Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Especialidad en Medicina Familiar y Comunitaria Análisis basado en la evidencia científica del uso del cannabis medicinal y / o sus derivados sintéticos para el manejo del insomnio en pacientes adultos en el primer nivel de atención. TRABAJO DE GRADUACIÓN SOMETIDO A LA CONSIDERACIÓN DE LA COMISIÓN DEL PROGRAMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO EN MEDICINA FAMILIAR Y COMUNITARIA, PARA OPTAR POR EL TÍTULO DE MÉDICO ESPECIALISTA EN MEDICINA FAMILIAR Y COMUNITARIA Autor: Dr. Alfredo Pérez Morales Residente de IV año Medicina Familiar y Comunitaria CIUDAD UNIVERSITARIA RODRIGO FACIO SAN JOSÉ, COSTA RICA 2024 i Dedicatoria A mi familia que siempre me ha apoyado en todos mis proyectos, en especial a mi madre y a mi novia, que siempre me incentivaron y creyeron en que podía realizar este proyecto de vida. ii Agradecimientos A mi novia por acompañarme durante este proceso de altos y bajos. Gracias por toda la ayuda a mis amigos de residencia y por todas las palabras de apoyo a lo largo de este tiempo. A mi tutora de tesis, gracias por estar siempre disponible y convertir las revisiones de tesis en lecciones de vida. A mis tutores de último año, la Dra. Jiménez y mi lector el Dr. Soto Montero, gracias por mejorar mis fortalezas y creer que siempre podía mejorar mis debilidades. A mi compañero de último año, Gabriel Garro, con quien también inicié mi primer día de residencia, su responsabilidad y habilidades indudablemente me han hecho mejorar y a quién desde hace mucho tiempo dejé de llamar compañero y se convirtió en un amigo. Al equipo del BINASSS por ayudarme con tanta celeridad en la búsqueda de información. iii Carta de aprobación del postgrado iv Tabla de contenidos Dedicatoria ................................................................................................................................................ i Agradecimientos ....................................................................................................................................... ii Carta de aprobación del postgrado ......................................................................................................... iii Tabla de contenidos ................................................................................................................................ iv Resumen .................................................................................................................................................. vi Abstract .................................................................................................................................................. vii Lista de tablas y figuras ......................................................................................................................... viii Abreviaturas ............................................................................................................................................ ix 1. Marco conceptual ............................................................................................................................. 1 1.1. Introducción ............................................................................................................................ 1 1.2. Pregunta de investigación ....................................................................................................... 2 1.3. Antecedentes .......................................................................................................................... 2 1.3.1. Antecedentes Históricos ..................................................................................................... 2 1.3.2. Antecedentes Internacionales ............................................................................................ 4 1.3.3. Antecedentes nacionales .................................................................................................... 8 2. Marco teórico ................................................................................................................................... 9 2.1. Panorama epidemiológico ...................................................................................................... 9 2.2. Fisiopatología ........................................................................................................................ 11 2.2.1. Relación del Sistema Endocannabinoide, Cannabis y Cannabinoides exógenos con el Ciclo del Sueño. .............................................................................................................................. 13 2.3. Diagnóstico del insomnio ...................................................................................................... 14 2.3.1. Síntomas ........................................................................................................................... 14 2.3.2. Herramientas para diagnóstico ........................................................................................ 18 2.3.3. Biomarcadores .................................................................................................................. 19 2.4. El cannabis, los cannabinoides y sus efectos ........................................................................ 19 2.4.1. Papel del Cannabis y los Cannabinoides en la medicina ................................................... 20 2.5. Mecanismos de acción del y los cannabinoides, estudios pre-clínicos ................................. 23 2.6. Conceptos relevantes ............................................................................................................ 25 2.7. Justificación del problema .................................................................................................... 27 3. Propósito ........................................................................................................................................ 31 3.1. Planteamiento del problema ................................................................................................ 31 3.2. Objetivo general .................................................................................................................... 31 3.3. Objetivos específicos............................................................................................................. 31 4. Metodología ................................................................................................................................... 33 4.1. Tipo de investigación ............................................................................................................ 33 4.2. Estrategia de búsqueda......................................................................................................... 33 4.3. Criterios de inclusión de estudios ......................................................................................... 34 4.4. Criterios de exclusión de estudios ........................................................................................ 35 v 4.5. Resultados de búsqueda ....................................................................................................... 35 5. Resultados y análisis ....................................................................................................................... 37 5.1. Evidencia de la utilización de cannabis y cannabinoides en el trastorno por insomnio ....... 37 5.1.1. Evidencia reciente en Metaanálisis .................................................................................. 37 5.1.2. Evidencia en Ensayos Clínicos Controlados ...................................................................... 40 5.1.3. Estudios no aleatorizados ................................................................................................. 46 5.2. Efectos adversos del uso del cannabis y cannabinoides ....................................................... 50 5.2.1. Efectos adversos de los ECA revisados en el apartado de eficacia ................................... 56 5.2.2. Efectos adversos de los estudios no controlados revisados ............................................. 57 5.3. Recomendaciones para el uso del cannabis y sus derivados sintéticos ................................ 58 5.3.1. Metanálisis ........................................................................................................................ 59 5.3.2. Estudios clínicos aleatorizados ......................................................................................... 59 5.3.3. Estudios de cohorte .......................................................................................................... 60 6. Conclusiones ................................................................................................................................... 62 7. Recomendaciones .......................................................................................................................... 64 7.1. Recomendaciones nacionales ............................................................................................... 64 7.2. Recomendaciones institucionales (CCSS).............................................................................. 64 7.3. Recomendaciones para el Postgrado de Medicina Familiar y Comunitaria .......................... 64 8. Referencias ..................................................................................................................................... 65 9. Anexos ............................................................................................................................................ 74 9.1. Matriz de artículos ................................................................................................................ 74 9.2. Carta de aprobación filológica .............................................................................................. 92 9.3. Carta de aprobación del tutor y asesores del trabajo final de graduación ........................... 94 vi Resumen Introducción: El insomnio suele ser un reto para el clínico y tiene un significado importante en la morbilidad de la población afectada, a pesar de los avances en farmacología sigue representando una gran sobrecarga económica en la sociedad. El incremento de los estudios y aplicaciones del cannabis medicinal ha ganado aceptación en la población general en los últimos años para el tratamiento de muchas patologías incluyendo el insomnio. A pesar de la legalización en Costa Rica, en el año 2022, sobre el uso del cannabis medicinal, se documenta que una gran variedad de preparados circula a nivel nacional, así como falta de estudios clínicos adecuados y ausencia de recomendaciones específicas basadas en la evidencia para el tratamiento del insomnio. La dupla insomnio - cannabis y sus derivados es una oportunidad para comprometernos con la enfermedad de una persona, comprender el contexto global de la misma, buscar la oportunidad de educar a nuestra población y ser parte de esta, los cuáles son algunos de los pilares de la Medicina Familiar. Objetivo: Esta investigación tiene como propósito analizar la evidencia en los últimos 10 años sobre el uso del cannabis medicinal y sus derivados sintéticos para el tratamiento del insomnio. Materiales y métodos: Estudio observacional, descriptivo, sistemático, de tipo revisión bibliográfica. En el proceso de selección se identificaron un total de 2328 artículos, de los cuáles se seleccionaron 74 para revisión a texto completo. Se incluyeron únicamente los estudios que respondieron a los objetivos de la revisión. Los estudios corresponden a 3 Metaanálisis, 6 estudios clínicos aleatorizados, 5 estudios de Cohorte, 2 Series de casos, 4 estudios Preclínicos y 6 Revisiones sistemáticas literarias. Resultados: La revisión documentó escasos estudios clínicos recientes, donde el insomnio en la mayoría de ocasiones no fue el resultado primario. Se encontró variabilidad importante en