormente favoreció el abordaje transcraneal debido a las altas tasas de recurrencia tumoral y a las mejoras en la instrumentación para la neurocirugía transcraneal que se experimentaron en ese momento (Cohen-Gadol et al., 2005). 3 Paralelamente a la pérdida de entusiasmo de Cushing por la técnica, la cirugía transesfenoidal cayó en desuso hasta la década de 1960, cuando Dott, Guiot y Hardy la popularizaron nuevamente (Cohen-Gadol et al., 2005). En 1965, el neurocirujano canadiense Jules Hardy, considerado el iniciador de la cirugía de microadenomas, introdujo el microscopio operatorio y desarrolló el uso de la fluoroscopia (Cucu et al., 2023; Akbari et al., 2018). Tras la creciente colaboración entre neurocirujanos y otorrinolaringólogos, a principios de la década de 1990 se introdujo el abordaje transesfenoidal totalmente endoscópico, lo que mejoró la morbimortalidad, facilitó el diagnóstico y tratamiento, redujo el tiempo quirúrgico y la estancia hospitalaria, y mejoró el pronóstico de estos casos (Krivoy O, Saúl, 2010; Cavallo et al., 2019). Dado que se dispone de pocos datos epidemiológicos sobre la población costarricense sometida a abordajes endoscópicos transesfenoidales por adenomas hipofisarios y sus características histológicas e inmunohistoquímicas, se llevará a cabo una revisión exhaustiva del tema y se analizarán los datos de un grupo de pacientes de Costa Rica. 4 1.2 Antecedentes de la Investigación 1.2.1 Nacionales Según Molina Sánchez et al. (2014), se determinaron las características tumorales y los niveles de Ki-67 en adenomas hipofisiarios recurrentes operados en el Hospital México durante el período comprendido entre enero de 2002 y agosto de 2013. Se estudiaron retrospectivamente 11 casos, de los cuales el 54.5 % eran hombres y el 45.5 % mujeres, con una edad promedio de 49.6 años. Hubo 1 caso de microadenoma y 10 casos mayores a 1 cm; el 63.6 % presentaba extensión extraselar. En cuanto a los niveles de Ki-67, 3 casos tenían un índice del 1 %, 4 casos del 2 % y otros 4 del 3 %. Con respecto al subtipo histológico, 9 casos (72.7 %) fueron adenomas no funcionantes, mientras que dos casos correspondieron a adenomas funcionantes, uno productor de hormona de crecimiento (GH) y otro productor de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Dentro de las manifestaciones clínicas al momento del diagnóstico, 10 de los pacientes consultaron por trastorno visual, mientras que solo en uno de los casos el diagnóstico se realizó por disfunción endocrina (acromegalia). Todos los casos fueron menores de 60 años. La mayoría de los casos fueron de sexo masculino, aunque la diferencia con el sexo femenino fue mínima. No se encontró asociación significativa entre Ki-67 y extensión tumoral. Se pudo documentar que los pacientes con adenoma hipofisario recurrente mostraron niveles de Ki-67 del 2 al 3 % en la mayoría de los casos; sin embargo, características como tamaño tumoral y extensión extraselar no mostraron una asociación significativa con índices altos en dicho parámetro. Vargas Valenciano (2016) realizó un estudio en una cohorte conformada por los pacientes operados por la Unidad de Base de Cráneo del Hospital México de Costa Rica, desde enero 5 de 2012 hasta diciembre de 2013, con diagnóstico de adenomas hipofisarios, a través de un abordaje endoscópico transnasal-transesfenoidal. Se documentaron un total de 47 pacientes durante los años 2012 y 2013, presentando una edad promedio de 49 años, con predominio femenino. Respecto a la distribución por tipo hormonal, la mayoría de los adenomas se catalogaron por diagnóstico histológico como adenomas no funcionantes (70 %), seguido de adenomas productores de GH (15 %) o ACTH (15 %). No se documentaron adenomas productores de tirotropina (TSH) o prolactina en esta serie. Aproximadamente, un 17 % de los pacientes presentaban un antecedente de cirugía previa por lesión selar. Con respecto al tamaño, un 13 % de los casos se catalogaron como microadenomas de hipófisis, el 74 % como macroadenomas y el 13 % como adenomas gigantes. 1.2.2 Internacional A nivel internacional, existen varios trabajos que describen factores epidemiológicos de la población con tumoraciones hipofisiarias, así como características como síntomas de presentación, hallazgos radiológicos, histológicos e inmunohistoquímicos. Algunos de estos estudios son: • En Estados Unidos, Watanabe et al. (2022), basados en los datos del Programa de Vigilancia Epidemiológica y Resultados Finales (SEER)1 del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, examinaron la incidencia y las características de los adenomas de hipófisis entre 2004 y 2018. Analizaron características como la demografía del paciente (sexo, raza, edad en el momento del diagnóstico e ingreso familiar medio) y el tamaño del tumor. 1 El programa de Vigilancia Epidemiológica y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer proporciona bases de datos clínicas que informan la incidencia y la supervivencia del cáncer a partir de registros regionales en todo Estados Unidos. 6 • En Tailandia, Kwancharoen et al. (2023) recolectaron datos sobre los síntomas de presentación, la evaluación de laboratorio, los hallazgos en las imágenes, la modalidad de tratamiento y su resultado clínico, además del seguimiento de pacientes diagnosticados con adenomas hipofisarios durante los años 2011-2014 en ese país. • En Portugal, Rosinha (2022) realizó un estudio con pacientes del Centro Hospitalar Universitário do Porto. Dicho análisis tuvo como objetivo comparar las características clínicas y tumorales iniciales entre pacientes con adenomas hipofisarios de diferentes grupos de edad: adultos más jóvenes (18 a 64 años) y adultos mayores (≥65 años). Como resultados secundarios, se evaluaron características clínicas y tumorales en pacientes sometidos a cirugía transesfenoidal, aportando datos del periodo pre y posoperatorio, con un seguimiento postoperatorio de al menos 6 meses. Se incluyeron un total de 401 pacientes, 327 (81,5 %) en el grupo de adultos más jóvenes y 74 (18,5 %) en el grupo de adultos mayores. Se observó que los tumores productores de hormonas fueron más comunes en el grupo de adultos jóvenes (P < 0,001), mientras que los efectos de masa fueron más frecuentes en el grupo de adultos mayores (P = 0,070). Además, los macroadenomas fueron más comunes en el grupo de adultos mayores (P < 0,001). En cuanto al grupo sometido a abordajes transesfenoidales, fueron en total 167 pacientes, de los cuales el 28 % eran adenomas no funcionantes, el 21 % secretores de GH, el 18 % expresaban múltiples receptores hormonales, el 10 % fueron secretores de ACTH y el 6 % fueron prolactinomas. La complicación quirúrgica más frecuente fue la epistaxis, seguida de fístulas LCR que requirieron segundas intervenciones. La tasa de complicaciones relacionadas con la cirugía transesfenoidal fue similar entre los grupos para complicaciones endocrinas y electrolíticas. • Mete et al. (2018) revisaron 1055 tumores adenohipofisarios de 1169 abordajes transesfenoidales de los archivos de patología de University Health Network, de 7 Toronto, Canadá, entre los años 2001 y 2016. Dichos tumores fueron caracterizados por marcadores de diferenciación histológica y otros, como Ki67 y p27. Los tumores gonadotropos representaron el 42,5 % de los casos. Los tumores del linaje Pit-1 representaron el 29,9 %; estos se subclasificaron como con predominio de somatotropos (53 %), prolactinomas (28 %), tirotropos (2 %), plurihormonales (14 %) y no especificados (3 %). Los tumores corticotropos representaron el 17,1 %. Solo el 4,5 % fueron tumores de células nulas. Los tumores con Ki67 ≥ 3 % constituyeron el 60 % de esta cohorte. Los tumores corticotropos y prolactinomas fueron más comunes entre las mujeres, mientras que los tumores gonadotropos fueron más comunes entre los hombres. Los pacientes más jóvenes tenían principalmente neoplasias corticotróficas y del linaje Pit-1, mientras que los pacientes mayores presentaron principalmente tumores gonadotrópicos. 1.3 Justificación Según Mete et al. (2018), los tumores hipofisarios tienen una prevalencia de aproximadamente 1/1.000 en los estudios de caso, lo que los hace más frecuentes de lo que se pensaba. Aunque la etiología de estos tumores abarca una amplia gama de patologías, la mayoría de ellos corresponden a adenomas benignos. A pesar de su naturaleza generalmente no maligna, estos tumores pueden provocar una morbilidad considerable y una mortalidad elevada, lo que representa un importante desafío para los sistemas de salud. El conocer acerca de la incidencia y el pronóstico a largo plazo de los tumores hipofisarios es relevante para comprender mejor el curso natural de la enfermedad y, basados en dichos factores, mejorar el proceso de toma de decisiones médicas. Sin embargo, aún faltan estimaciones sólidas basadas en la población costarricense relacionadas con la incidencia y el comportamiento general de los tumores hipofisarios, ya que la mayoría de los datos existentes son a nivel internacional (Chen et al., 2021). 8 Los adenomas hipofisarios presentan distintos patrones de crecimiento y alteraciones endocrinológicas, algunos de los cuales afectan significativamente la salud y la calidad de vida de los pacientes. Predecir el crecimiento tumoral, el riesgo de recurrencia posoperatoria y la respuesta al tratamiento médico en pacientes con estos tumores hipofisarios es un desafío. El estudio histopatológico e inmunohistoquímico es una parte imperativa en estos casos para definir con precisión el tipo de tumor y evaluar factores pronósticos y predictivos de forma individualizada. Un enfoque multidisciplinario, basado en la colaboración entre distintas especialidades médicas, biólogos moleculares y técnicos, ha permitido la selección de importantes marcadores pronósticos. Se ha destacado la importancia de reconocer subtipos histológicos con comportamiento potencialmente agresivo, así como la identificación de biomarcadores tisulares pronósticos y predictivos. Por lo tanto, es claro que un enfoque multidisciplinario que incluya la caracterización clínica, patológica y molecular es esencial para optimizar la terapia personalizada y abrir nuevas oportunidades en la búsqueda de objetivos terapéuticos en pacientes con adenomas hipofisarios (Manojlovic-Gacic et al., 2020). 1.4 Problemas de Investigación Actualmente, se cuenta con pocos datos epidemiológicos respecto a la caracterización de la población costarricense sometida a abordajes transesfenoidales por adenomas de hipófisis, así como sus variantes histológicas e inmunohistoquímicas, que podrían ser útiles para la toma de decisiones y la gestión de recursos institucionales. 1.4.1 Pregunta de Investigación ¿Cuáles son las características epidemiológicas de la población diagnosticada con adenomas hipofisarios y cuáles son las características histopatológicas de estos tumores resecados mediante abordajes endoscópicos de la región selar? 9 1.5 Objetivos 1.5.1 Objetivo General Analizar las características epidemiológicas de la población diagnosticada con adenomas hipofisiarios, así como las características histopatológicas e inmunohistoquímicas de éstos tumores en los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019 - 2023. 1.5.2 Objetivos Específicos 1. Describir las características epidemiológicas (edad al momento de la cirugía, sexo y lugar de residencia) de la población con adenomas hipofisiarios sometidos a cirugía endoscópica en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019-2023. 2. Clasificar, de acuerdo con los hallazgos histopatológicos e inmunohistoquímicos, los adenomas de hipófisis operados por vía endoscópica en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019-2023. 3. Clasificar los adenomas hipofisiarios de acuerdo con el tamaño al momento de la cirugía, operados por vía endoscópica en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019-2023. 4. Comparar las características como histología, tamaño y sexo contra el índice de proliferación Ki67 reportado en los adenomas hipofisiarios operados por vía endoscópica en el Hospital San Juan de Dios en el periodo 2019-2023. 5. Proponer recomendaciones basadas en los resultados de la investigación para mejorar el abordaje multidisciplinario de los pacientes y la evaluación de los tumores. 10 1.6 Limitaciones y Delimitaciones Limitaciones: • No hay homogeneidad en los reportes histopatológicos e inmunohistoquímicos solicitados a los adenomas analizados. • Algunos de estos estudios inmunohistoquímicos implican procedimientos subjetivos u operador dependientes al reportar algunas características. • Puede existir una disminución en los casos diagnosticados y operados durante el periodo de 2020-2021, asociada a las restricciones aplicadas en la práctica clínica hospitalaria debido a la pandemia por COVID-19 y durante el hackeo del Expediente Único en Salud en 2022. Delimitaciones: Se caracterizaron los sujetos que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas de hipófisis en el Hospital San Juan de Dios de San José. Por ende, no se puede extrapolar directamente el estudio a nivel nacional; sin embargo, será útil para tener una noción del tema. 11 CAPÍTULO II: MARCO TEÓRICO 12 2.1 Anatomía La hipófisis o glándula pituitaria en adultos pesa aproximadamente 600 mg (rango 400 a 900 mg) y mide aproximadamente 13 mm en el diámetro transversal, 6 a 9 mm en altura vertical y alrededor de 9 mm en sentido anteroposterior. La hipófisis está compuesta por el lóbulo anterior (adenohipófisis), el lóbulo posterior (neurohipófisis) y un lóbulo intermedio vestigial. Esta glándula está situada dentro de la silla turca y está recubierta por el diafragma selar, a través del cual el tallo hipofisiario se conecta con la eminencia media del hipotálamo, quien secreta y libera hormonas a través de dicha comunicación (ver figura 1) (Kaiser y Ho, 2020). La silla turca, ubicada en la base del cráneo, forma el delgado techo óseo del seno esfenoidal. Sus paredes laterales están recubiertas por duramadre y tienen continuidad con los senos cavernosos, que son atravesados por el tercer, cuarto y sexto nervios craneales, además de las arterias carótidas internas. Debido a estas relaciones, el contenido del seno cavernoso puede verse comprometido si hay una expansión intraselar. El techo dural descrito anteriormente protege la glándula de cierto grado de compresión gracias a la presión fluctuante que permite el líquido cefalorraquídeo (LCR). El quiasma óptico, situado por delante del tallo hipofisario, está directamente sobre el diafragma selar. Por lo tanto, los tractos ópticos son vulnerables a los efectos compresivos de una tumoración hipofisaria en expansión, que normalmente crece hacia el sentido de menor resistencia tisular (Kaiser y Ho, 2020). En 2022, Melmed y Jameson describieron: La irrigación de la hipófisis procede de las arterias hipofisarias superior e inferior (ver figura 1). El plexo portal hipotalámico-hipofisario es la fuente principal de aporte sanguíneo a la adenohipófisis, lo que permite una transmisión asegurada de pulsos de péptidos hipotalámicos sin que estos sufran una dilución significativa; así pues, las células hipofisarias se ven expuestas a factores liberadores o inhibidores y, en consecuencia, liberan sus hormonas como pulsos aislados hacia la circulación 13 sistémica. La neurohipófisis es irrigada por las arterias hipofisarias inferiores. A diferencia del lóbulo anterior, el posterior recibe inervación directa de neuronas hipotalámicas a través del tallo hipofisario. De esta forma, la producción de vasopresina y oxitocina en la neurohipófisis es especialmente sensible a las lesiones del tallo hipofisario o del hipotálamo. (cap 378, pp. 4-5) Figura 1. Esquema de la red vascular hipotalámica-hipofisaria. Nota: El hipotálamo produce hormonas que pasan el sistema portal y llegan a las células de la adenohipófisis para controlar la secreción de las hormonas hipofisarias. Por otro lado, las hormonas de la neurohipófisis provienen de fibras nerviosas directas. Fuente: capítulo 378, pág. 4. Fisiología de las hormonas adenohipofisarias, Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J. Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e; 2022. 14 2.2 Embriología La glándula pituitaria, como ya se mencionó, consta de dos componentes: anterior y posterior, que difieren en origen embriológico. La hipófisis anterior se origina en la bolsa de Rathke, un componente del ectodermo oral que invagina hacia la silla turca al entrar en contacto con el neuroectodermo. La bolsa de Rathke finalmente se cierra, separándose del ectodermo oral. La hipófisis posterior, en cambio, se deriva del crecimiento descendente del divertículo del piso del tercer ventrículo (White et al., 2022). 2.3 Fisiología La adenohipófisis, junto con el hipotálamo, se encarga de regular las glándulas endocrinas del cuerpo. Las hormonas son producidas en la hipófisis por distintos tipos de células, que generalmente respetan una disposición anatómica característica, con las somatotrofas ocupando la porción anterior del área glandular lateral, las lactotrofas en la cara posterior de esta área lateral, y las corticotropas en su porción central. El conocimiento de esta disposición puede resultar útil para el neurocirujano cuando busca un microadenoma (Melmed S, y Jameson, 2022). Las hormonas pituitarias se producen en respuesta a las hormonas tróficas liberadas por el hipotálamo, que llegan a la hipófisis a través del sistema portal hipotalámico-hipofisario en el tallo hipofisario (ver figura 1). Únicamente, la secreción de prolactina está bajo el control inhibidor tónico del hipotálamo, mediante la dopamina que también se libera a través del tallo hipofisario. La secreción de hormonas pituitarias es pulsátil y está estrictamente regulada por el hipotálamo, a partir de la retroalimentación negativa a través de órganos posteriores y de factores bioquímicos que no se explicarán en este texto (White et al., 2022). Las hormonas y funciones de la hipófisis se resumen en la tabla 1. 