dosis, frecuencia, tipo de producto y vías de administración. Los estudios actuales cuentan con niveles de sesgos considerablemente altos. Conclusiones: La literatura no cuenta con los elementos suficientes para emitir recomendaciones firmes sobre el uso de los productos a base de Cannabis o sus derivados, para el manejo del insomnio en el primer nivel y en general, en los tres niveles de atención. No existe consenso con respecto a dosificación, vía de administración, frecuencia o tipo de producto. Debe sumarse a lo anterior a la carencia de estudios controlados, lo que debe pesar en una intervención farmacológica y de manera imperativa en un producto con potencial adictivo. vii Abstract Introduction: Insomnia is usually a challenge for the clinician and has an important significance in the morbidity of the affected population; despite advances in pharmacology, it continues to represent a great economic burden on society. The increase in studies and applications of medicinal cannabis has gained acceptance in the general population in recent years for the treatment of many pathologies including insomnia. Despite the legalization of the use of medicinal cannabis in Costa Rica in 2022, it is documented that a wide variety of preparations circulate nationally, as well as a lack of adequate clinical studies and the absence of specific recommendations based on evidence for the treatment of insomnia. The duo insomnia and cannabis and its derivatives is an opportunity to commit ourselves to a person's illness, understand its global context, seek the opportunity to educate our population and be part of it, which are some of the pillars of Family Medicine. Objective: The purpose of this research is to analyze the evidence in the last 10 years on the use of medicinal cannabis and its synthetic derivatives for the treatment of insomnia. Materials and methods: Observational, descriptive, systematic study, bibliographic review type. In the selection process, a total of 2328 articles were identified, of which 74 were selected for full-text review. Only studies that met the objectives of the review were included; the studies correspond to 3 Meta-analyses, 6 randomized clinical studies, 5 Cohort studies, 2 Case series, 4 Preclinical studies and 6 Systematic literary reviews. Results: The review documented few recent clinical studies, where insomnia in most cases was not the primary outcome. Significant variability was found in doses, frequency, type of product and routes of administration. Current studies have considerably high levels of bias. Conclusions: The literature does not have sufficient elements to issue firm recommendations on the use of products based on Cannabis or its derivatives, for the management of insomnia at the first level and in general, at the three levels of care. There is no consensus regarding dosage, route of administration, frequency or type of product. Added to the above is the lack of controlled studies, which must weigh on a pharmacological intervention and imperatively on a product with addictive potential. viii Lista de tablas y figuras Tabla 1...............................................................10 Tabla 2...............................................................15 Tabla 3...............................................................17 Tabla 4...............................................................19 Tabla 5...............................................................21 Tabla 6...............................................................33 Tabla 7...............................................................39 Tabla 8...............................................................43 Tabla 9...............................................................48 Tabla 10…………………………………………………….……52 Tabla 11………………………………………………………….57 Figura 1 ............................................................12 Figura 2.............................................................22 Figura 3.............................................................25 Figura 4.............................................................35 Figura 5.............................................................44 Figura 6.............................................................44 ix Abreviaturas OMS: Organización Mundial de la Salud THC: Tetrahydrocannabinol CBD: Cannabidiol ONU: Organización de Naciones Unidas RSL: Revisión Sistemática Literaria RSM: Revisión Sistemática Metaanalítica DSM: Manual de las Enfermedades Mentales SEC: Sistema Endocannabinoide ESS: Escala de Somnolencia de Epworth PSQI: Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh ISI: Índice de Severidad del Insomnio LSEQ: Cuestionario de Evaluación del Sueño de Leed CBxR: Receptor de ligando Cannabinoide AEA: N-araquidoniletanolamine (anandamida) AG: 2-araquidonoilglicerol REM: Rapid Eye Movement ICDS: Clasificación Internacional de las Enfermedades del Sueño ECA: Ensayo Clínico Aleatorizado IC: Intervalo de confianza x Palabras clave: insomnio, cannabis medicinal, cannabinoides, sistema endocannabinoide, primer nivel de atención. xi 1 1. Marco conceptual 1.1. Introducción Según la tercera edición de la Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño, el insomnio crónico incluye dificultades para iniciar y para mantener el sueño, por al menos tres veces por semana, por un período de 3 meses (ICSD 3). Existen diversas propuestas terapéuticas para el abordaje del insomnio, desde la terapia farmacológica, hasta métodos alternativos para su control, tales como meditación, yoga, aromaterapia, acupuntura, reflexología, meditación, ejercicios físicos, medicina china alternativa y plantas medicinales. El uso del cannabis medicinal para tratar varios padecimientos como dolor, malaria, epilepsia y tuberculosis se puede rastrear desde hace 7 mil a 10 mil años en la antigua China e India. En USA, a inicios de 1900s se introdujeron preparados de cannabis medicinal como sedante e hipnótico en algunos padecimientos psiquiátricos 1 2 3. A finales del decenio de 1900, por el poco conocimiento de sus principios activos y diferencias entre las potencias de los preparados, estos caen en desuso y se declaran ilegales debido al acta de Harrison y al acta del impuesto a la mariguana 4 5. En la década de 1980-1990 se describe el sistema endocannabinoide y sus receptores, dando paso a la apertura en el uso investigativo de esta planta. Posterior al 2015, múltiples países legalizan el consumo de cannabis, ya sea de forma recreacional o médica 6 7 8. En los últimos años, en la práctica clínica diaria se ha logrado evidenciar que muchos pacientes tienen acceso libre a algunos derivados cannabinoides en forma de concentrados de CBD, THC o CBN, para el tratamiento de los trastornos del sueño. Algunos de venta libre y muchos de fabricación artesanal, por lo que las dosis, los efectos secundarios y los beneficios planteados por las personas que lo comercializan, no están comprobados científicamente 4. 2 En nuestro país, para el año 2022, luego de un veto presidencial para reformar algunos artículos del texto original, se firmó la Ley N° 10.113 llamada: «Ley del Cannabis para uso Medicinal y Terapéutico y del Cáñamo para uso Alimentario e Industrial». Y más recientemente, el primer poder de la República de Costa Rica, debatió la aceptación para el consumo de cannabis en uso medicinal 9 10. Lo anterior, no necesariamente refleja que la sociedad piense o entienda de la misma forma la situación del consumo de la sustancia. Ya sea por falta de accesibilidad a información científica, por razones sociales o por desconocimiento de las consecuencias de su uso. Es por ello que la siguiente revisión sistemática pretende recopilar y analizar la evidencia más actualizada sobre el uso del cannabis medicinal y/o sus derivados para el manejo del insomnio en pacientes adultos mayores en el primer nivel de atención. 1.2. Pregunta de investigación ¿Cuál es la evidencia actual para la recomendación del cannabis medicinal y/o algunos de sus derivados sintéticos para el tratamiento del insomnio? 1.3. Antecedentes 1.3.1. Antecedentes Históricos En la mayoría de las fuentes accesibles, tanto las de orden académico como aquellas informales, se suele llegar a un consenso de que la planta de cannabis ha acompañado a la humanidad desde hace miles de años, lo que con frecuencia se utiliza como argumento demoledor de la preponderante imagen estigmática que tiene hoy en día. No se cuenta con un registro preciso de cuáles fueron las primeras relaciones entre la planta de cannabis y la humanidad, lo que sí se puede afirmar es que es la única planta de las consideradas como psicoactivas que, además de tener dichos efectos, también tiene usos medicinales, textiles y alimenticios 5. 3 Desde la paleoetnobotánica se sabe que la familia cannabaceae es originaria de la meseta tibetana, hace unos 28 millones de años aproximadamente, sin embargo, la domesticación de la misma sigue siendo tema para el debate. En la China Antigua su cultivo se remonta al neolítico 6000 a.c. , rango de tiempo en que sucede el proceso de domesticación de las plantas y con ello la agricultura como fenómeno civilizatorio, durante el Holoceno temprano. Un proceso de tal magnitud no ocurre del día a la mañana, pero las estimaciones convencionales lo ubican entre el 10.000 y 7.000 a.c. 1 3 5. Las facultades médicas del cannabis han sido extensivamente reconocidas por diferentes culturas a través de la historia, estos son referenciados en tratados de medicina en China, documentos que datan del año 5000 a.c, por otro lado, Europa y oriente medio también cuentan con registros que defienden un uso extensivo de la sustancia para el tratamiento de diferentes dolencias de la época, sin embargo, históricamente también se consideró una asociación negativa al uso del cannabis y no es un fenómeno reciente, la prohibición de la planta ha sido un acto recurrente en la historia por parte de las distintas formas de autoridad que han surgido con el tiempo: reyes, imperios, dinastías y estados. En China Antigua existen inscripciones que dan atributos negativos al efecto estupidizante de la planta; en un contexto más reciente, está la referencia clásica a Napoleón quien prohibió a sus soldados fumar cannabis durante la invasión a Egipto en 1798 1 5. En el siglo XIX gracias al contacto de médicos europeos con culturas orientales, se introdujo su uso en esta parte del continente. El promotor de esto fue el médico británico William O'Shaughnessy, en el año 1839 y es posterior a esto que se viralizó su prescripción en Europa y Estado Unidos, por su efecto sedante e hipnótico para algunas enfermedades psiquiátricas, así como para náuseas, vómitos y dolor. Hacia finales del decenio de 1900, cae en desuso debido a la falta de conocimiento de sus componentes y diversidad de preparados disponibles. Es hasta el año 1964, donde se da la verdadera apertura para el desarrollo de investigaciones, al lograr determinar la estructura del principal fito cannabinoide psicoactivo, el tetrahidrocannabinol (THC) y con ello un cambio en la manera en que se utiliza 5. 4 En Estados Unidos en 1970 se aprueba la Ley de Control y Prevención Integral del Abuso de Drogas, que prohíbe el uso de cannabis para cualquier propósito y lo incluye como una droga de categoría 1 de la Agencia de Control de Drogas. Es hasta noviembre del 2018, en Ginebra, Suiza, que nuevamente se expone y se estudia la clasificación del Cannabis y sustancias relacionadas, por parte del Comité de Expertos de la OMS en Farmacodependencia, donde se elimina de la lista 4, ya que no se asocia al riesgo significativo de muerte, pero continúa incluyéndose dentro de la Lista 1 de Convención Única sobre Estupefacientes de 1961, por los altos índices de problemas para la salud pública derivados de su consumo y el alcance mundial de tales problemas. Al ser parte de la Lista 1, aquellas sustancias sin uso médico actualmente aceptado en los Estados Unidos, con alto potencial de abuso y falta de seguridad aceptada para el uso de la droga u otra sustancia bajo supervisión médica, continúa siendo muy limitada la realización de investigaciones y ensayos clínicos a gran escala, los cuales son necesarios para la aprobación federal del cannabis y su aceptación por parte de entes como FDA u otras organizaciones encargadas de velar por la seguridad de los fármacos 5. En los últimos 15 años la cantidad de países a nivel mundial que han permitido la despenalización o han dado algunos pasos para esta, ha aumentado. Con ello, se han reiniciado las investigaciones y el debate de los diferentes criterios relacionados al uso del cannabis con fines terapéuticos. 1.3.2. Antecedentes Internacionales En la actualidad, países de diversas latitudes han iniciado la aprobación e implementación de estudios en donde se evidencian los beneficios y riesgos de la utilización de esta planta con fines medicinales, ya sea en su forma natural o sintética. Ejemplos de ellos son, a nivel de Europa, Alemania, Holanda, Dinamarca, Francia, Italia, Luxemburgo, República Checa, Reino Unido. En Oceanía es Nueva Zelanda la 5 pionera. En Asia, Israel y Tailandia fueron los primeros en autorizar su uso medicinal, a nivel de América, Argentina, Colombia, Chile, Estados Unidos, México, Uruguay y Canadá 8. En Estados Unidos, los ciudadanos han impulsado la legalización del cannabis gracias a los referendos, en donde la terapia se rige con la regulación a nivel estatal, donde inicialmente era permitida en unas cuantas condiciones de salud, pero la lista ha ido en aumento. El primer estado en legalizar el cannabis medicinal fue California en 1996, pero ya para el año 2012, alrededor de 17 estados más se le sumaron y actualmente su venta es libre con el objetivo de ser utilizado para el manejo y control de diversas patologías en 36 estados, incluido el Distrito de Columbia. A pesar de esto, es importante recalcar que persiste con una prohibición a nivel federal, sobre su uso, esto condiciona que los médicos a favor del uso de esta terapia deban registrar y certificar que el paciente presenta una patología, la cual requiere del consumo del cannabis para su tratamiento. El cannabis es suministrado a los pacientes por medio de dispensarios especializados, los cuales son centros con fines de lucro, en la mayoría, donde se venden preparaciones o productos finales ya aprobados en las regulaciones estatales. No obstante lo anterior, no existe estandarización ni buenas prácticas clínicas al no ser regulados por la FDA 8. Hasta el momento, la FDA no ha aprobado el cannabis de manera generalizada como terapia medicinal, pero indica que “reconoce las oportunidades potenciales que el cannabis o los compuestos derivados del cannabis pueden ofrecer y reconoce el interés significativo en estas posibilidades”. Los únicos tres medicamentos cannabinoides aprobados por la FDA hasta este momento son el Dronabinol (Marinol) en 1985, la Nabilona (Cesamet) en 2006, para náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, y para el 2018, se aprueba por primera vez una sustancia farmacéutica purificada derivada del cannabis, la solución oral de Epidiolex [CBD] para el tratamiento de las convulsiones complejas y que no responden a los diferentes tratamientos habituales 7 8. 6 Así mismo en Canadá, el cannabis medicinal es regulado de manera similar y se permite a los pacientes adquirir el cannabis de un productor con licencia, pero la diferencia radica en que en este se requiere de una relación médico- paciente, pues es requisito que un médico o enfermera registrado proporcione al paciente un documento, donde se evidencie la necesidad de este tipo de terapia y que no se cuenta con una distribución minorista tan libre. En este país, las regulaciones para este producto iniciaron en 1999, cuando por primera vez se aprueba bajo la Ley de Sustancias y Drogas Controladas, en las exenciones de la sección 56, que el acceso a la marihuana seca con fines médicos fuera legal. Ya para el año 2013, se crea el Reglamento de Marihuana con Fines Médicos, que se encargaba de dirigir más las licencias para el cultivo y autorizaciones para la obtención del cannabis. Posteriormente, en el 2016, se crea el Reglamento de Acceso al Cannabis con Fines Médicos, que más tarde es reemplazado en el 2018 por la Ley de Cannabis, donde se modifica el Código Penal y otras leyes. Es hasta en 2019, cuando surge una verdadera modificación para la regulación de cannabis que permita su venta de manera legal en forma comestible, extractos y formulaciones tópicas, pero basados siempre en la misma ley. Para marzo del 2021, se publica un documento llamado “Guidance in Authorizing Cannabis Products Within Primary Care”, por el colegio de médicos de familia de Canadá, este busca orientar a los médicos del primer nivel en la autorización del cannabis medicinal, sobre los usos y recomendaciones actuales7 8. El modelo regulatorio europeo se ha clasificado como restrictivo, pues a pesar de que el uso del cannabis medicinal es legal. existen restricciones importantes principalmente en dos esferas: la primera, en la que se restringe con base en las patologías médicas que pueden optar por esta terapia, y la segunda, en la que se restringe con base en los tipos de productos disponibles para los usuarios. Los productos basados en cannabis deben seguir esquemas especiales de acceso y ser utilizados como terapia de última intención, donde ya se han probado y descartado otras terapias de uso común. De hecho, solo algunos países como República Checa, Dinamarca, Italia, Países Bajos, Portugal y Alemania han establecido programas donde se autoriza el acceso directo al cannabis (preparaciones a base de hierbas 7 directamente), el resto autoriza normalmente medicamentos estandarizados que contienen cannabinoides7 8. Los procesos de legalización en los países latinoamericanos suceden uno tras otro a inicios de la segunda década del presente milenio. Al mismo tiempo se empiezan a consolidar organizaciones de personas consumidoras, sobre todo para aprovechar las facultades médicas de los componentes del cannabis. En Latinoamérica un factor común que facilitó la legalización fue la presión política ejercida por la organización civil. De hecho, se argumenta que la organización civil ha sido uno de los componentes clave de la regulación en los países latinoamericanos. Un proceso orientado al aprovechamiento de las facultades medicinales de la sustancia. Durante este proceso nacen algunas de las organizaciones más emblemáticas de consumidores de cannabis, eso sí, desde una perspectiva médica, como lo son "Mamá Cultiva" en Argentina o "Fundación Daya" en Chile. Esto es importante puesto que da agencia a los movimientos organizados que logran crear precedentes jurídicos a favor del consumo medicinal 3 4 8. Sectores del activismo cannábico han usado el litigio estratégico para generar cambios que buscan en el comportamiento judicial y policial frente a la marihuana, ya sea en casos de afectaciones individuales específicas, o litigando normas expedidas. El litigio estratégico como herramienta de cambio social es usado tanto para casos de usos con fines medicinales como usos no médicos. Hoy en día la mayoría de los países de Latinoamérica tiene algún tipo de regulación que permite cierta forma de consumo de cannabis; ya sea por sus facultades industriales, médicas, alimenticias o recreativas. Un ejemplo reciente de esto es lo que ha sucedido en México y Argentina, donde se han aprobado primero los usos médicos del cannabis para posteriormente debatir otras formas de consumo no médico3 4 8. 8 1.3.3. Antecedentes nacionales Para Costa Rica la historia del cannabis se ve influenciada y prácticamente determinada por la toma de decisiones de la política exterior estadounidense y los convenios firmados con la ONU. Es un área de la política internacional en la que el país no es autónomo, su participación, como la de muchos otros países de pequeñas economías, consiste en mantener las normativas y recibir apoyo económico para poder cumplir con ellas. El consumo de cannabis en Costa Rica se encuentra despenalizado; sin embargo, la venta, cultivo, producción y distribución, es ilegal. En los últimos 25 años, el consumo de esta sustancia ha crecido en el país. En 1990, sólo un 0.4 % de la población se consideraba consumidor activo en el último mes, mientras que para el 2015 alcanzaba un 3.2 %. Además, según datos del Instituto sobre Alcoholismo y Farmacodependencia (IAFA), en 1990 se tenían dos casos de nuevos consumidores por cada mil abstemios, mientras que para el 2015 eran diez por cada mil 9 10. Según se describe en la página oficial del instituto sobre alcoholismo y farmacodependencia (IAFA), para este año 2024, sólo hay tres derivados sintéticos cannabinoides aprobados para uso medicinal, siendo el cannabidiol (Epidiolex®) para el tratamiento de convulsiones severas refractarias al tratamiento en los síndromes de Dravet y lennox Gastaut. El Dronabinol ((Marinol®, Syndros®) indicado para la anorexia en pacientes con SIDA o vómitos inducidos por quimioterapia y por último la Nabilona (Cesamet®) indicada para náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia sin respuesta a otros fármacos. 9 2. Marco teórico 2.1. Panorama epidemiológico De manera conceptual, el insomnio se define como la dificultad en la calidad del sueño, o bien, la dificultad para iniciarlo o mantenerlo, con la consecuente dificultad para el funcionamiento diario18. Tan vaga como puede resultar esta definición, a pesar de que el trastorno es uno de los más comunes en atención médica, la prevalencia de un diagnóstico formal de insomnio ha sido estimada en rangos del 6 al 15%18,19, pero puede resultar mucho más variable por razones atribuibles a problemas de muestreo en los diferentes estudios (muestreos, encuestas, herramientas de diagnóstico, entre otras)14, pero sobre todo en la definición operacional utilizada para establecer el diagnóstico del trastorno19. En los reportes de prevalencia de los trastornos del sueño como grupo de enfermedades que afectan el desempeño diario, la literatura registra cifras considerablemente altas que pueden llegar hasta un 27%14, y se reporta mucho mayor si se toma en cuenta la presencia de sólo síntomas nocturnos o aislados (en ausencia de compromiso del desempeño diario)19,20. De un 43% hasta 73% de los individuos han reportado haber presentado al menos un problema de sueño14,20, y un 9% presentan insomnio severo, definido como la presencia de al menos 2 problemas de sueño con compromiso del desempeño diario20. En atención primaria se reporta una prevalencia para el insomnio de hasta 69%21. Las mujeres son diagnosticadas más frecuentemente con insomnio y la diferencia porcentual entre hombres y mujeres puede oscilar entre 10 a 13 puntos a favor del sexo femenino (de 21% a 68% en hombres, vs 33% a 78% en mujeres)14,20. Entre otros factores que se han vinculado con tiempos insuficientes de sueño, y han sido documentados en estudios epidemiológicos, se citan: los horarios prolongados de trabajo y el tipo de trabajo realizado, el bajo nivel educativo, el ser soltero o la historia de divorcio o separación, el tabaquismo activo y el alcoholismo activo, la 10 obesidad, la pérdida del ser amado, la presencia de enfermedad cardiovascular, y la edad avanzada14,18,20(Tabla 1). Debe destacarse el hecho de que la presencia de estos factores no implica necesariamente causalidad. Es decir, al tratarse de factores reportados por estudios epidemiológicos, la concomitancia de varias de estas situaciones con el Insomnio permite establecer explicaciones de correlación, y es necesario establecer una buena relación temporal para distinguir entre factores predisponentes, precipitantes y consecuencias (véase adelante en la fisiopatología, el “modelo de las 3P”). Tabla 1. Características generales de la población con Insomnio reportadas en la literatura consultada Rango de prevalencia * Desde un 6% hasta un 73%18,20 Prevalencia máxima según sexo * Hombres 68% | Mujeres 78%20 Factores de correlación reportados14,18,20 ** ● Sexo femenino ● Tiempos prolongados de trabajo y trabajos con alta demanda de responsabilidad ● No tener pareja por cualquier motivo ● Tabaquismo ● Alcoholismo ● Obesidad ● Enfermedad cardiovascular ● Edad avanzada (mayor de 65 años) * Las cifras varían según muestreo y estrategia diagnóstica de la fuente consultada ** Su presencia en el contexto de Insomnio no necesariamente implica causalidad Fuente: tomado de Leder D et al, 2000. 