15 Tabla 1. Descripción de las hormonas hipofisarias y sus funciones hormonales y metabólicas. Hormona Órgano diana Función hormonal Función metabólica ACTH Glándula suprarrenal Secreción de cortisol Regulación del metabolismo; resistencia al estrés fisiológico; mantenimiento del tono vascular GH Hueso e Hígado Secreción de IGF-1 (hígado); crecimiento y regulación del metabolismo de nutrientes GH estimula el crecimiento; IGF-1 efector primario del crecimiento LH/FSH Ovarios/Testículos Secreción de testosterona o estrógeno/progesterona Fertilidad, caracteres sexuales secundarios y densidad ósea PRL Mamas, Ovarios/Testículos Lactancia; Inhibición gonadal Producción de leche materna, inhibición de testosterona/ estrógeno/progesterona TSH Tiroides Secreción de T3/T4 Regulación del metabolismo Nota: Abreviaturas: ACTH: hormona adrenocorticotrópica, GH: hormona del crecimiento, LH: hormona luteinizante, FSH: hormona estimuladora del folículo, PRL: prolactina, TSH: tirotropina, IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina, T3: triyodotironina, T4: tiroxina. Adaptado de White et al. (2022 p. 235). La hipófisis posterior contiene las terminales axonales de dos tipos de neuronas hipotalámicas, que liberan vasopresina (también conocida como hormona antidiurética) y oxitocina. La vasopresina desempeña un papel clave en el mantenimiento de la osmolalidad sérica, mientras que la oxitocina es importante durante la lactancia y el parto, así como en el vínculo emocional y la respuesta al estrés. Los tumores primarios de la neurohipófisis son raros y generalmente son hamartomas, gliomas o tumores de células granulares (White et al., 2022). 16 En conjunto, las hormonas producidas por la glándula pituitaria desempeñan un papel muy importante en la regulación del sodio y el agua, la estabilidad hemodinámica, la reproducción, el crecimiento, la función cardíaca y el metabolismo. 2.4 Fisiopatología Más del 95% de todos los adenomas hipofisarios son esporádicos. En general, el conjunto de pruebas disponibles sugiere que las mutaciones oncogénicas específicas de células hipofisiarias son poco comunes. Se han detectado mutaciones activadoras para los genes deubiquitinasa USP8 en corticotrofinomas y GNAS en somatotrofinomas. La biología de los adenomas hipofisarios se sustenta en vías de señalización que inducen inestabilidad cromosómica y senescencia, lo que explica tanto los fenotipos proliferativos benignos como la hipersecreción hormonal (Melmed et al., 2022). 2.5 Epidemiología Los tumores hipofisarios representan aproximadamente entre el 10% y el 15% de la totalidad de los tumores cerebrales primarios (Whipple et al., 2021). La transformación neoplásica es mucho más común en la adenohipófisis, siendo los adenomas hipofisarios los más comunes (Watanabe et al., 2022). La prevalencia de adenomas hipofisarios ha aumentado a 115 casos por 100.000 habitantes en las últimas décadas, probablemente como resultado de una mayor conciencia de dicha patología y mejores diagnósticos imagenológicos y análisis hormonales (Melmed, 2020). Los estudios en autopsia han encontrado que estos tumores hipofisarios son relativamente comunes, y ocurren en entre el 1,5% y el 27% de los pacientes sin antecedentes conocidos de enfermedad. Los adenomas hipofisarios no funcionantes representan aproximadamente el 30% de los adenomas que llegan a la atención clínica y causan síntomas (debido a efectos compresivos), y surgen de células de linaje gonadotropo en alrededor del 80% de los pacientes (Molitch 2008). 17 Los tumores no funcionantes corticotropos y somatotropos representan hasta el 20% de estos. Por lo general, el diagnóstico se confirma posteriormente mediante evaluación histológica con inmunotinciones. Estos tumores crecen agresivamente, sin características aparentes de hipercortisolismo o acromegalia, aunque sus características morfológicas pueden ser indistinguibles de las de los adenomas funcionantes (Melmed, 2020). Según Yamaguchi-Okada et al. (2012), respecto a los adenomas hipofisarios con evidencia clínica o inmunohistoquímica de secreción de GH, la inmunopositividad para PRL puede observarse de manera focal, incluso en pacientes sin evidencia clínica o bioquímica de hiperprolactinemia. En cuanto a los adenomas corticotropos silentes clínicamente, estos tienden a mostrar una alta tendencia a la hemorragia y la apoplejía, que puede ser el síntoma de presentación en aproximadamente un tercio de los pacientes. Respecto a los adenomas no funcionales, Di Leva (2016) describe que estos tienen un ligero predominio en el sexo masculino, ocurren con mayor frecuencia en pacientes de la sexta década de vida en adelante e histológicamente la mayoría son derivados de células gonadotropas. En cuanto a los prolactinomas, la mayoría son microadenomas que ocurren en mujeres en edad reproductiva. Yamaguchi-Okada et al. (2012) describen la presentación de los adenomas plurihormonales no funcionantes, que por lo general están compuestos de células fusiformes y estroma fibroso, y generalmente muestran positividad para GH, PRL y TSH. Tiende a ocurrir en mujeres entre 20 y 35 años de edad, pero no tiene predilección por la edad en los hombres y en la mayoría de los casos son macroadenomas. Según Di Leva (2016), aproximadamente el 20% de los adenomas no muestran evidencia clínica ni patológica de diferenciación hacia una estirpe hormonal y se les denomina “adenomas de células nulas”. Estos ocurren a menudo en personas de edad avanzada. 18 A nivel de América, Watanabe et al. (2022), basados en los datos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, examinando la incidencia y las características de los adenomas de hipófisis en ese país durante los años 2004 hasta el 2018, determinaron que tasa de incidencia de adenomas de hipófisis fue de 4,28 ± 0,04 por 100.000 habitantes. De los 50.220 registros de adenomas de hipófisis diagnosticados, la mayoría fueron en mujeres (58%), entre 40 y 59 años (35%), etnia blanca (70%) y que reportaron ingresos de <$75,000 (69%). La mayoría de los tumores tenían un tamaño de 11 a 40 mm (44%). El tratamiento principal fue médico (57%) y a la mayoría de los individuos no se les recomendó la cirugía inicialmente. En Tailandia, Kwancharoen et al. (2023) realizaron un estudio retrospectivo en 11 centros de referencia donde los pacientes diagnosticados con adenomas hipofisarios durante el período 2011-2014 fueron un total de 1283. Los adenomas se presentaron de la siguiente manera: no funcionantes en 50,1%, prolactinomas en 29,4%, somatotropos en 14,7%, Enfermedad de Cushing en 3,8%, tumor productor de gonadotropinas en 1,0% y tumor secretor de TSH en 0,6%. La edad media fue de 49,2 ± 15,2 años. El 63% de los pacientes eran mujeres. El motivo de consulta más común fue la alteración visual (27,67%), seguida de síntomas relacionados con exceso hormonal (22,14%), como galactorrea (10%) y agrandamiento acral (3%). La cefalea y el hipopituitarismo se clasificaron como la tercera y cuarta queja más común, con un 14,89% y un 13,4%, respectivamente. En cuanto al tamaño, los macroadenomas (tamaño 1-3,9 cm) representaron el 56,3%, los macroadenomas gigantes (≥ 4 cm) el 14,8%, mientras que los microadenomas (tamaño < 1 cm) se encontraron en el 28,8%. El 59% de los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente, mayoritariamente por vía transesfenoidal (85,99%). Hasanov, R., et al (2019), basados en las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud en cuanto a la evaluación de la proliferación e invasión de los adenomas hipofisiarios 19 para identificar su agresividad, evaluaron las funciones pronósticas del índice de proliferación Ki-67, el índice mitótico, la expresión de P53 y la invasión del seno cavernoso. Determinaron que el riesgo de recurrencia tumoral fue mayor en el grupo con valores de Ki 67 iguales o mayores a 3. La invasión del seno cavernoso en la resonancia magnética se asoció con recurrencia. El tamaño del tumor y el riesgo de recurrencia no se asociaron con la expresión de P53. El índice mitótico no se asoció con riesgo de recurrencia e invasión tumoral. 2.6 Clasificación Los tumores de la adenohipófisis comprenden la mayoría de las neoplasias de la glándula pituitaria y se pueden clasificar según manifestaciones endocrinológicas, tamaño, histología e inmunohistoquímica, y por último, según su comportamiento clínico (Di Leiva, 2016). 2.6.1 Manifestaciones endocrinológicas Se clasifican clínicamente como lesiones funcionantes (secretoras de hormonas) o no funcionales. Los primeros incluyen tumores que producen prolactina (llamados lactotropos o prolactinomas), ACTH (llamados corticotropos), hormona del crecimiento (llamados somatotropos), hormona tiroidea (llamados tirotropos) y FSH / LH (llamados gonadotropos); mientras que los no funcionantes carecen de células capaces de producir hormonas (Graffeo et al., 2022). 2.6.2 Tamaño Los microadenomas miden menos de 10 mm y los macroadenomas miden 10 mm o más. Los adenomas gigantes tienen un tamaño mayor de 40 mm o un volumen mayor a 10 ml (Jones A., 2024). 2.6.3 Histología e inmunohistoquímica De acuerdo con Asa, S. L. (2008), la clasificación histológica de los adenomas hipofisarios se basa en la expresión de factores inmunohistoquímicos y factores de transcripción específicos presentes en las células tumorales diferenciadas (somatotropa, lactotropa, corticotropa, tirotropa, gonadotropa). Según describe Di 20 Leva (2016), existen tumores plurihormonales que se definen por tener más de una línea de diferenciación histológica, y también los adenomas de células nulas que no expresan ningún factor de diferenciación de células adenohipofisiarias. 2.6.4 Clasificación anatómica Los tumores hipofisarios pueden ser selares, supraselares y/o paraselares. Pueden invadir los espacios circundantes, como el seno esfenoidal y/o el seno cavernoso (ver figuras 4 y 5) (Di Leva, 2016) . 2.6.5 Comportamiento clínico Según Di Leva (2016), los tumores se clasifican en adenomas típicos y adenomas hipofisarios agresivos. Estos últimos presentan recurrencias más tempranas y frecuentes, y posiblemente tienen mayor resistencia a los tratamientos convencionales, incluida la radioterapia, a diferencia de los adenomas típicos. Adenomas pituitarios agresivos Respecto a los adenomas pituitarios agresivos, Di Leva (2016) describe los siguientes puntos: • Aproximadamente del 25 al 55% de los adenomas hipofisarios muestran invasión de las estructuras circundantes, sin embargo se desconoce el porcentaje real de adenomas hipofisarios agresivos. • La extensión supraselar no es un criterio de invasividad. La invasión se refiere a la erosión ósea (grados III y IV de Hardy) (ver Tabla 2), invasión del seno cavernoso (grados 3 y 4 de Knosp, ver figura 3), o invasión del seno esfenoidal. • Los adenomas hipofisarios agresivos no son metastásicos, pero pueden compartir características histológicas comunes con los carcinomas hipofisarios. • Por lo general, muestran características histológicas atípicas, como actividad mitótica alta, Ki-67 ≥ 3% o inmunopositividad extensa para P53. • Algunos histotipos de adenomas hipofisarios se han asociado con una mayor incidencia de agresividad clínica, incluyen: 21 ◦ Tumores corticotropos que contienen células de Crooke (células que sufren acumulación de citoqueratina perinuclear en presencia de exceso de glucocorticoides): el 60 % de los pacientes con tumores de células de Crooke tuvieron recurrencias en > 1 año de seguimiento. ◦ Adenomas corticotropos silentes: tumores morfológicamente similares a los adenomas de ACTH, pero sin evidencia clínica o bioquímica de exceso hormonal se han asociado con agresividad clínica, aunque esta correlación es controvertida. 2.7 Características histológicas e inmunohistoquímicas La clasificación más recientemente publicada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2022 de los tumores neuroendocrinos o adenomas hipofisarios, se basa en los linajes celulares que dan origen a los mismos; esto se define por la expresión inmunohistoquímica de las hormonas de la adenohipófisis y los factores de transcripción específicos en las células tumorales (Dottermusch, M., et al., 2024). Dicha evaluación, junto con los fenotipos bioquímicos, clínicos y las imágenes de las lesiones, define las características tumorales y los síndromes endocrinológicos manifestados por los pacientes (Melmed, 2020). Según Lopes (2010), es fundamental establecer una comunicación efectiva entre patólogos, endocrinólogos, neurorradiólogos y neurocirujanos durante la evaluación de los tumores hipofisarios para garantizar una correlación clínico-patológica adecuada. La correcta fijación histológica y el procesamiento óptimo del tejido son importantes para obtener resultados fiables. En el análisis de microscopía óptica, además de las tinciones con hematoxilina y eosina, se deben realizar preparaciones inmunohistoquímicas para las hormonas pituitarias. Una batería completa de inmunotinciones incluye anticuerpos contra GH, PRL, ACTH, β-LH, β- FSH, β-TSH y la subunidad α de las glicoproteínas, ya que, según describen Fiddes y Goodman (1981), las hormonas GH, LH, FSH y TSH constan de una subunidad α y β. Las subunidades α de estas hormonas (expresadas en ciertos adenomas hipofisarios) son casi 22 idénticas, mientras que las subunidades β les confieren especificidad. Debido a restricciones económicas, muchos laboratorios pueden aplicar inmunotinciones de manera selectiva según el entorno clínico. Respecto a la citogénesis del tumor adenohipofisario (ver figura 2), el desarrollo de las células pituitarias sigue tres linajes, cuya diferenciación está influenciada por factores de transcripción necesarios para la expresión de genes hormonales. Los corticotropos dan lugar a tumores que generalmente se clasifican en tres tipos: tumores corticotropos basófilos densamente granulados (DG) que se asemejan a los corticotropos normales, tumores escasamente granulados (SG) que son cromófobos y, por último, los tumores de células de Crooke. Los gonadotropos se desarrollan hacia una misma estirpe. La familia Pit-1 es la más compleja, con 4 tipos de células maduras: somatotropas, mamosomatotropas, lactotropas y tirotropas. Es probable que los tumores de células nulas, definidos como tumores epiteliales que no expresan marcadores de diferenciación celular debido a la falta de expresión de hormonas adenohipofisarias y factores de transcripción, surjan de células madre adenohipofisarias (Mete et al., 2018). 23 Figura 2. Linajes del desarrollo de las células pituitarias. Nota: Adaptado de Manojlovic-Gacic et al. (2020). Abreviaturas: DG: tumores densamente granulados, SG: tumores escasamente granulados. De acuerdo con la OMS en su última revisión sobre los tumores de adenohipófisis, el término “adenomas hipofisarios” debe cambiar a “tumores neuroendocrinos hipofisarios (PitNET)” para abarcar mejor el espectro de comportamiento biológico de estas neoplasias (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2022). Uno de los objetivos del estudio patológico de estos tumores es la identificación de parámetros capaces de reconocer aquellos casos asociados con riesgo significativo de recurrencia o infiltración, entre ellos se describe el índice proliferativo Ki67 (La Rosa, 2023). Gerdes (1983) describió el anticuerpo Ki67, que se creó inmunizando ratones con núcleos de la línea celular L428 del linfoma de Hodgkin en 1983. Se le llamó "Ki" en referencia a la ciudad de Kiel, donde se descubrió, y "67" en referencia al clon original en el que se realizó. Célula madre Corticotropa SG DG Células de Crooke Linaje Pit-1 Somatotropa Manosomatotropa Lactotropa TirotropaCélulas nulas Gonadotropo 24 El antígeno Ki-67 es una proteína nuclear asociada a la proliferación celular, y es un excelente marcador para identificar la fracción de crecimiento de una población celular en particular. Desafortunadamente, el anticuerpo Ki67 original solo funcionaba en tejidos congelados, limitando su uso en la práctica habitual. Algunos años más tarde, se generó el anticuerpo monoclonal MIB1, que funciona en tejidos fijados con formalina, y desde entonces el uso de la inmunohistoquímica Ki67 en la práctica habitual se ha vuelto más común. El porcentaje del índice de Ki-67 se puede correlacionar con la evolución clínica de un tumor y puede definir el tratamiento a seguir después de una cirugía (La Rosa, 2023). Según la OMS (2022), el índice de proliferación Ki67 complementa el recuento mitótico y debe evaluarse en todos los adenomas hipofisarios. La evaluación de Ki67 es rápida y sencilla en la gran mayoría de los casos, con un índice de Ki67 bajo definido como aquel que no llega al 3%, y en los raros casos con un índice aumentado (que supera el 5%). Aunque se dice que las células tumorales para la medición del Ki67 generalmente se distribuyen uniformemente en toda la muestra del tumor hipofisario, este parámetro puede aumentar en áreas de sangrado, necrosis o inflamación del tumor. Por tanto, es importante evitar una sobreestimación del índice Ki67 en estas zonas (Manojlovic-Gacic et al., 2020). 2.8 Estudios imagenológicos Según Chih Hao (2004), si se dispone de recursos, el estudio de elección es la resonancia magnética nuclear (RMN), ya que ofrece una mayor sensibilidad. En Costa Rica, este recurso no es tan accesible y no está disponible de forma inmediata en el Seguro Social. Por lo tanto, el estudio de imagen de elección corresponde a la tomografía axial computarizada (TAC). Si la TAC muestra la presencia de un adenoma hipofisario, se debe proceder a realizar una RMN para definir mejor la extensión a los tejidos blandos. Por otro lado, la TAC proporciona más detalles sobre la presencia de componentes calcificados de la lesión y define con detalle los límites óseos. Si se indica un abordaje quirúrgico y se elige la vía transesfenoidal, la TAC ofrecerá información relevante sobre el 25 grado de neumatización del seno esfenoidal y las características de la anatomía nasal, aspectos importantes a tener en cuenta para el cirujano durante el procedimiento. Según Di Leiva (2016), la extensión de los adenomas hipofisiarios hacia el seno cavernoso limita considerablemente la resección quirúrgica. Por lo tanto, las imágenes preoperatorias ayudan a evaluar dicha característica. Knosp clasificó los adenomas según el grado de invasión hacia el seno cavernoso, identificando la arteria carótida interna paraselar como un punto de referencia de imagen crítico (Knosp, E., et al., 1993). Se han descrito sistemas de clasificación para los adenomas hipofisiarios según su extensión: 2.8.1 Sistema de clasificación Hardy (ver tabla 2): Los tumores de silla turca pueden ser no invasivos (grado 0, grado 1, grado 2) o invasivos (grado 3, grado 4). Además, se categoriza la extensión extraselar en simétrica y asimétrica, como se describe en la tabla 2 (Hardy J. 1979). 2.8.2 Sistema de clasificación Knosp (ver figura 3) El grado 0 significa que no existe afectación del seno cavernoso. En el grado 1, el tumor invade la pared medial del seno cavernoso pero no va más allá de una línea hipotética que se extiende entre los centros de los 2 segmentos de la arteria carótida interna. En el grado 2, va más allá de dicha línea, pero sin pasar una línea tangente a los márgenes laterales de dicha arteria. En el grado 3, el tumor se extiende lateralmente a la arteria carótida interna hacia el compartimento del seno cavernoso; el grado 4 engloba totalmente la arteria carótida interna intracavernosa. Esta es una clasificación muy utilizada debido a su claridad y sencillez, además se correlaciona con los resultados quirúrgicos y la remisión bioquímica, ya que la resección de adenomas que invaden el seno cavernoso usualmente tiene una baja tasa de éxito, como se mencionó previamente (Fajardo-Montañana et al., 2022). 