20 En cuanto al pronóstico, tiene especial importancia mencionar el hecho de que en el Manual de los Trastornos Mentales 5 (DSM 5, de sus letras en inglés), se eliminaron los conceptos de Insomnio primario y secundario, debido a que se tiene una mayor comprensión de la relación bidireccional entre el insomnio y múltiples trastornos médicos y psiquiátricos coexistentes. El insomnio es un predictor de riesgo para suicidio y para el desarrollo de enfermedades mentales como la depresión, la ansiedad, el trastorno bipolar y el abuso de sustancias18,19. Desde el punto de vista médico, se ha relacionado con la aparición de enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, diabetes mellitus, asma, enfermedad gastro-esofágica y desórdenes de la glándula Tiroides18,21. Además, ha sido asociado con una alta tasa de discapacidad, reducción de la calidad de vida en múltiples aspectos22, reducción de la 11 capacidad laboral (aumento del ausentismo al trabajo) y con aumento de accidentes laborales23. 2.2. Fisiopatología La regulación del ciclo sueño-vigilia se da por el balance entre factores estimulantes del despertar como la orexina, la norepinefrina y la histamina; así como factores estimulantes del sueño como el ácido gamma amino butírico (GABA), adenosina, melatonina y prostaglandina D2. El Modelo de la Hiperestimulación, establece un estado de hiperestimulación cognitiva, fisiológica y cortical, en relación con las sustancias estimulantes del despertar18. El modelo del “Switch del Sueño”, explica la privación de sueño con base en las concentraciones de Orexina. Las altas concentraciones de Orexina estimulan en exceso las áreas del despertar ubicadas en el Núcleo Tuberomamilar, el Rafe Dorsal y el Locus Ceruleus. Mientras que las sustancias estimulantes de las áreas del sueño, representadas en su mayoría por el Núcleo Preóptico Ventrolateral, se manifiestan subestimuladas18. El campo cognitivo y del comportamiento, explica mediante el modelo de las 3P, una interacción entre factores predisponentes, factores precipitantes y factores perpetuadores (de ahí el nombre de “3P”), como mecanismo base del insomnio18. Esta interacción ocurre en forma secuencial19, puesto que se sabe que existen factores genéticos predisponentes para el desarrollo de insomnio, como los genes Apolipoprotein (Apo) E4, PER3 (Period Circadian Regulator 3, de las siglas en inglés para Regulador del Período Circadiano), Clock (Regulador del Reloj Circadiano) and 5- HTTLPR (Serotonin Transporter Linked Polymorphic Region, del inglés para Región Polimórfica Ligada al Transportador de Serotonina). Se ha demostrado una asociación cercana del insomnio con el Antígeno Mayor de Histocompatibilidad, específicamente el HLA-DQB1*060218. Los estados de “hiperestimulación” también pueden incluirse dentro de los factores predisponentes19. 12 Con respecto a los factores precipitantes, situaciones ya mencionadas presentes en estudios epidemiológicos, tales como la pérdida de un ser querido o el divorcio, pueden funcionar como disparadores del Ciclo del Insomnio14,18,19,20. Los factores perpetuadores, son los que son capaces de perpetuar el Ciclo del Insomnio, a pesar incluso de que se retire el factor precipitante. Estos factores incluyen comportamientos y estructuras de pensamiento que pueden parecer ofrecer alivio a corto plazo, pero que causan daño a largo plazo, como aumentar el tiempo en la cama y reducir la actividad diurna19. No es objetivo de esta revisión profundizar en los mecanismos explicativos del Insomnio, sin embargo, puede concluirse que existe una interacción compleja entre factores orgánicos y del comportamiento (Figura 1). A continuación, se procede con la interrelación existente entre la regulación del sueño y el Sistema Endocannabinoide (SEC). Figura 1. Fisiopatología y desenlaces del trastorno por insomnio. A. Modelo de las "3P" con los factores predisponentes, precipitantes y perturbadores. El círculo indica el carácter cíclico del factor perpetuador sin que exista necesariamente persistencia del predisponente. B. Mecanismos patogénicos, con los modelos contrarreguladores. C. Consecuencias clínicas y comorbilidades del insomnio. Fuente: Pradeep C. Bollu, MD & Harleen Kaur, MBBS. Sleep Medicine: Insomnia and Sleep, 2019 13 2.2.1. Relación del Sistema Endocannabinoide, Cannabis y Cannabinoides exógenos con el Ciclo del Sueño. El SEC se presenta tanto en el sistema nervioso central como periférico, y comprende a los endocannabinoides (neurotransmisores lipídicos), los receptores de cannabinoide (CBXR), y las proteínas de receptor CB23. Los dos ligandos del SEC, la N- araquidoniletanolamina (AEA; anandamida) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), presentan variación circadiana con respecto a la concentración y unión a receptores, en los sitios que regulan el ciclo del sueño. Aunque parecen tener una interacción contrarreguladora, únicamente se ha demostrado de forma estadísticamente significativa, la relación entre las concentraciones elevadas de AEA y los períodos de sueño24. Para los compuestos exógenos, el Δ−9 Tetrahidrocannabinol (THC) presente en la planta Cannabis sativa, ha demostrado prolongar el tiempo del despertar25, a través de lo que parece ser un estímulo de los receptores CB1. El bloqueo con antagonistas de los CB1R demuestra un efecto contrario23. Aunque el CBD también ha demostrado efectos dentro del SEC, los reportes indican efectos variables25,26, su mecanismo de acción no está del todo claro, pero parece tratarse de un antagonista de los CB1R con un efecto contrarregulador para el THC23,25. Se conocen más de 150 compuestos Cannabinoides, pero el papel de otros Cannabinoides exógenos como los terpenos, no está definido aún y requiere de más investigaión23. Clásicamente el sueño se ha dividido en las fases de rápido movimiento ocular o REM (de las siglas en inglés Rapid Eye Movement), y de onda lenta o No REM23,27. El primero se ha vinculado con los procesos de aprendizaje y consolidación de la memoria, mientras que el sueño No REM guarda relación con procesos de cognición y procesos fisiológicos como la restauración de la energía, regulación hormonal, inmunidad y aclaramiento de metabolitos. Tanto el THC como el CBD tienen efectos en ambas fases, pero su acción depende no solo de la molécula, sino de si su uso es agudo o crónico23. En la intoxicación aguda con bajas dosis de THC se presenta un efecto sedante, manifestado en la polisomnografía por una disminución en el tiempo 14 de inicio del sueño y por una disminución en el tiempo de sueño REM. Como es de esperar, se da la consecuente prolongación del tiempo total de sueño. Con el uso crónico, el THC presenta tolerancia manifestada tanto en la prolongación del tiempo para inicio del sueño y en el tiempo de sueño REM27. El CBD parece tener un efecto inverso, provocando un estímulo del estado de alerta a bajas dosis y un efecto sedante a mayores dosis23. 2.3. Diagnóstico del insomnio Los Trastornos del Sueño comprenden un amplio grupo de patologías que comparten la percepción subjetiva de “dormir mal o tener un sueño no reparador” por parte del paciente, lo que conlleva un reto diagnóstico para el médico28. Sumado a lo anterior, como ya se mencionó, a pesar de que el insomnio se trata del trastorno del sueño más frecuente, uno de los principales problemas que conlleva establecer su prevalencia, es la variabilidad de las definiciones operacionales dadas para hacer el diagnóstico en los registros14. 2.3.1. Síntomas Una clave diagnóstica al momento de hacer la anamnesis, consiste en que el Insomnio obligatoriamente se acompaña al día siguiente de algún grado de repercusión diurna, ya sea a nivel social, laboral, educativo, académico, conductual o en otras áreas importantes del funcionamiento22,23,28. Cuando se utiliza el síntoma “dormir mal”, la queja debe orientarse como la dificultad de conciliación, mantenimiento o despertar precoz, pero que no asocia ninguna repercusión diurna. Si el paciente refiere un “sueño no reparador”, la queja debe definirse como la sensación de despertar sin descanso, con una cantidad y duración normal de horas de sueño, siendo un sueño continuo o sin fragmentaciones y habiendo descartado otros trastornos del sueño que pudieran justificarlo28. 15 El Trastorno de insomnio como tal, tiene que cumplir criterios diagnósticos bien definidos, que incluyen la presencia de los criterios de Insomnio, pero que, a su vez, ya se tiene que haber descartado una causa médica, farmacológica, psiquiátrica y otro trastorno del sueño comórbido28. Los 2 grupos de criterios que han mostrado un mejor rendimiento diagnóstico evaluado a través del cociente Kappa de Cohen (relación que se utiliza para medir la variabilidad de interpretación o resultados Inter usuario en la aplicación de un test o prueba) son los criterios del DSM 5 y los criterios de la tercera edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades del sueño (ICSD 3, de las siglas en inglés para International Classification of Sleep Disorders), las cuales presentan un acuerdo sustancial (Kappa de Cohen con una media de 0.61 para trastornos del Sueño - Despertar, y una desviación estándar SD de 0.21)29. Los criterios de diagnóstico DSM 5 y ICSD 3 se enlistan en la Tabla 2. Tabla 2. Criterios de diagnóstico para Trastorno por Insomnio DSM 5 30 ICSD 3 31 * A. Una queja predominante de insatisfacción con la cantidad o calidad del sueño, asociada con uno (o más) de los siguientes síntomas: 1. Dificultad para iniciar el sueño. (En los niños, esto puede manifestarse como dificultad para iniciar el sueño sin la intervención del cuidador). 2. Dificultad para mantener el sueño, caracterizada por despertares frecuentes o problemas para volver a dormir después de despertarse. (En los niños, esto puede manifestarse como dificultad para volver a dormirse sin la intervención del cuidador). 3. Despertarse temprano en la mañana con incapacidad para volver a dormirse. B. La dificultad para dormir está presente durante al menos 3 meses. A. El paciente informa, o el padre o cuidador del paciente observa, uno o más de los siguientes: 1. Dificultad para iniciar el sueño. 2. Dificultad para mantener el sueño. 3. Despertar final antes de lo deseado. 4. Resistencia a acostarse en un horario adecuado. 5. Dificultad para dormir sin la presencia o intervención de los padres o cuidadores. C. El trastorno del sueño causa angustia clínicamente significativa o deterioro social, ocupacional, educativo, académico, conductual u otras áreas importantes del funcionamiento. B. El paciente informa, o el padre o cuidador del paciente observa, uno o más de los siguientes Relacionado con la dificultad para dormir durante la noche: 1. Fatiga / malestar. 2. Deterioro de la atención, la concentración o 16 la memoria. 3. Deterioro del rendimiento social, familiar, ocupacional o académico. 4. Alteración del estado de ánimo / irritabilidad. 5. Somnolencia diurna subjetiva. 6. Problemas de comportamiento (p. ej., hiperactividad, impulsividad, agresividad). 7. Reducción de la motivación / energía / iniciativa. 8. Propensión a errores/accidentes. 