26 Tabla 2. Sistema de clasificación para adenomas de hipófisis según Hardy. SILLA TURCA EXTENSIÓN EXTRASELAR No invasivo Grado 0 Piso íntegro, contorno normal Simétrico A Cisterna supraselar Grado 1 Piso íntegro, abultamiento focal B Piso del tercer ventrículo Grado 2 Piso íntegro, abultamiento de la silla C Porción anterior del tercer ventrículo Invasivo Grado 3 Piso parcialmente destruido Asimétrico D Superior Grado 4 Piso totalmente destruido E Lateral Nota: La extensión paraselar asimétrica tipo E se refiere a la invasión extradural extracraneal hacia el compartimento lateral del seno cavernoso. Adaptado de Di Leiva (2016, pág. 500). 27 Figura 3. Sistema de clasificación para adenomas de hipófisis según Knosp. Nota: La línea discontinua muestra la extensión lateral del adenoma hipofisario con respecto a la arteria carótida interna. Abreviaciones: CN (par craneal); ICA (arteria carótida interna). Tomado de Di Leiva (2016, pág. 501). La Tomografía por Emisión de Positrones (PET/TC) con 11C-metionina (MET) es una técnica sensible y complementaria a la RM para la detección de adenomas hipofisarios o tejido residual tras cirugía hipofisaria. La principal ventaja frente a la 18F-fluorodesoxiglucosa radica en su mejor relación de captación hipófisis/cerebro (Fajardo-Montañana et al., 2022). 28 2.9 Presentación Clínica Los macroadenomas hipofisarios no funcionantes a menudo son clínicamente silentes y se diagnostican como hallazgos incidentales en estudios de neuroimagen realizados por otros motivos (Pappy et al., 2019). Cuando son sintomáticos, se presentan con defectos del campo visual por compresión del quiasma óptico, hipopituitarismo debido al efecto compresivo sobre las células secretoras de hormonas, cefalea y, con menos frecuencia, rinorraquia, parálisis o paresias de nervios craneales o apoplejía (Subramanian et al., 2021). Las personas con hipopituitarismo debido a adenomas hipofisarios tienen un aumento de aproximadamente 2 veces en la mortalidad por todas las causas en comparación con la población general (Pappachan et al., 2015). Por otro lado, los adenomas productores van a tener manifestaciones clínicas según la hormona que producen. Para su mejor comprensión, se van a dividir en manifestaciones compresivas y endocrinológica: 2.9.1 Manifestaciones compresivas: Se estima que estos pacientes presentan defectos del campo visual (18%-78% de los casos), cefalea (17%-75% de los casos) e hipopituitarismo (34%-89% de los pacientes). Por otro lado, la deficiencia de arginina vasopresina (anteriormente denominada diabetes insípida) suele estar presente únicamente en pacientes con lesiones infiltrativas o supraselares (Molitch 2008). Aproximadamente, el 10% de los pacientes con adenomas no secretores presentan apoplejía pituitaria, caracterizada por la aparición abrupta de dolor retroorbitario, alteración de la conciencia, oftalmoplejía y, en última instancia, pérdida de la visión por hemorragia o infarto hipofisario (Melmed, 2020). 29 2.9.2 Manifestaciones endocrinológicas: 2.9.2.1 Hiperprolactinemia. El aumento de PRL suprime persistentemente la gonadotropina, lo que resulta en un estado de hipogonadismo tanto en hombres como en mujeres. En los hombres, esto puede manifestarse con disfunción eréctil, oligospermia o azoospermia, mientras que en las mujeres, las manifestaciones pueden ser oligomenorrea o amenorrea, debido a una fase lútea corta que puede provocar infertilidad y disminución del libido. Aproximadamente el 50% de las mujeres y el 35% de los hombres pueden experimentar galactorrea, y tanto en mujeres como en hombres, puede observarse una reducción en la densidad ósea, frecuentemente asociada con deficiencia de hormonas esteroides sexuales y un mayor riesgo de fracturas vertebrales (Melmed, 2020). 2.9.2.2 Enfermedad de Cushing. Las características cushingoides típicas incluyen una facies en luna llena con piel fina, estrías violáceas y fácil formación de hematomas. Además, se observa obesidad central, hipertensión, intolerancia a los carbohidratos o diabetes. Es común encontrar alteraciones menstruales y osteoporosis, especialmente en mujeres más jóvenes, junto con atrofia y debilidad de los músculos proximales. Otros síntomas pueden incluir acné, hirsutismo, depresión, psicosis y una mayor susceptibilidad a las infecciones. El trastorno puede manifestarse de manera indolente o con síntomas floridos, y si no se controla adecuadamente, puede tener una alta tasa de mortalidad (Tritos et al., 2023). 2.9.2.3 Acromegalia. La acromegalia suele diagnosticarse entre 10 y 15 años después del inicio de los síntomas, ya que estos se desarrollan de manera lenta y progresiva. Se estima que en un 40% de los casos, el diagnóstico se realiza al consultar por otras razones. Los síntomas pueden dividirse en dos categorías: los causados por la expansión del tumor (como se mencionó anteriormente) y los relacionados con la secreción excesiva de hormona de crecimiento (Ben-Shlomo, et al., 2001). 30 Los síntomas relacionados con el exceso de hormona de crecimiento incluyen rasgos faciales más toscos, prominencia de los arcos ciliares, prognatismo, macroglosia, crecimiento excesivo de manos y pies, sudoración excesiva, osteoartritis, síndrome del túnel carpiano y apnea obstructiva del sueño. La acromegalia también conlleva trastornos metabólicos como intolerancia a los carbohidratos, cardiomegalia, hipertensión arterial y enfermedad arterial coronaria como consecuencia de lo anterior. Cuando se diagnostica un paciente con acromegalia, su tasa de mortalidad suele ser de 2 a 3 veces mayor en comparación con la población general. Existe controversia sobre la relación entre la acromegalia y el cáncer; sin embargo, se sabe con certeza que existe una asociación con pólipos colónicos, aunque no necesariamente se malignizan (Chih Hao, 2004). 2.9.2.4 Tirotropinomas. Son tumores hipofisarios poco frecuentes que se manifiestan con bocio e hipertiroidismo (Beck-Peccoz et al., 2022). 2.10 Diagnóstico diferencial Si bien los adenomas hipofisarios son los tumores intraselares más comunes, es importante considerar una serie de diagnósticos diferenciales cuando un paciente presenta una lesión en la hipófisis. Entre los diagnósticos diferenciales de lesiones quísticas se encuentran los quistes de hendidura de Rathke y los quistes aracnoideos, que son los más comunes. En raras ocasiones, también pueden formarse quistes dermoides o epidermoides en esta área. Por otro lado, los craneofaringiomas pueden presentar formas quísticas, sólidas o mixtas, y su ubicación suele ser más comúnmente supraselar, surgiendo del infundíbulo con posible extensión al tercer ventrículo, aunque también pueden ser intraselares o paraselares. Además, otros tumores que pueden surgir en la vecindad inmediata de la región selar incluyen meningiomas, cordomas y condromas, e incluso condrosarcomas. Sin embargo, estos últimos generalmente muestran un patrón de crecimiento distinto y pueden diferenciarse radiológicamente de la glándula pituitaria (White et al., 2022). 31 Según White et al. (2022), el primer paso en el estudio bioquímico es diferenciar entre adenomas funcionantes y no funcionantes. Si el tumor no es no funcionante, los objetivos del estudio son evaluar el hipopituitarismo y reemplazar las hormonas según sea necesario. Por otro lado, si el tumor es un adenoma funcionante, de acuerdo a la sintomatología endocrinológica que presente el paciente se puede sospechar el tipo de adenoma que tenga y así enfocar los estudios diagnósticos como se muestra en la siguiente tabla: Tabla 3. Pruebas de laboratorio para diagnóstico de tumores pituitarios secretores de hormonas. Tumor o Enfermedad Prueba Resultados que requieren otras pruebas/más estudios/eventual evaluación Prolactinoma Medición sérica de niveles de prolactina Niveles prolactina elevados Acromegalia Medición sérica de IGF-1 IGF-1 elevado ajustado a la edad Prueba de tolerancia oral de la glucosa (75 g glucosa) con medición de GH a los 0, 30 y 60 min Niveles de GH > 0.4mg/l en prueba ultrasensible Enfermedad de Cushing Medición de cortisol libre en orina de 24 horas Niveles de cortisol urinario elevado en al menos 2 pruebas Medición de cortisol salival a medianoche Niveles de cortisol libre en saliva elevados Medición de cortisol plasmático a las 8 am después de la administración de dexametasona (1mg) a las 11 pm Fallo de suprimir niveles de cortisol a <1.8 mg/l 32 Medición de corticotropina sérica Nivel bajo de corticotropina sugiere adenoma adrenal; nivel muy alto indica fuente ectópica de corticotropina Tumor secretor de tirotropina Medición de tirotropina sérica, medición de T4 libre Nivel normal o elevado de T4L con tirotropina medible sugiere tumor secretor de tirotropina Nota: Abreviaturas: IGF-1: Factor de crecimiento similar a la insulina 1; GH: hormona del crecimiento T4: tiroxina. Adaptado de White et al. (2022). 