9. Preocupación o insatisfacción con el sueño. D. La dificultad para dormir ocurre al menos 3 noches a la semana. C. Las quejas de sueño/vigilias reportadas no pueden explicarse únicamente por una oportunidad inadecuada (es decir, tiempo asignado para dormir) o circunstancias inadecuadas (es decir, seguridad, oscuridad, tranquilidad y comodidad) para dormir. E. La dificultad para dormir se produce a pesar de la oportunidad adecuada para dormir. D. La alteración del sueño y los síntomas diurnos asociados ocurren al menos tres veces por semana. F. El insomnio no se explica mejor y no ocurre exclusivamente durante el curso de otro trastorno del sueño-vigilia (por ejemplo, narcolepsia, un trastorno del sueño relacionado con la respiración, un trastorno del ritmo circadiano del sueño-vigilia, una parasomnia). E. La alteración del sueño y los síntomas diurnos asociados han estado presentes durante al menos tres meses G. Los trastornos mentales y las condiciones médicas coexistentes no explican adecuadamente la queja predominante de insomnio. F. La alteración del sueño y los síntomas diurnos asociados no se deben únicamente a otra corriente: trastorno del sueño, trastorno médico, trastorno mental o uso de medicamentos / sustancias. H. El insomnio no es atribuible a los efectos fisiológicos de una sustancia (por ejemplo, una droga de abuso, un medicamento). * Deben cumplirse los criterios A-H * Deben cumplirse los criterios A-F Fuentes: Impact of the DSM-IV to DSM-5 Changes on the National Survey on Drug Use and Health, USA, National Library of Medicine. 201630 y Pelekanos M AND Sum-Ping O. MDEdge. The quest for a good night’s sleep: An update on pharmacologic therapy for insomnia. Estados Unidos. CHEST Physician. 202231 . Cuando el trastorno de insomnio tiene una presentación menor de 3 meses se considerará un trastorno de insomnio agudo y si es de más de 3 meses se considerará un trastorno de insomnio crónico28. 17 La anamnesis en la falta de sueño debe ser indagada de forma profunda y ordenada, con el fin de lograr hacer un adecuado diagnóstico diferencial en el caso de la presencia de otra entidad que lo ocasione28. El uso de herramientas clínicas puede ayudar facilitando la recolección de la información18 (véase el siguiente apartado). En la Tabla 3 se enumeran la principal información que debe recolectarse en la anamnesis. Tabla 3. Información que debe recolectarse en la anamnesis de los Trastornos del Sueño28 Hábitos de sueño ✔ Horario de acostarse y levantarse entre semana ✔ Horario de acostarse y levantarse en fin de semana ✔ Tiempo que tarda en conciliar el sueño ✔ Número de despertares durante el sueño ✔ Tiempo que tarda en volver a dormir si se despierta ✔ Tiempo que está desvelado durante la noche ✔ Número de siestas diurnas y su duración Síntomas nocturnos ✔ Ronquido ✔ Apneas ✔ Ahogos o jadeos ✔ Despertares ✔ Sudoración nocturna ✔ Sueños agitados ✔ Sonambulismo ✔ Reflujo nocturno ✔ Movimientos periódicos de las piernas ✔ Rampas nocturnas ✔ Síntomas de piernas inquietas ✔ Nicturia ✔ Enuresis Síntomas al despertar ✔ Sueño reparador ✔ Cefaleas ✔ Congestión nasal Síntomas diurnos ✔ Somnolencia excesiva diurna ✔ Somnolencia mientras conduce ✔ Accidentes causados por somnolencia ✔ Empeoramiento de la memoria ✔ Dificultad de concentración ✔ Fatiga ✔ Irritabilidad ✔ Estado de ánimo y ansiedad ✔ Apatía ✔ Número de siestas diurnas y su duración ✔ Disfunción o impotencia sexual Síntomas narcolépticos 18 ✔ Cataplejía ✔ Alucinaciones ✔ Parálisis de sueño ✔ Comportamientos automáticos Fuente: Alex Ferré-Masó et al, Diagnóstico diferencial del insomnio con otros trastornos primarios del sueño comórbidos. el Sevier 201928. 2.3.2. Herramientas para diagnóstico Son de especial utilidad los cuestionarios de autoaplicación y los diarios de sueño12,18,19. Dentro de las herramientas utilizadas para facilitar el diagnóstico del Trastorno por Insomnio, se ha reportado la utilidad de los cuestionarios autoinformados, estos permiten evaluar la calidad del sueño en el insomnio crónico. De las escalas que son frecuentes de encontrar en la literatura se citan: la Escala de Somnolencia de Epworth o ESS (de sus siglas en inglés), tiene una puntuación total de 0 a 24 (la puntuación mayor a 15 identifica la presencia de somnolencia diurna severa); el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburg (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI), en el que una puntuación mayor a 5 se considera una puntuación de sueño deficiente18,19; el Índice de Severidad del Insomnio (Insomnia Severity Index, ISI), en el que un puntaje de 8 indica insomnio bajo el umbral, a partir de 15 hay Insomnio moderado y partir de 22, severo; por último, el Cuestionario de Evaluación del Sueño de Leed (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire, LSEQ), suele ser fácil aplicación por contener 10 ítemes23. Otra de las ventajas que ofrecen es la posibilidad de utilizarlas en las visitas médicas18. Los Diarios de Sueño son otra forma costo efectiva y viable en atención primaria para evaluar las alteraciones en el ciclo sueño-despertar. Se debe determinar el Tiempo Total de Sueño (TTS), el Tiempo de Desvelo, la Eficiencia del Sueño y las Alteraciones del Ritmo Circadiano. Además, permite el registro de la toma de cafeína, medicaciones y actividades en el tiempo de sueño, lo que permite optimizar la higiene del sueño del paciente18. 19 2.3.3. Biomarcadores Se han identificado biomarcadores sanguíneos que aparecen después de un sueño insuficiente. Estas sustancias, de naturaleza proinflamatoria parecen estar no reguladas cuando existe privación del sueño. Dentro de ellos se encuentran la Interleucina 6 (IL 6), el receptor antagonista de la IL 1, la amilasa salival, la reducción del colesterol LDL, así como la elevación del HDL, y la reducción de la leptina con el aumento de la grelina. Sin embargo, su papel definitivo en la utilidad del diagnóstico aún merece más estudio y es necesario contar con marcadores predictores (no derivados) del Trastorno por Insomnio14. 2.4. El cannabis, los cannabinoides y sus efectos El Cannabis contiene más de 500 compuestos de los cuales al menos 100, son conocidos como Cannabinoides o Fitocannabinoides. Los más abundantes son el THC y el CBD y se obtienen de la planta Cannabis sativa32. Su extracción permitió a su vez identificar los receptores CB, 1 y 2. Los CB1 se expresan principalmente en el sistema nervioso central, y los CB2 en las células inmunitarias. La activación del receptor CB1 por el THC es comúnmente asociada con los efectos psicoactivos del Cannabis: hipo locomoción, hipotermia, catalepsia y analgesia. Por otro lado, el THC tiene propiedades neuroprotectoras, antiespasmódicas, y acciones antiinflamatorias, que están mediadas por la activación de diferentes receptores, como CB2 y PPARγ32. La Tabla 4 enlista definiciones y formulaciones de Cannabinoides. Tabla 5. Definiciones y algunos ejemplos de Canabinoides23,33* Canabis Cualquier producto de la planta Cannabis sativa utilizado para uso textil o por sus efectos de droga. Cannabinoide Familia de compuestos químicos con una estructura similar, que les permite afinidad por los receptores de CB. Los fitocannabinoides (esqueleto C21), son los extractos de las plantas, y según su variedad, les confieren sus efectos fenotípicos de droga. Endocannabinoide Compuesto químico producido endógenamente por el SEC y que actúa como neurotransmisor (como la AEA y el 2-AG24). Tetrahidrocannabinol Término acortado para Δ9-THC o THC. Es el 20 principal compuesto del Cannabis, responsable de la mayoría de los efectos psicoactivos (eufóricos) de la droga. Cannabidiol Fitocannabinoide sin efecto euforizante. Potencialmente actúa como antiinflamatorio, ansiolítico y anticonvulsivante. Canabidivarin Ó CBD-V. Fitocanabinnoide homólogo al CBD con algunos efectos anticonvulsivantes. Ácido Canabidiólico Ó CBV-A. Fitocanabinoide precursor del CBD, cuya transformación ocurre con un proceso de calor. Canabicromo Nombre acortado para Canabicromeno (CBC). Fitocanabinnoide sin efectos euforizantes, que en estudios preclínicos han demostrado efectos antimicrobianos, antiinflamatorios, analgésicos y antidepresivos. Fuente: Chiranth Bhagavan et al, Cannabinoids in the Treatment of Insomnia Disorder: A Systematic Review and Meta‑Analysis. CNS drugs, 2020 23. *Michael Farrell et al, Should doctors prescribe cannabinoids?. BMJ, 201433. . 2.4.1. Papel del Cannabis y los Cannabinoides en la medicina Fueron múltiples las indicaciones medicinales para las que el cannabis fue utilizado. Desde el 2737 antes de Cristo se registran datos de su uso para tratar afecciones como la gota, el reumatismo y la malaria. Posteriormente, su uso se extendió a enfermedades como la epilepsia, ansiedad, bronquitis, rabia, dolor dental e inflamación; e incluso Roma registra su uso para tratar la labor de parto. Hasta 1939 la función terapéutica de los derivados del cannabis fue llevada a la medicina occidental por el doctor William O’Shaughnessy, quien dio a conocer la gran cantidad de extractos del cannabis que se conocían desde el año 18003. En los Estados Unidos se inició el uso médico del cannabis en las décadas de 1970 y 1980, cuando los ensayos clínicos de THC y otros Cannabinoides sintéticos orales mostraron eficacia en el control de las náuseas de los pacientes con cáncer en quimioterapia33. El Dronabinol (un THC sintético oral) fue aprobado por el Departamento de Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, de las siglas en inglés para Food and Drug Administration Department) en 1985 para esta indicación, pero no se popularizó por la dificultad en la titulación de las dosis y sus efectos 21 psicoactivos. Todavía está disponible en los Estados Unidos, el Reino Unido, y el resto de Europa33. El uso recreacional del Cannabis en adultos es legal en muchos países. La regulación contempla aspectos como la cantidad de compuesto en la formulación, purificación del mismo, venta y almacenamiento. Desde el punto de vista médico, es importante conocer que la regulación de la composición en las formulaciones por lo general implica la cantidad de THC y CBD que contienen, expresada en razón la THC/CBD, siendo la cantidad usualmente permitida de 5 mg como máximo de THC. Esto es importante además para el campo de la investigación clínica34. Además de estar acorde con las diferentes leyes, el Cannabis regulado ha demostrado ser más seguro y predecible. En el Cannabis no regulado se ha encontrado contaminación con pesticidas, metales pesados, microorganismos y microtoxinas34. En el campo médico, la ausencia de estudios clínicos que permitan valorar la eficacia, pero sobre todo la toxicidad de compuestos con un margen estrecho de seguridad, por su potencial adictivo y neurodegenerativo, dificultan mucho su adecuada prescripción33. Hoy en día, los usos del Cannabis y sus derivados sintéticos en la medicina es potencialmente amplio32 (Figura 2), y añade problemas de prescripciones sin evidencia concreta y de automedicación por parte de los pacientes33. Al día de hoy la FDA únicamente tiene aprobados los compuestos descritos en la Tabla 5 para uso médico32,34. Tabla 5. Cannabinoides aprobados por la FDA32,34 Fármaco Descripción Indicación (es) FDA Usos potenciales (“of label”) Epidiolex (Cannabidiol) Único fitocanabinoide aprobado para uso médico por la FDA. Es 98% CBD y 0.15% THC. Se administra como una solución oral. ⮚ Convulsiones infantiles: Dravet Lennox Gastaut Marinol (Dronabinol) Compuesto sintético similar al THC. Se administra como cápsula vía oral. ⮚ Anorexia asociada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). ⮚ Náuseas y vómitos ⮚ Enfermedad por uso de Cannabis ⮚ Trastorno de estrés postrauma 22 inducidos por la quimioterapia. Syndros (Dronabinol) Mismo principio activo que el Marinol, pero procesado como solución oral. ⮚ Anorexia asociada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). ⮚ Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. ⮚ Enfermedad por uso de Cannabis ⮚ Trastorno de estrés postrauma Cesamet (Nabilona) Compuesto sintético similar al THC. Se administra como cápsula vía oral. ⮚ Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. ⮚ Dolor neuropático ⮚ Dolor crónico ⮚ Espasticidad de la esclerosis múltiple Sativex (Cannabidiol Tetrahidrocannabinol) Componentes en relación 1 : 1 (THC : CBD). Formulación en spray orofaríngeo. ⮚ Espasticidad por Esclerosis Múltiple ⮚ Dolor por Esclerosis Múltiple y Cáncer Fuente: Slawek D, Arnsten JH. Medical use of cannabis and cannabinoids in adults. Estados Unidos. UpToDate. 