2.11 Manejo Los tumores de la hipófisis anterior exhiben un amplio espectro de características hormonales y proliferativas, como ya se describió. Un gran número de estos tumores son prolactinomas, que responden al tratamiento médico con la normalización de los niveles hormonales y la reducción del tamaño del tumor en la mayoría de los casos. Sin embargo, una proporción significativa, estimada en más de la mitad de todos los pacientes con tumores de la hipófisis anterior, requieren intervención quirúrgica: algunas con intención curativa, otras para reducir el tamaño y evitar los efectos compresivos. Además, existen otras modalidades de tratamiento para el adenoma hipofisario, que incluyen la radioterapia en ciertos contextos específicos (Asa et al., 2021). Para una mejor comprensión, se dividirá el tratamiento de cada uno de los subtipos de adenomas en médico, radioterapia y quirúrgico: 2.11.1 Médico: 2.11.1.1 Prolactinoma. El principal determinante para decidir la vía del tratamiento inicial será la presencia o no de compromiso visual. En caso de que exista, el tratamiento debe ser con agonistas dopaminérgicos, acompañado de un seguimiento estrecho del paciente. Este tratamiento logra reducir el tamaño tumoral y, en algunos casos, consigue disminuir la compresión 33 quiasmática. Después de cuatro meses de tratamiento con agonistas dopaminérgicos, se debe evaluar si hay disminución del tamaño tumoral mediante una tomografía axial computarizada (TAC). En caso de no lograrse la reducción del tamaño del tumor hipofisario, se debe proceder al tratamiento quirúrgico para realizar la descompresión del nervio (Chih Hao, 2004). El tratamiento médico es la opción preferida para aquellos pacientes sin compromiso visual o en los casos en que la cirugía no haya logrado la cura. El agonista dopaminérgico inicial en el país es la bromocriptina, que cuenta con una mayor cantidad de estudios que respaldan su efectividad y es más económica. De esta manera, se logran tasas de normalización de prolactina similares a las de otros agentes. Sin embargo, la bromocriptina puede presentar problemas de tolerabilidad. En caso de reacciones adversas importantes, se recomienda considerar el uso de agonistas dopaminérgicos alternativos, como la cabergolina (Chih Hao, 2004). 2.11.1.2 Enfermedad de Cushing. El manejo quirúrgico es la primera línea de tratamiento. La terapia médica se reserva como tratamiento de segunda línea para pacientes con enfermedad persistente o recurrente después de una cirugía hipofisaria o con niveles particularmente altos de cortisol (Tritos et al., 2023). En estos casos, se suele administrar terapia médica junto con radioterapia dirigida a la silla turca con el objetivo de reducir los niveles de cortisol hasta que se produzcan beneficios al finalizar la radioterapia. Los medicamentos utilizados para controlar el hipercortisolismo incluyen inhibidores de la esteroidogénesis (ketoconazol, levoketoconazol, metirapona, osilodrostat, mitotano), fármacos que actúan sobre la glándula pituitaria (cabergolina y pasireotida) y antagonistas de los receptores de glucocorticoides como la mifepristona (Tritos et al., 2023). 34 2.11.1.3 Acromegalia. El tratamiento médico generalmente se reserva para aquellos con enfermedad persistente o recurrente después de una cirugía hipofisaria, que es la modalidad de elección. El objetivo de la terapia de la acromegalia es reducir los niveles de la GH y IGF-1, así como disminuir el tamaño tumoral para mejorar la morbilidad, la calidad de vida y la mortalidad. En caso de que el paciente presente alguna contraindicación para la cirugía, se ha planteado el manejo médico inicial con análogos de somatostatina para tratar de mejorar el estado general del paciente y que sea luego sometido a la cirugía (Chih Hao, 2004). La terapia médica de elección, por su tolerancia y efectividad, son los análogos de somatostatina (octreótido y lanreotido de depósito). En Costa Rica, se cuenta únicamente con octreótido, que logra tasas de curación de hasta un 50-70% (Chih Hao, 2004). Los análogos de somatostatina interactúan con receptores de proteína G específicos en las células somatotropas, lo que conduce a una cascada de señalización que finalmente inhibe la secreción de hormonas endocrinas y exocrinas. Al suprimir la secreción de GH, se logra la supresión secundaria de IGF-1, lo que puede conducir a una mejoría de los síntomas (Gheorghiu, et al., 2020). De no lograr alcanzar los criterios de curación con los análogos de somatostatina, se deben considerar otras terapias. Una posibilidad es someterse a una nueva cirugía, aunque se sabe que las reintervenciones conllevan una mayor morbilidad. Otra opción disponible son los análogos de dopamina (bromocriptina, cabergolina, pergolide); sin embargo, tienen poca tolerancia y su eficacia es menor al 40% (Chih Hao, 2004). Un medicamento recientemente desarrollado es el pegvisomant, un antagonista del receptor de GH, que ahora se considera uno de los tratamientos más eficaces disponibles en la terapia de la acromegalia (Gheorghiu, et al., 2020). 35 2.11.1.4 Tirotropinoma. A pesar de no ser el tratamiento de primera línea, el manejo médico con análogos de la somatostatina de acción prolongada, como el octreótido, es eficaz para reducir la secreción de TSH en más del 90% de los casos, logrando así la normalización de los niveles de T4 libre y T3 libre y el restablecimiento del estado eutiroideo (Beck-Peccoz et al., 2022). 2.11.2 Radioterapia Esta terapia puede administrarse mediante técnicas convencionales de haz externo, de protones o radiocirugía. Requiere experiencia y generalmente se reserva para tumores que son resistentes al tratamiento médico, lesiones remanentes tras la cirugía o en casos en que el paciente no desee el manejo quirúrgico. El crecimiento del tumor generalmente se detiene en un período de varios años y la hipersecreción hormonal derivada del adenoma (en caso de ser funcional) puede persistir durante los primeros años posteriores a la radioterapia. En la mayoría de los pacientes, la insuficiencia pituitaria se desarrolla dentro de los 10 años posteriores al inicio de la radioterapia y requieren reemplazo hormonal de por vida (Melmed, 2020). Como se describió anteriormente, la resección transesfenoidal permite una rápida reducción del volumen del tumor, con tasas de control a largo plazo que oscilan entre el 50% y el 80%. Se cree que la radioterapia convencional logra tasas de control tumoral del 90-97% y reduce significativamente la tasa de recurrencia, con una supervivencia libre de progresión informada del 75-90% a los 20 años (Gopalan et al., 2011). Por otro lado, la radiocirugía estereotáxica se ha utilizado más recientemente en el tratamiento de los adenomas hipofisarios, ya sea como terapia adyuvante después de la resección quirúrgica o como modalidad de tratamiento primario en casos seleccionados. Esto se puede lograr mediante el Gamma Knife o un acelerador lineal modificado administrado como una sola fracción, lo que proporciona una mayor precisión con una 36 minimización de la toxicidad. Sin embargo, faltan datos de seguridad y eficacia a largo plazo para este tipo de radiocirugía (Gopalan et al., 2011). 2.11.3 Quirúrgico Previamente a la cirugía, es necesario realizar una prueba formal del campo visual para determinar el compromiso de dicha vía. Además, se deben considerar aspectos de la morbilidad quirúrgica, como la lesión de las estructuras neurovasculares, la pérdida de la función endocrina y el riesgo de fístula de LCR (Miller et al.,2014). A continuación se explicarán varios contextos clínicos donde se justifica la cirugía como tratamiento inicial: 2.11.3.1 Apoplejía hipofisaria Se define como una afección clínica con cefalea de inicio agudo, pérdida de visión y/o disfunción hipofisaria asociada con un tumor o quiste hipofisario hemorrágico o infartado (Barkhoudarian et al., 2019). Según estimaciones, menos del 10% de los pacientes con macroadenomas hipofisarios presentan apoplejía, y muchos pacientes con hemorragia en adenomas hipofisarios pueden no presentar síntomas clínicos de apoplejía(Turgut et al., 2010). Los factores que pueden predisponer a los pacientes a la apoplejía hipofisaria pueden incluir cambios agudos de la presión arterial (hipotensión o hipertensión), pruebas de estimulación dinámica de la glándula pituitaria y anticoagulación. En estas circunstancias, la cirugía en la primera semana se ha asociado con buenos resultados, incluida la restauración de la función hormonal, la preservación de la visión y la resolución de la ceguera monocular o binocular en algunos casos (Muthukumar et al., 2008). En estos casos, se debe considerar un seguimiento estrecho y valorar la radioterapia posoperatoria, ya que se ha demostrado que los adenomas hipofisarios que se manifiestan con apoplejía recurren con mayor frecuencia (Miller et al., 2014). 37 2.11.3.2 Prolactinoma La cirugía transesfenoidal se considera la segunda línea de tratamiento para los prolactinomas. En el caso de los microprolactinomas, más del 90% no experimentan crecimiento, por lo que no se requiere cirugía si el tratamiento médico es eficaz (Molitch, 2006). Las mujeres con macroprolactinomas que planean un embarazo, pacientes con intolerancia o resistencia a los agonistas de la dopamina, y aquellos que experimentan pérdida visual aguda son candidatos para la extirpación quirúrgica del tumor. Se ha observado que la normalización de la prolactina después de la cirugía es del 80%-90% para los microadenomas y del 40% para los macroadenomas (Miller et al., 2014). 2.11.3.3 Enfermedad de Cushing La cirugía transesfenoidal constituye la piedra angular del tratamiento para pacientes con enfermedad de Cushing. La mayoría de los pacientes presentan microadenomas que pueden ser difíciles de detectar. En el caso de no poder localizar el tumor en imágenes hipofisarias o para descartar la producción ectópica de ACTH, está indicado tomar una muestra del seno petroso inferior para ACTH, lo que ayudaría a determinar la ubicación del adenoma. En casos extremos, cuando el tumor no puede ser localizado de manera confiable antes o durante la operación, puede ser necesario realizar una hipofisectomía completa (Joshi et al., 2008). Datos más recientes de centros experimentados muestran una alta tasa de éxito en la curación quirúrgica de la enfermedad de Cushing con cirugía transesfenoidal. La remisión a corto plazo, respaldada por la normalización de los niveles de cortisol en suero u orina, es mayor al 80%, con una tasa de éxito mayor en los microadenomas en comparación con los macroadenomas. Los pacientes sometidos a cirugía transesfenoidal deben mantener un seguimiento a largo plazo, ya que la recurrencia de la enfermedad de Cushing es posible incluso años después de la remisión clínica y bioquímica, con tasas de recurrencia estimadas cercanas al 17% (Ciric et al., 2012). 38 2.11.3.4 Acromegalia: La base del tratamiento de los adenomas productores de GH es la cirugía transesfenoidal. La literatura muestra una alta tasa de curación para los microadenomas productores de GH, y considerablemente menor para los macroadenomas productores de GH (Jane et al., 2011). La reducción del tamaño tumoral, incluso en pacientes que no son candidatos a la resección quirúrgica completa, puede resultar en una mejor respuesta al tratamiento médico, ya que se requieren dosis más bajas para lograr un mejor control bioquímico (Bollerslev et al., 2019). 2.11.3.5 Tirotropinomas Suelen ser macroadenomas, y la cirugía transesfenoidal es el tratamiento de primera línea para estos tumores, seguida de irradiación en caso de fracaso quirúrgico. Los datos publicados sobre los resultados quirúrgicos son escasos, pero la persistencia del hipertiroidismo postoperatorio puede ser de hasta el 50% (Beck-Peccoz et al., 2009). 2.11.3.6 Adenomas no funcionantes Corresponden a la indicación más común para la cirugía transesfenoidal cuando causan efecto de masa (Lucas et al., 2016). La deficiencia de GH es la anomalía más frecuente, seguida de la deficiencia de gonadotropina, ACTH y hormona estimulante del tiroides, con sus respectivas manifestaciones clínicas dadas por los efectos compresivos (Molitch et al., 2008). Los resultados después de la cirugía transesfenoidal para los macroadenomas no funcionantes suelen ser buenos; series más recientes informan tasas de resección total que se acercan al 80%. Debido a que se ha demostrado que los microadenomas no funcionantes tienen una menor frecuencia de crecimiento que los macroadenomas, el tratamiento quirúrgico inmediato de los incidentalomas hipofisarios pocas veces está justificado, y algunos autores recomiendan, en caso de descubrir un microadenoma incidental, seguir al paciente con RMN para monitorizar su posible crecimiento (Miller et al., 2014) 39 2.12 Abordajes transesfenoidales Según Cavallo et al. (2019), el desarrollo de técnicas endoscópicas endonasales ha revolucionado las estrategias quirúrgicas para abordar la silla turca y áreas adyacentes, propiciando el avance de la cirugía transesfenoidal. Estas técnicas han permitido a los cirujanos superar las limitaciones visuales de los abordajes quirúrgicos abiertos y acceder a áreas que antes estaban ocultas a la vista. Tras el aporte del dúo de Pittsburgh, Carrau y Jho, pioneros de la cirugía endoscópica, se comenzó a implementar esta técnica, introduciendo innovaciones y variantes que permitieron documentar con mayor detalle la anatomía de la zona. Además, definieron nuevas vías de abordaje y desempeñaron un papel clave en su generalización clínica. El endoscopio utilizado en los abordajes transesfenoidales es un lente alargado y rígido que se acopla a un monitor, mostrando la imagen ubicada a corta distancia del extremo distal del instrumento. La iluminación es proporcionada por una fuente de luz integrada a través de una serie de fibras ópticas que emiten luz desde la punta del endoscopio, siguiendo el ángulo de visión preferido por el cirujano. Su principal ventaja es que puede introducirse a través de espacios estrechos para llegar a sitios de difícil acceso, permitiendo explorar áreas extensas dentro del campo quirúrgico. El abordaje binasal es el más utilizado y el que ofrece mayor libertad y exposición quirúrgica (Guinto et al., 2023). 40 Figura 4. Ilustración de visión endoscópica en abordajes nasales transesfenoidales Nota: Corte coronal del cráneo. Tomado de Guinto et al. (2023). 2.12.1 Técnica quirúrgica Autores como Oliver Abadal y Massegur Solenchb (2007) y Di Leva, A. (2016) describen la técnica quirúrgica y la dividen en: preparación del paciente, técnica quirúrgica como tal, la cual subdividen en tiempo nasal, tiempo selar y reconstrucción. A continuación, se retrata dicha técnica: 2.12.1.1 Preparación del paciente. El paciente se coloca en decúbito supino y posición de Trendelenburg inverso de 10- 15° para permitir un mejor drenaje venoso, con la cabeza fijada mediante un Mayfield para estabilizarla, especialmente durante la manipulación cerca de las estructuras críticas, e inclinada unos 30° hacia el lado derecho. Se deben colocar en ambas fosas nasales algodón con vasoconstrictor (usualmente oximetazolina). Se puede emplear navegación estereotáxica para ayudar a confirmar puntos de referencia críticos, pero esta debe verificarse periódicamente durante todo el procedimiento en puntos de referencia visuales conocidos (por ejemplo, el tabique 41 nasal, piso de la cavidad nasal, nasofaringe) para ratificar el registro preciso (Di Leva, A., 2016). 2.12.1.2 Técnica quirúrgica. Tiempo nasal Todos los pasos siguientes se realizan utilizando un endoscopio de 0 grados. Si existe una desviación del tabique, se puede realizar una septoplastia o se inicia por el lado opuesto a la desviación; si no es el caso, se inicia por la fosa nasal derecha. Posteriormente, se luxan los cornetes nasales inferiores para una mejor visualización, y los cornetes medios se pueden lateralizar o amputar la porción inferior de los mismos para mejorar la exposición quirúrgica (Di Leva, A., 2016). El siguiente paso es localizar el ostium esfenoidal, que está situado justo posteromedial al cornete superior y aproximadamente 1,5 cm por encima del arco de la coana. Una vez identificado el ostium, se abre ampliamente el esfenoides utilizando pinzas de Kerrison, teniendo cuidado con la rama nasal de la arteria esfenopalatina, que discurre por el arco coanal y nutre el colgajo de mucosa septal (se describe más adelante) que se realizará para parchar el defecto residual en caso de ser necesario (Di Leva, A., 2016). Para realizar el colgajo nasoseptal, se toma como referencia para la incisión horizontal superior el borde inferior del ostium esfenoidal. Dicha incisión se extiende hacia anterior sobre el septum nasal. Se debe respetar 1 cm de mucosa inferior a la base del cráneo para minimizar la afectación de las fibras olfatorias al finalizar el procedimiento. La incisión horizontal inferior se inicia desde el arco de la coana, pasa por la esquina posteroinferior del septum y se extiende sobre el límite entre el cartílago septal y el piso de la fosa nasal. Ambas incisiones horizontales se extienden anteriormente sobre el septum de acuerdo a la longitud requerida para reparar el defecto en la región selar, inclusive hasta la mucosa del vestíbulo nasal. 42 Dicho flap de mucosa se eleva (ver figura 5) y se rechaza hacia la rinofaringe (Di Leva, A., 2016). Figura 5. Flap de mucosa nasoseptal derecho Nota: Abreviaturas: SO: ostium esfenoidal; SF: colgajo nasoseptal; SA: arteria septal posterior; NS: tabique nasal; Ch:coana y MS: seno maxilar. Tomado de Di Leiva, 2016, pág. 421). A continuación se realiza la septectomía posterior, que consiste en remover la porción más posterior del septum y la mucosa que lo recubre, comunicando ambas fosas nasales en dicho sitio anatómico para realizar el procedimiento a través de las mismas. Una vez que ambos senos esfenoidales están ampliamente abiertos y se completa la septectomía posterior, se retira la mayor parte del rostrum del esfenoides con pinzas de Kerrison o con una broca de alta velocidad. Esta maniobra inicial permitirá la visualización del interior del seno esfenoidal e identificar los 43 puntos de referencia, como la silla turca, clivus, relieve carotídeo y óptico (Di Leva, A., 2016). Tiempo selar Eliminados los tabiques interesfenoidales y la mucosa de dicho seno, el piso de la silla turca se puede adelgazar con una fresa, localizando siempre las referencias anatómicas para situar el centro del campo quirúrgico y evitar lesiones vasculares y nerviosas. La apertura de la silla turca se realiza en su parte central con una fresa y una vez localizada la duramadre, se amplía la apertura del piso de la silla con pinzas de Kerrison. La amplitud de la ventana dependerá del tamaño del adenoma a resecar, con los límites establecidos en el