202334. Figura 2. Usos y usos potenciales del Cannabis y Cannabinoides 23, 32, 33 Fuentes: Bhagavan C, Kung S, Doppen M, et al. Cannabinoids in the Treatment of Insomnia Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. CNS Drugs. 202023. Pagano C, Navarra G, Coppola L, Avilia G, Bifulco M, Laezza C. Cannabinoids: Therapeutic Use in Clinical Practice. Published 202232. Farrell M, Buchbinder R, Hall W. Should doctors prescribe cannabinoids?. BMJ. 2014;348:g2737. Published 2014 Apr 2333. 23 2.5. Mecanismos de acción del y los cannabinoides, estudios pre-clínicos La identificación de los mecanismos de acción de los diferentes compuestos suele hacerse primariamente a través de estudios preclínicos. Son estudios con tamaños muestrales pequeños y las poblaciones utilizadas no son humanas, pero arrojan datos de farmacocinética y farmacodinámica para el establecimiento de hipótesis terapéuticas para comprobar en los estudios en fase clínica35. A continuación, se exponen algunos de los hallazgos en la literatura de los estudios más relevantes en el campo del Insomnio y los Cannabinoides. La privación de sueño induce un aumento en el sueño de onda lenta y el sueño REM una vez que se le permite al individuo dormir. Este tipo de sueño se conoce como Sueño REM de Rebote. Como se mencionó en el apartado de la fisiopatología (véase 3.2), esta inducción parece guardar relación con el aumento de sustancias inductoras del sueño y de la expresión aumentada de sus receptores18,19. En 2003 Navarro et al36, privaron de sueño REM por un día a 24 ratas macho. Un grupo privado de sueño REM fue tratado con SR141716A, un antagonista del CB1R y luego se le permitió dormir durante las 4 h siguientes. Otros dos grupos murieron: uno después del período de privación del sueño REM y el otro después de 2 horas de rebote de sueño REM (ya que fue privado del sueño REM de rebote por más de 2 horas adicionales). En ambos grupos se determinó la expresión del CB1R, y se encontró que el bloqueo del CB1R (SR141716A) previene el rebote del sueño REM. La sola privación del sueño REM no modificó la expresión del CB1R, pero la privación adicional del sueño REM de rebote, sí aumentó su expresión. Los pacientes con Trastorno de Estrés Postraumático exhiben trastornos del sueño como el Insomnio. El equipo de trabajo de Hsiao et al37, conocía, gracias a investigaciones previas, que en ratas normales (sin ansiedad), el fitocannabinoide CBD podía suprimir tanto las fases de sueño REM como de sueño No REM, e inducía un efecto ansiolítico. En el año 2012 llevan a cabo un estudio en donde indujeron ansiedad sostenida por 4 días en ratas (con el fin de imitar el estrés persistente del paciente crónico), e inyectaron CBD a dosis de 0.5 y 1 μg en el núcleo central de la 24 amígdala. Los hallazgos mostraron que las mediciones de distribución de CBD a dosis mayores (1 μg) en el tejido cerebral, coincidían con los períodos correspondientes a la ansiolisis y mejoran el patrón de sueño REM en los sujetos, pero no modificaban la duración del sueño en sí. En el estudio de Prieto et al38, se documentó que en las crías de rata sometidas a separación materna (3 horas diarias por 2 semanas postnatales), se redujo el tiempo de sueño REM y No REM, se produce un aumento de la expresión de CB1R y todo con un consecuente aumento del despertar. La administración de Oleamida, un agonista de CB1R, restauró el patrón de sueño a un nivel indiferenciable del grupo control de ratas no sometidas a separación, y redujo la expresión de CB1R. Para 2014, Pérez- Morales et al39, demuestran que la infusión del endocanabinoide 2-AG en el hipotálamo lateral al inicio de la fase de sueño profundo, incrementó la duración del Sueño REM en una muestra de ratas no sometidas a separación materna neonatal. Como el momento del ciclo en que se hizo la infusión parecía influir en la respuesta, se observó el ciclo de sueño-vigilia de ratas adultas sometidas a separación materna durante 3 horas diarias desde los días postnatales 2 a 16, con un grupo de control no separado de su progenitora. Durante el período, se infundió 2-AG en el hipotálamo lateral de los sujetos y se observó que la administración de 2-AG en el hipotálamo lateral de las ratas separadas al comienzo de la fase de liviana del ciclo restaura el sueño, mientras que el sueño y la vigilia de las ratas no separadas no mostraron ningún cambio significativo. Es importante destacar que los estudios revisados (Figura 3), permiten establecer hipótesis de acción farmacológica útiles, pero que a la postre plantean más retos que respuestas. Los conceptos principales se pueden resumir de la siguiente manera: ● El tipo de compuesto (Cannabis o Cannabinoide) puede inducir diferentes respuestas38,39, lo cual resulta lógico, en un sistema que expresa diferentes tipos de receptores con acciones contrarreguladoras (CB1R y CB2R)24. 25 ● Un mismo compuesto puede provocar diferentes respuestas dependientes de la fase del Ciclo Sueño Vigilia en la que actúe, la patología de fondo o desencadenante23,2538,39 y la dosis administrada37. ● En relación con las ideas anteriores, dado que la expresión de los distintos receptores también es dinámica, en un sentido práctico, serían los responsables del efecto final de un ligando. Su expresión alta o baja, que igualmente varía según las fases del Ciclo Sueño Vigilia y la patología de base del sujeto, determinaría el efecto del Canabinoide utilizado24,38. Figura 3. Cronología de los principales hallazgos en los efectos del Cannabis y los Cannabinoides en insomnio. Estudios preclínicos. *Explica la dinámica en la expresión de receptores. ** El efecto del compuesto es dosis y fase dependiente. *** Plantea un efecto potencialmente beneficioso de los Cannabinoides para el insomnio. fuenes Fuentes: *Navarro L, et al, Potential role of the cannabinoid receptor CB1 in rapid eye movement sleep rebound. Neuroscience. 200336. **Hsiao YT et al. Effect of cannabidiol on sleep disruption induced by the repeated combination tests consisting of open field and elevated plus-maze in rats. Neuropharmacology. 201237. ***Reyes Prieto et al. Oleamide restores sleep in adult rats that were subjected to maternal separation.Pharmacol Biochem Behav. 201238. 2.6. Conceptos relevantes Cannabis: Es una planta tipo arbusto floreciente, de rápido crecimiento, puede llegar a alcanzar los 1 o 2 metros de altura; pertenece a la familia Cannabaceae, del género 26 Cannabis. Derivadas fundamentalmente de Cannabis sativa y Cannabis indica. Contiene más de 560 compuestos conocidos y más de 120 tipos de cannabinoides han sido identificados1 2. Cannabis medicinal: Grupo de agentes farmacológicos derivados de algún miembro de las plantas de la familia del Cannabis, administrado al usuario con la intención de mejorar o aliviar un síntoma o una condición1 2 3. Cannabinoides: Se dividen en tres categorías, endógenos o endocannabinoides, los que son derivados directamente de plantas (fitocannabanoides) y los sintéticos (sintetizados por el ser humano), todos actúan como neurotransmisores en el sistema endocannabinoide humano. Los fitocannabinoides se encuentran en mayor abundancia en las flores femeninas no fertilizadas, más abundantes el ácido tetrahidrocannabinólico-A (THCA-A) y ácido cannabidiólico (CBDA), que requieren de calentamiento para producir la descarbolixación de los cannabinoides neutros más estudiados hasta el momento, el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD)6. Sistema endocannabinoide: Sistema por el que actúan los cannabinoides, involucrado en muchos procesos fisiológicos, con dos receptores principales CB1 Y CB2. Existen dos cannabinoides endógenos (anandamida y 2-araquidonoilglicero) que se unen a los receptores mencionados. Asimismo, son dos los neurotransmisores involucrados en estas vías neurales, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) de forma inhibitoria y el glutamato como excitatorio. El THC, logra estimular los receptores de CB1 y CB2, al imitar los endocannabinoides a nivel del sistema nervioso central, en tanto el CBD estimula los receptores de la 5-HT serotonina. El receptor CB1 se encuentra en los ganglios basales, cerebelo, hipocampo y capas I y IV de la corteza cerebral, la afinidad a estos receptores puede afectar la memoria y cognición; también se pueden encontrar en 27 otros sitios como nivel vascular, muscular, tracto digestivo y órganos sexuales. El receptor CB2, por su parte, se encuentra en tejidos periféricos como el bazo, placas de Peyer y corteza de ganglios linfáticos. Dependiendo de esto es que se dan sus efectos y en consecuencia, su utilización para alivio de los síntomas6. Insomnio: Según la Guía internacional de la clasificación del insomnio, es definido como aquel en el que se presentan dificultades para iniciar o mantener el sueño, o el despertar temprano en la mañana asociado con el deterioro del funcionamiento diurno, por ejemplo, disminución del rendimiento cognitivo, fatiga o alteraciones del estado de ánimo, donde hay una adecuada oportunidad o circunstancia, no se explica por otra patología médica y deben estar presentes los síntomas al menos tres veces por semana durante los últimos tres meses18. 2.7. Justificación del problema El cannabis herbal fue una de las primeras plantas cultivadas por el ser humano, utilizada para satisfacer necesidades técnicas, nutricionales, recreacionales y medicinales1. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), es la sustancia que mundialmente más se cultiva, trafica y se utiliza recreacionalmente en forma abusiva, con la estimación de que, por año, el 2.5% de la población mundial consume cannabis en alguna forma2. Paralelamente se ha dado un incremento de literatura médica que demuestra el interés del papel farmacológico del cannabis, mismo que se extiende a los derivados del compuesto. De 1990 a 2019 la base de datos PubMed aumentó 7 veces (de 101 a 762) la búsqueda de publicaciones sobre el tetrahidrocanabinol (THC), el compuesto canabinoide por excelencia, y las publicaciones de la misma base que mencionaron la palabra cannabis aumentaron 30 veces para el mismo período3. Durante el 2019, Google tuvo 6.4 millones de búsquedas en USA para la palabra Canabidiol (CBD) que 28 es uno de los compuestos más relevantes entre 160 moléculas de canabinoides en la planta4. El primer problema que contrasta con lo anterior fue marcado sobre todo en el siglo XX con el reconocimiento del compuesto como sustancia de riesgo de abuso. La Organización de Naciones Unidas (ONU) emitió la Convención Única sobre estupefacientes, detallados más adelante por la OMS, en donde la planta de cannabis y sus derivados fueron clasificados como Sustancias Controladas (sustancias de la OMS bajo control internacional)3,5. A pesar de lo anterior, alguna investigación logró abrirse camino y ciertos medicamentos han recibido autorización reglamentaria en varios países, incluidas las formas sintéticas de THC y diferentes preparaciones farmacéuticas de THC y CBD. Por lo general bajo rigurosos análisis clínicos, o como es el caso de Alemania, permitiendo su utilización con fines medicinales aún sin estar bajo regulación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, de sus siglas en inglés)6,7. Aunque la lucha por su abuso, uso ilegal y sobre todo, la posibilidad de efectos adversos y daños con su utilización es algo que debe estar sin duda alguna dentro de la discusión1,8, el balance final es que las indicaciones médicas del Cannabis y sus derivados han crecido y han sido legalizadas en varias latitudes. El interés relacionado con su potencial terapéutico para ciertas patologías sugiere que va ganando aceptación por la sociedad en general5. Fue hasta el 2 de marzo del 2022, que