planum esfenoidal como límite superior, el clivus como inferior y ambas carótidas como límites laterales (Di Leva, A., 2016). La duramadre hipofisaria se incide con un microbisturí en forma de cruz o en T, para tener acceso al tumor. Algunos microadenomas son superficiales y se disecan fácilmente con los microdisectores. En el caso de los macroadenomas, su extirpación debe iniciarse por la parte inferior, extendiéndola lateralmente hacia ambos senos cavernosos, de forma que la presión de la cisterna suprasellar contribuya al descenso de las porciones superiores. Conforme se extirpa el macroadenoma, se produce el descenso del diafragma. El uso de un lente de 45° en este punto dentro de la cavidad es útil para inspeccionar todos los ángulos y permite localizar restos tumorales en los extremos laterales para evitar que pasen inadvertidos (Oliver Abadal y Massegur Solenchb, 2007). Reconstrucción Si se ha producido una dehiscencia del diafragma sellar y la cisterna aracnoidea con salida de líquido cefalorraquídeo, se procederá a una reparación con fascia lata, grasa y cola de fibrina. En los casos en que no ha habido tal lesión, se puede cerrar 44 el defecto sellar con grasa abdominal y el colgajo pediculado previamente disecado (Oliver Abadal y Massegur Solenchb, 2007). Tabla 4. Complicaciones descritas en los abordajes endoscópicos transesfenoidales La mortalidad quirúrgica es <1% La tasa general de complicaciones es del 9% Las fístulas de LCR ocurren en 5% o menos de los casos El riesgo de meningitis es menor al 2% El deterioro visual se produce en un 2% de los casos Lesión hipotalámica, hipopituitarismo, diabetes insípida (transitoria en < 5%, permanente en < 1%), lesión de los nervios craneales, lesión cerebral/del tronco encefálico Neumoencéfalo Complicación vascular: < 2% de lesión de la arteria carótida interna (es posible reducirla al 0% mediante el uso de la sonda Doppler intraoperatoria) Complicaciones rinológicas: epistaxis, hiposmia/anosmia, costras nasales/sinequias, mucocele, desviación septal Nota: Tomado de Di Leva A., Lee JM. (2016), Pathology of the Skull Base Tumors, pag 505- 506. 45 CAPÍTULO III: MARCO METODOLÓGICO 46 3.1 Diseño de la investigación Esta investigación tiene como objetivo obtener una visión general de la epidemiología y el comportamiento de los adenomas hipofisarios en la población adscrita al HSJD. Se trata de un estudio realizado bajo una modalidad transeccional descriptiva, cuyo propósito es indagar en la incidencia de las modalidades de una o más variables en una población o muestra de ella. Este tipo de análisis permite responder al problema de la investigación (Hernández Sampieri, R. et. al, 2014). 3.2 Población de la investigación Se recopilaron datos de 71 pacientes sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal en el período comprendido entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de diciembre de 2023, en el servicio de Otorrinolaringología del Hospital San Juan de Dios. 3.3 Criterios de inclusión Se incluyen: - Casos de tumores hipofisiarios tipo adenoma sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal en el período comprendido entre el 1 de enero de 2019 y el 31 de diciembre de 2023, que cuenten con estudios histopatológicos e inmunohistoquímicos registrados. - Pacientes con edad cumplida mayor a 18 años. 3.4 Criterios de exclusión Se excluye: - Pacientes con diagnósticos de tumores selares con histología distinta a adenomas hipofisarios. - Casos en los cuales no se reportan valores de Ki-67. - Pacientes sometidos a cirugía transesfenoidal con diagnósticos distintos a tumoraciones selares, tales como fístulas de LCR y meningoceles de fosa anterior. - Los adenomas de hipófisis operados por otros abordajes distintos al transesfenoidal. 47 3.5 Fuente de información Los datos de los pacientes se obtuvieron a partir de la base de datos del Servicio de Otorrinolaringología del HSJD de tumores de hipófisis operados bajo la modalidad de cirugía endoscópica transesfenoidal en el periodo 2019-2023. 3.6 Muestra De los 71 casos analizados, según los criterios de exclusión, se descartaron 8 pacientes debido a que su diagnóstico histológico fue distinto al de adenoma, 3 casos en los que no se tomó biopsia y 4 casos en los que no se realizó la medición del Ki67. Al finalizar este análisis, la muestra final fue de 56 pacientes. 3.7 Variables Se describen las siguientes variables: - Edad en años cumplidos al momento de la cirugía. - Cantón de residencia al momento de la cirugía. - Sexo. - Tamaño tumoral (macroadenoma/microadenoma). - Linaje histológico tumoral (gonadotropo, prolactinoma, tirotropos, corticotropo, somatotropo, adenoma de células nulas). - Valores de Ki-67 en porcentaje. 48 Tabla 5. Variables analizadas en la investigación Variable y definición conceptual Indicador Fuente de información Tipo de Variable Edad al momento de cirugía, cumplida en años No aplica Base de datos de servicio de ORL HSJD Cuantitativ a Cantón de residencia al momento de la cirugía Cantones de Costa Rica Base de datos de servicio de ORL HSJD Cualitativa Sexo Femenino Masculino Base de datos de servicio de ORL HSJD Cualitativa Tamaño tumoral Microadenom a Macroadenom a Base de datos de servicio de ORL HSJD: diámetro máximo de adenoma prequirúrgico Cualitativa Linaje histológico del adenoma Gonadotropo Prolactinoma Tirotropos Corticotropo Somatotropo Base de datos de servicio de ORL HSJD : Reporte de biopsia de patología del HSJD Cualitativa Valores de Ki-67 Bajo: Menor a 3% Alto: Mayor o igual a 3% Base de datos de servicio de ORL HSJD: Reporte de biopsia de patología del HSJD Cualitativa Nota: Fuente: producción propia. 3.8 Procesamiento y análisis de datos Para el análisis de los datos, se empleó estadística descriptiva, en particular, distribuciones de frecuencia absoluta y relativa. Se llevó a cabo un análisis para evaluar la asociación entre las características clínicas y demográficas con el nivel de Ki67. Para ello, se utilizó como medida de asociación el odds ratio (OR) con su intervalo de confianza al 95% (IC95%), y para determinar la significancia estadística, se aplicó la prueba mid-p exacta. 49 CAPÍTULO IV: PRESENTACIÓN Y ANÁLISIS DE RESULTADOS 50 4.1 Análisis de datos Tabla 6. Distribución de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios, en el periodo 2019 – 2023, según provincia y cantón de procedencia. Provincia / Cantón Cantidad (n=56) % San José 49 87.5% Desamparados 13 23.2% San José 12 21.4% Santa Ana 6 10.7% Acosta 5 8.9% Escazú 3 5.4% Puriscal 3 5.4% Alajuelita 2 3.6% Pérez Zeledón 2 3.6% Aserrí 1 1.8% Curridabat 1 1.8% Mora 1 1.8% Cartago 4 7.1% Cartago 3 5.4% Paraíso 1 1.8% Guanacaste 1 1.8% Nicoya 1 1.8% Heredia 1 1.8% San Pablo 1 1.8% Puntarenas 1 1.8% Osa 1 1.8% Nota: Fuente: elaboración propia Se obtuvieron datos de 56 casos, de los cuales 49 (87.5%) residían en la provincia de San José, 4 (7.1%) en Cartago, 1 (1.8%) en Heredia y 1 (1.8%) en Puntarenas. La mayoría de 51 pacientes fueron del sexo femenino (51.8%), sin embargo, la diferencia con respecto al sexo masculino fue muy poca (48.2%). Los cantones en los cuales residían la mayoría de los pacientes al momento del abordaje transesfenoidal fueron Desamparados (23.2%), seguido de San José (21.4%) y Santa Ana, con un 10.7% del total. Gráfico 1. Distribución de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios, en el periodo 2019 – 2023, según año de la cirugía. Fuente: elaboración propia En cuanto a la distribución por año en que se realizó la cirugía de estos pacientes, el 29% fueron en 2021, 24% en 2019 y el resto se distribuyó de manera igual entre los años 2020, 2022 y 2023, representando cada uno el 15% del total. 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 2019 2020 2021 2022 2023 Po rc en ta je Año 52 Gráfico 2. Distribución de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios, en el periodo 2019 – 2023, según grupo de edad. Fuente: elaboración propia La mayoría de los pacientes sometidos a abordajes transesfenoidales en el Hospital San Juan de Dios durante los años 2019 y 2023 se encontraban en el rango de edad de 50 a 59 años al momento de la cirugía, seguido por el grupo de 40 a 49 años. El grupo etario con la menor frecuencia de cirugía transesfenoidal fue el de menores de 40 años. 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% < 40 años 40 a 49 años 50 a 59 años ≥ 60 años Po rc en ta je Grupo de edad 53 Gráfico 3. Distribución de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios, en el periodo 2019 – 2023, según resultado de la biopsia. Fuente: elaboración propia La mayoría de los subtipos histológicos reportados en los pacientes estudiados corresponden a adenomas gonadotropos, seguidos por los corticotropos, adenomas de células nulas, somatotropos y, por último, los prolactinomas, respectivamente. Además, el 89.3% de los abordajes transesfenoidales analizados fueron por macroadenomas hipofisiarios. No se documentaron adenomas tirotropos en esta serie. 0,0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0% 60,0% 70,0% Prolactinoma Adenoma somatotropo Adenoma de células nulas Adenoma corticotropo Adenoma gonadotropo Porcentaje 54 Tabla 7. Características demográficas y clínicas de los pacientes que fueron sometidos a cirugía endoscópica transesfenoidal por adenomas hipofisiarios, en el Hospital San Juan de Dios, en el periodo 2019 – 2023.