la Asamblea Legislativa de Costa Rica aprobó en segundo debate el proyecto de la ley N°10.113: "Ley del cannabis para uso medicinal y terapéutico y del cáñamo para uso alimentario e industrial9”, (con actualización de la norma mediante el reglamento a la Ley N°10.113: “Ley del Cannabis para uso medicinal y terapéutico y del Cáñamo para uso alimentario e industrial”, el 7 de septiembre del mismo año)10, aunque ya desde algunos años previos existía un incremento en la venta y comercialización de los productos para múltiples condiciones médicas, como fibromialgia, depresión, ansiedad, epilepsia e insomnio1, pero sin la evidencia científica adecuada para su correcta utilización. Con el panorama anterior en “el tapete”, resulta justificable, pero sobre todo necesario, recolectar la mayor 29 cantidad de investigación sobre el cannabis y sus derivados en su papel de fármacos, y sobre todo establecer claramente el balance de riesgo - beneficio que norma a toda práctica clínica ética11. Una de las indicaciones estudiadas para el uso del cannabis y sus derivados, es la mejoría del sueño12,13. Dormir es una necesidad para el organismo, el sueño insuficiente se ha relacionado con desenlaces sociales y de salud no favorables, que van desde la incapacidad del funcionamiento diario hasta el aumento de la mortalidad. Ha sido vinculada con más de 15 causas de muerte incluyendo enfermedad cardiovascular, malignidad, enfermedad cerebrovascular, accidentes, diabetes, sepsis e hipertensión arterial. La prevalencia del sueño insuficiente o sus síntomas se ha reportado en rangos que van desde un 23% hasta un 43%, lo que representa cifras altas para un problema que impacta en un sector no pequeño de las poblaciones14. Por los motivos anteriores, la dupla insomnio y cannabis con sus derivados, adquiere importancia médica y social, y se convierte en un escenario óptimo para el principio de la Medicina Familiar que reza que “El médico de familia intenta comprender el contexto de la enfermedad”. Debido a que es indispensable que el médico conozca los factores asociados en cada uno de sus pacientes, y a que la atención primaria es la puerta de entrada a los servicios de salud donde se plantean la mayoría de las necesidades de los usuarios, el Médico de Familia tiene la obligación de conocer, dar las mejores recomendaciones y opciones de tratamiento basadas en la evidencia que respondan a las necesidades específicas de sus pacientes. Es necesario hacer una recopilación de la información científica disponible, y contrastar con su utilidad en atención primaria, todo para mejorar la prescripción, reducir los efectos adversos y modificar, si así se encontrara, la percepción de “tabú” en el tema, a través de la técnica de la medicina basada en evidencia. 30 31 3. Propósito 3.1. Planteamiento del problema El creciente aumento del consumo de cannabis y sus derivados sintéticos, en la población mundial y en Costa Rica, para uso recreativo o para el manejo de problemas de salud física o mental, entre ellas el insomnio, ha ocurrido sin que exista una estandarización de la evidencia científica disponible para brindar las recomendaciones adecuadas para el uso de dichos productos. 3.2. Objetivo general Analizar la evidencia actual del uso del cannabis medicinal para manejo del insomnio en pacientes en el primer nivel de atención a través de una revisión bibliográfica de la literatura publicada en inglés y/o español entre los años 2013 al 2023. 3.3. Objetivos específicos 1. Examinar la evidencia a favor y en contra del uso del Cannabis medicinal y/o sus derivados sintéticos para el manejo del insomnio en pacientes adultos en el primer nivel de atención. 2. Identificar potenciales riesgos y efectos adversos asociados al uso del cannabis medicinal y/o sus derivados sintéticos para el manejo del insomnio en pacientes adultos en el primer nivel de atención. 32 3. Establecer las recomendaciones actuales para el uso del cannabis medicinal y/o sus derivados sintéticos para el manejo del insomnio en pacientes adultos en el primer nivel de atención. 33 4. Metodología 4.1. Tipo de investigación Se realizará una revisión bibliográfica de tipo cuantitativa, observacional, transversal, con alcance descriptivo, relacionada con el uso del cannabis y derivados sintéticos con fines medicinales para manejo del insomnio. 4.2. Estrategia de búsqueda El siguiente trabajo es una Revisión Sistemática Literaria (RSL) y no metaanalítica, en el que se realizó una búsqueda de evidencia para obtener revisiones sistemáticas literarias o metaanalíticas (RSM) y estudios primarios (controlados, epidemiológicos y reportes de caso), con el fin de responder a los objetivos planteados. Adicionalmente, se utilizó una estrategia de tipo “paraguas”, obteniendo fuentes bibliográficas relevantes de lo previamente seleccionado y de guías clínicas, cuando estuvieran disponibles. Por último, se realizó una búsqueda para obtener datos epidemiológicos, fisiopatológicos y de pronóstico en la patología del sueño. Se utilizaron las bases de datos Cochrane Library con el filtro de revisiones sistemáticas15, PubMed16, BMJ17 y Google Scholar. Los términos de búsqueda empleados se obtuvieron utilizando la base de términos médicos de la Librería Nacional de Medicina MeSH (de las siglas en inglés Medical Subject Headings), que corresponden a “Cannabi OR Hemp Plant OR Hemp Plants OR Plant, Hemp OR Plants, Hemp OR Marihuana OR Marijuana OR Cannabis indica OR Cannabis sativa OR Hemp OR Hemps OR Hashish OR Hashishs OR Bhang OR Bhangs OR Ganja OR Ganjas OR Cannabinoid AND Disorders of Initiating and Maintaining Sleep OR DIMS (Disorders of Initiating and Maintaining Sleep) OR Early Awakening OR Awakening, Early OR Nonorganic Insomnia OR Insomnia, Nonorganic OR Primary Insomnia OR Insomnia, Primary OR Transient Insomnia OR Insomnia, Transient OR Rebound Insomnia OR Insomnia, Rebound OR Secondary Insomnia OR Insomnia, Secondary OR Sleep Initiation Dysfunction OR Dysfunction, Sleep Initiation OR Dysfunctions, Sleep Initiation 34 OR Sleep Initiation Dysfunctions OR Sleeplessness OR Insomnia Disorder OR Insomnia Disorders OR Insomnia OR Insomnias OR Chronic Insomnia OR Insomnia, Chronic OR Psychophysiological Insomnia” (Tabla 6). Tabla 6. Estrategia de búsqueda de información 1. Cannabis [Mesh] 2. “Cannabi OR Hemp Plant OR Hemp Plants OR Plant, Hemp OR Plants, Hemp OR Marihuana OR Marijuana OR Cannabis indica OR Cannabis sativa OR Hemp OR Hemps OR Hashish OR Hashishs OR Bhang OR Bhangs OR Ganja OR Ganjas” 3. Cannabinoids[Mesh] 4. “Cannabinoid” 5. Insomnia[Mesh] 6. “Disorders of Initiating and Maintaining Sleep OR DIMS (Disorders of Initiating and Maintaining Sleep) OR Early Awakening OR Awakening, Early OR Nonorganic Insomnia OR Insomnia, Nonorganic OR Primary Insomnia OR Insomnia, Primary OR Transient Insomnia OR Insomnia, Transient OR Rebound Insomnia OR Insomnia, Rebound OR Secondary Insomnia OR Insomnia, Secondary OR Sleep Initiation Dysfunction OR Dysfunction, Sleep Initiation OR Dysfunctions, Sleep Initiation OR Sleep Initiation Dysfunctions OR Sleeplessness OR Insomnia Disorder OR Insomnia Disorders OR Insomnia OR Insomnias OR Chronic Insomnia OR Insomnia, Chronic OR Psychophysiological Insomnia” 7. #2 OR #4 8. #2 AND #6 OR #4 AND #6 9. Búsqueda para datos adicionales 10. “Prevalence OR Physiopatology OR Prognosis” 11. #6 AND #10 Fuente: elaboración propia. 4.3. Criterios de inclusión de estudios ✔ Artículos en idioma inglés o español. ✔ Publicaciones de menos de 10 años, que se encuentren en el rango de años de 2013 al 2023. ✔ Artículos que mencionan todos o algunos criterios de búsqueda. ✔ Tesis publicadas a nivel nacional relacionadas con el uso del cannabis medicinal para el tratamiento del insomnio. ✔ Estudios clínicos y preclínicos sobre uso de THC, CBD y CBN en humanos mayores a 18 años. 35 4.4. Criterios de exclusión de estudios ✔ Artículos para los cuáles no se tenga acceso al texto completo. ✔ Artículos no relacionados con los objetivos propuestos para el estudio. ✔ Artículos cuya temática principal aborda el uso del cannabis medicinal y/o sus derivados sintéticos en otras condiciones distintas al insomnio. 4.5. Resultados de búsqueda La metodología de búsqueda se detalla en la Figura 4. Se incluyeron únicamente los estudios que respondieron a los objetivos de la revisión. Los estudios corresponden a 3 Metanálisis, 6 ECA, 5 estudios de Cohorte, 2 Series de casos, 4 estudios Preclínicos, y 6 RSL. Se incluyó un resumen (abstract) por la relevancia de los hallazgos. El resto de la bibliografía utilizada para la revisión correspondía a RSL, fuentes primarias y documentos de legislación. 36 Figura 4. Diagrama de búsqueda de fuentes de información* 37 5. Resultados y análisis 5.1. Evidencia de la utilización de cannabis y cannabinoides en el trastorno por insomnio Examinar la evidencia a favor del uso del cannabis medicinal y/o sus derivados sintéticos para el manejo del insomnio en pacientes adultos en el primer nivel de atención. La prescripción de efectos del Cannabis y los Cannabinoides en el contexto del insomnio, añade retos adicionales. La disponibilidad escasa de productos legales, hace que existan problemas de uniformidad de componentes (hay consumo de productos no regulados). Además, el Trastorno por Insomnio, y en general los Trastornos del Sueño, son una indicación médica potencial, que parte, ya sea de las premisas descritas en el apartado de mecanismos por los estudios preclínicos, o de estudios epidemiológicos que no se deberían utilizar para responder preguntas de terapéutica, sobre todo en productos con importantes efectos adversos. Finalmente, la heterogeneidad de diseño y desenlaces de los ensayos clínicos controlados (ECA), dificultan la elaboración de recomendaciones clínicas40. 5.1.1. Evidencia reciente en Metaanálisis Un metaanálisis del año 2020 desarrollado por el equipo de Bhagavan23, evaluó el papel de la prescripción de Cannabinoides para la mejora del Insomnio, a través de cuestionarios de autoaplicación y latencia del sueño. El primer indicio de las limitantes descritas es que se trata de un metaanálisis de efectos aleatorios, lo que básicamente significa que se meta analizaron estudios con desenlaces distintos entre sí, como reflejo de que la literatura carece de estudios uniformes. Los criterios de inclusión en el mismo fueron sumamente amplios: una combinación de estudios controlados y no controlados, en sujetos mayores de 18 años y en los que el desenlace valora el efecto de cualquier tipo de preparación basada en Cannabis, o Cannabinoides sintéticos o naturales versus el tratamiento convencional del Insomnio, sedantes o placebo23. 38 De los estudios incluidos en el metaanálisis de Bhagavan et al23, tres midieron como desenlace compuesto primario o secundario la mejoría en el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI), un estudio evaluó el Índice de Severidad del Insomnio (ISI) y el Cuestionario de Evaluación del Sueño de Leed (LSEQ) como objetivo primario, y un estudio evaluó la latencia del inicio del sueño. Sólo cuatro estudios reportaron los efectos adversos. La interpretación de la información meta analizada es compleja, ejemplo de esto son los estudios de Shannon et al43, Capano et al 44y Roitman et al45, donde se meta analizó la eficacia del THC45 y del CBD43,44 para un desenlace de efecto aleatorio, y sólo un subgrupo de tres estudios no controlados pudieron ser incluidos. El desenlace global favoreció la eficacia de los Cannabinoides en la mejoría del PSQI a las 4 semanas de seguimiento (diferencia media = − 1.89; IC 95%: − 2.68 a − 1.10]; n = 176). Sin embargo, aunque el aparente diseño homogéneo y el efecto global apoyaron la eficacia, no hubo significancia de la varianza (variabilidad) entre el resultado del grupo que recibió Cannabinoide y el control (Tau2 = 0.00, Chi2 = 1.86 para un p valor de 0.60. I2 = 0%. Test Z de efecto global = 4.71, para un p valor de 0.00001). Es decir, la aparente eficacia y la aparente uniformidad de resultados entre individuos, obedece al número extremadamente pequeño de estudios meta analizados, y no deben extrapolarse para emitir recomendaciones23. En adición a lo anterior, la validez para la extrapolación de los resultados encontrados se compromete al contemplar que se trata de un metaanálisis de efectos aleatorios, que el estadístico de prueba Tau2 no es una medida de alta confiabilidad sobre todo con un número escaso de estudios, que los estudios meta analizados fueran Cohortes y Serie de Casos23, y que la evaluación de la calidad del sueño no fuera el objetivo primario de los mismos43,44,45. En el único ensayo de dosis única ascendente incluido en el metanálisis (n = 9), en comparación con placebo, una dosis única de THC redujo la latencia del sueño, tanto en la dosis de 10 mg (diferencia de medias = − 43,00; IC 95%: − 82,76 a − 3,24), la dosis de 20 mg (diferencia de medias = − 62,00; IC del 95%: − 103,60 a − 20,40]) y la 39 dosis de 30 mg (diferencia de medias = − 54,00; IC del 95%: − 103,93 a − 4,07)23. Se trata de un ensayo de poca población y por la fecha de realización (1979), no será contemplado en esta revisión. Además de las anteriores limitaciones mencionadas, otra de las dificultades que presenta la literatura sistemática referente al papel de los Cannabinoides en el Insomnio, es que los metaanálisis publicados, no presentan al Insomnio como objetivo primario. Un ejemplo de lo anterior y que se considera meritorio de revisar por ser reciente, es el metaanálisis de Devinsky et al46, cuyo objetivo primario fue la mejoría de las convulsiones de Lennox-Gastaut con la utilización de CBD a dosis de 10 y 20 mg/Kg/d, con y sin Clobazam. Se documentó la utilidad del CBD en el síndrome convulsivo, y se documentó además que la incidencia de Insomnio y sueño inadecuado fue del 5% en pacientes que tomaban CBD a 20 mg/Kg/d, contra 11% que tomaban 10 mg/Kg/d y 5% en los pacientes con placebo. Como se mencionó, el impacto del CBD sobre el Insomnio se trató de un objetivo secundario, lo que imposibilita extraer recomendaciones concluyentes. Es importante mencionar que la incidencia de somnolencia como efecto adverso fue de 32% en el grupo de CBD, contra 11% en el grupo de placebo46. En la evaluación de la evidencia primaria en estudios controlados y epidemiológicos, se utiliza la metodología GRADE y a partir de la estrategia PICO (Población, Intervención, Comparador y Resultado), se analizarán los resultados (Tabla 7)47. La calidad de la evidencia por riesgo de algún tipo de sesgo se examina utilizando las herramientas RoB 248 para estudios controlados y ROBINS 1 (Riesgo de Sesgo en estudios no Controlados, del inglés Risk Of Bias In Non-Randomized Studies)49 para estudios epidemiológicos. Tabla 7. Estrategia PICO utilizada para el análisis de estudios clínicos47 Población Individuos mayores de 18 años, que presenten Trastorno por Insomnio como objetivo Intervención Cualquier formulación de Cannabis, Fitocannabinoides o Cannabinoides sintéticos Comparador Tratamientos habituales para el Insomnio / placebo Outcome (resultado) Eficacia / Seguridad / Adherencia 40 5.1.2. Evidencia en Ensayos Clínicos Controlados El primer estudio que se analiza es del año 2010, y es el mismo que se incluyó en el metaanálisis de Bhagavan et al23. Aunque escapa del período delimitado por los criterios de inclusión de esta revisión (a partir del 2014), se considera importante incluirlo por su diseño. El grupo de trabajo de Ware42, condujo un ECA de grupos cruzados, que comparó Nabilona a dosis de 0.5 a 1 mg contra Amitriptilina a dosis de 10 a 20 mg antes del sueño durante 2 semanas, seguidas de un período de lavado de 2 semanas antes de la segunda fase. De 31 participantes, 29 completaron el estudio. Aunque los 2 tratamientos mejoraron el sueño, la Nabilona resultó superior en la mejoría del ISI con respecto a la amitriptilina (diferencia ajustada = -3.25; Intervalo de Confianza (IC) del 95%: de -5.26 a -1.24; n = 32). Con respecto al LSEQ, la Nabilona también mostró algún beneficio, aunque con una dispersión muy ajustada (diferencia = 0.48; IC 95%: 0.01 a 0.95, n = 32), lo cual se debe interpretar como ausencia de este. Se reportaron en total 187 efectos adversos para ambos medicamentos, siendo 120 leves, 64 moderados y 3 severos. Los efectos secundarios más comunes con nabilona fueron el mareo (10 sujetos), náuseas (9 sujetos) y boca seca (7 sujetos)42. Como complemento al estudio anterior, en el 2015 Zalai et al50, condujeron un ensayo piloto en pacientes con dolor crónico. Se tenía evidencia del efecto beneficioso de la Nabilona en el dolor y en la sensación subjetiva de la calidad del sueño, pero no se tenían estudios de los efectos objetivos del Cannabinoide sobre él. Los objetivos fueron el sueño, la somnolencia y el estado de alerta. Como limitación importante se tiene que fue un estudio pequeño con una población de 11 sujetos. Homólogamente al estudio de Ware et al42, se asignó Nabilona vs placebo por un período de 4 semanas en un diseño cruzado mediante observación con polisomnografía para las mediciones. La calidad del sueño y el tiempo total de sueño aumentaron (3,8% y 5,5%) y el índice de excitación disminuyó (24,3%) pero sin significancia estadística. La latencia del sueño aumentó durante el tratamiento (de 29,6 ± 25,5 a 61,4 ± 45,2 minutos), lo que supuso un retraso clínicamente significativo en el inicio del sueño. No hubo cambios 41 relacionados con el tratamiento en las etapas del sueño ni en las medidas de somnolencia, fatiga o estado de alerta. Los resultados indicaron una ausencia de efecto del Cannabinoide sobre el sueño. En el año 2021, otro estudio de diseño cruzado para evaluar la seguridad y la eficacia de una formulación de Cannabinoides que incluía THC, CBD y Canabinol (ZTL- 101) para el tratamiento de los síntomas del insomnio en pacientes con Trastorno de Insomnio crónico. Walsh et al52, documentaron que, al comparar con placebo, ZTL-101 fue eficaz en varios puntos importantes: los síntomas de Insomnio por ISI (diferencia = −5.07, IC 95%: −7.28 a −2.86; p = 0.0001), la latencia del sueño documentada por polisomnografía (diferencia = −8.45 min, IC 95%: −16.33 a −0.57; p = 0.04), el tiempo total de sueño (aumento = 64.6 min, IC 95%: 41.70 a 87.46; p < 0.0001), el auto reporte en la calidad del sueño (diferencia = 0.74, IC 95%: 0.51 a 0.97; p < 0.0001), y en la sensación de sentirse bien al caminar después del sueño (diferencia = 0.51, IC 95%: 0.24 a 0.78]; p = 0.0007). ZTL-101 redujo además el tiempo del primer despertar después de conciliar el sueño (diferencia = −10.2 min, IC 95%: −16.2 a −4.2]; p = 0.002) y el tiempo derivado de sueño efectivo en el lapso (diferencia = 33.4 min, IC 95%: 23.07 a 43.76; p < 0.001) y la eficacia del sueño (diferencia = 2.9%, IC 95%: 2.0 a 3.8; p = 0.005). La muestra total fue de 24 pacientes, al igual que en la literatura la mayoría mujeres (20) y no se reportaron efectos adversos graves, pero sí leves (36) con el ZTL- 10151. Miller et al52 evaluaron el uso del Cannabis como un moderador de la terapia cognitiva para el insomnio en un ECA de 56 adultos jóvenes entre 18 a 30 años, con diagnóstico de insomnio y consumo fuerte de alcohol, durante el mes previo a la intervención, fueron asignados a 2 modalidades de tratamiento: terapia cognitiva e higiene del sueño. La mayoría (75%) eran mujeres, 47 participantes (85%) cumplían criterios de alcoholismo, un 60% de ellos moderado y un 9% severo, 4 participantes cumplieron criterios para desorden de adicción por Cannabis en grado moderado. Se recogieron registros durante una semana y entre ellos, el uso del Cannabis como auto reporte. Un 46% de los participantes (12 en el grupo de higiene y 14 en el grupo de terapia cognitiva) reportaron haber usado Cannabis y, aproximadamente, 1 de cada 4 42 (27%), para dormir. En el análisis (modelo factorial multinivel), se encontró que la terapia cognitiva fue útil para el tratamiento del Insomnio en los adultos jóvenes consumidores de alcohol. El Cannabis fue útil para reducir los niveles de ansiedad, pero no mostró efecto en la severidad del Insomnio (t[54] = –0.48; P = .63) o el uso de medicación para dormir (x2[1] = 0.05; P = .71). En este estudio la utilización de Cannabis se hizo bajo la modalidad de consumo usual y libre del participante y no de una prescripción o preparación médica. Tampoco hubo reporte de efectos adversos52. El ECA de Gilman et al en 202253 es relevante por su tamaño muestral (186) y porque evalúa un problema común en los lugares donde hay aprobación del uso de Cannabis para uso médico, brindándole al paciente una tarjeta de autorización para la adquisición del mismo. Los participantes fueron adultos entre los 18 y 65 años, quienes aquejaban dolor, insomnio, ansiedad o síntomas depresivos. Fueron aleatorizados en dos grupos: uno con Tarjeta de Cannabis de adquisición inmediata después de la aleatorización (105), y otro grupo de con una tarjeta de adquisición demorada 12 semanas después (81). Cada participante escogió el dispensario, el producto, la dosis y la frecuencia, lo cual se registró; los participantes podían continuar su tratamiento habitual para sus desórdenes psiquiátricos. Los puntos primarios que se documentaron fueron: cambios referentes al desorden por uso de Cannabis, pero sin cambios en síntomas de ansiedad y síntomas depresivos, sin embargo, se documentó mejoría en los síntomas auto reportados de insomnio. Los resultados se evaluaron basalmente a las 2, 4 y 12 semanas y los participantes del grupo con tarjeta inmediata reportaron mejoría en los síntomas del Insomnio con respecto al grupo de tarjeta de adquisición retardada (diferencia media = - 2.90, IC95%: -4.31 a -1.51; p < 0.001). No hubo diferencias significativas en cuanto a dolor, ansiedad o síntomas depresivos53. El grupo de tarjeta inmediata documentó significativamente un mayor uso de Cannabis durante el período de estudio (diferencia media = 2.44, IC95%: 2.08 a 2.81; p < 0.001). En cuanto a síntomas por Trastorno del uso de Cannabis, el grupo de tarjeta inmediata reportó mayor cantidad con significancia (diferencia media = 0.28, IC95%: 43 0.15 a 0.40; p < 0.001) con 18 participantes que cumplían criterios para este trastorno en comparación con 7 del grupo de demora de adquisición de la tarjeta, lo que representa sin duda el mayor efecto adverso53. Dentro de las limitaciones del ensayo, debe mencionarse que fue un estudio unicéntrico (realizado en clínicas de un único hospital en Boston) y que el enmascaramiento fue simple. Debe sumarse el hecho de que ambos grupos recibieron la intervención en diferente modalidad, por lo cual no se contó con un control que no hubiera recibido Cannabis53. El estudio de Tervo-Clemmens et al en 202312, que formó parte del estudio de Gilman et al53, al publicarse un año después que el estudio principal, además de los desenlaces ya descritos, aportó datos sobre la utilidad del “Diario de Sueño”, en el cual los participantes documentaron su sintomatología a las 12 semanas de la intervención. En el estudio principal, hubo una mediana de 72 días de 90 en los que los participantes llenaron el diario53 y en el presente estudio los resultados fueron idénticos (mediana de 72 días y una media de 66.21 (SD = 20.02), sin diferencia entre los grupos de Tarjeta inmediata y Tarjeta demorada. El grupo de Tarjeta inmediata asoció un mayor uso de Cannabis (48.2% contra 15.4%, p < .001) y la calidad del sueño fue percibida como mejor (dm = 0.115, p < .001)12, al igual que en el estudio principal53. Las principales características PICO de los estudios revisados, se resumen en la Tabla 8. 44 Tabla 8. Características PICO principales de los ECA revisados ENSAYO POBLACIÓN INTERVENCIÓN COMPARADOR RESULTADO LIMITACIONES Ware et al, 201042 29 sujetos con dolor crónico e Insomnio Nabilona a dosis de 0.5 a 1 mg Amitriptilina a dosis de 10 a 20 mg Nabilona superior en la mejoría del ISI (d = -3.25; IC 95%: -5.26 a - 1.24; n = 32) Me