Universidad de Costa Rica Sistema de Estudios de Posgrado Programa de Posgrado en Especialidades Médicas Revisión fisiopatológica y algoritmo diagnóstico para pacientes hospitalizados con hallazgo de trombocitopenia en los servicios de medicina y cirugía aplicable a los diferentes hospitales nacionales. Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración del comité de la Especialidad de Medicina Interna para optar por el grado y título de especialista en Medicina Interna Sustentante: Pablo Antonio Muñoz Honiball 2023 II Agradecimientos: A Marisia: Nada de esto existiría si no fuera por vos. A mis padres que esto sea un premio a su entrega, sacrificio y amor por mí. Doctor Ricardo Ramos, solo tengo palabras de agradecimiento por su vocación por la enseñanza. Gracias por la guía no solo durante este trabajo, sino durante toda la residencia. IV V Carta Revisión Filológica Guápiles, 18 de marzo de 2023 Sres. Sistema de Estudios de Posgrado Universidad de Costa Rica S.D Estimados señores: Comunico que leí el trabajo final de graduación denominado “Revisión fisiopatológica y algoritmo diagnóstico para pacientes hospitalizados con hallazgo de trombocitopenia en los servicios de medicina y cirugía aplicable a los diferentes hospitales nacionales”, elaborado por el estudiante Pablo Antonio Muñoz Honiball, para optar por el título y grado de especialista en Medicina Interna. Se realizaron observaciones al trabajo en aspectos tales como: construcción de párrafos, vicios del lenguaje que se trasladan a lo escrito, ortografía, puntuación y otros relacionados con el campo filológico. Desde ese punto de vista considero que, una vez realizadas las correcciones del caso, estará listo para ser presentado como Trabajo Final de Graduación, por cuanto cumple con los requisitos establecidos por la Universidad de Costa Rica. Suscribe de ustedes cordialmente, Pabel José Bolívar Porras Filólogo/ Cédula: 7-0170-0718 Carnet Colypro: 67873 Teléfono: 8707-9270 Email: pabelb@gmail.com VI Índice Lista de tablas:................................................................................................................. VIII Lista de figuras. ............................................................................................................... VIII Lista de algoritmos. ........................................................................................................... IX Lista de abreviaciones ....................................................................................................... IX Resumen ............................................................................................................................. X Abstract ............................................................................................................................... X Objetivo principal ............................................................................................................... XI Objetivos Secundarios ...................................................................................................... XI Metodología ....................................................................................................................... XI Introducción ........................................................................................................................ 1 Fisiología de la plaqueta ................................................................................................. 2 Factores de la coagulación ............................................................................................. 3 Modelo celular de la coagulación ............................................................................ 5 Incidencia de Trombocitopenia .......................................................................................... 8 Estudio del paciente ........................................................................................................... 9 Historia clínica ................................................................................................................. 9 Edad ................................................................................................................................ 9 Género ........................................................................................................................... 10 Etnicidad ........................................................................................................................ 10 Comorbilidades y medicamentos ................................................................................. 10 Enfermedades zoonóticas y alcohol ............................................................................. 11 Historia familiar y exposición ambiental ....................................................................... 12 Examen físico ................................................................................................................ 12 Laboratorio .................................................................................................................... 13 Frotis de sangre periférica ............................................................................................ 13 Diagnóstico diferencial de trombocitopenia ..................................................................... 14 Secuestro plaquetario ...................................................................................................... 15 Pseudotrombocitopenia ................................................................................................ 15 Embarazo ...................................................................................................................... 16 Esplenomegalia ............................................................................................................. 16 Disminución en la producción .......................................................................................... 17 Causas genéticas .......................................................................................................... 17 VII Infecciones virales ......................................................................................................... 18 Abuso de alcohol y hepatopatía crónica ...................................................................... 21 Malignidad y supresión medular farmacológica ........................................................... 22 Anemia aplásica ............................................................................................................ 24 Hemoglobinuria paroxística nocturna ........................................................................... 25 Aumento destrucción plaquetaria .................................................................................... 25 Microangiopatía trombótica .............................................................................................. 26 Purpura trombótica trombocitopénica (PTT) ................................................................ 26 Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) .......................................................................... 30 Coagulación intravascular diseminada. (CID) .............................................................. 31 Trombocitopenia asociada a falla orgánica múltiple .................................................... 35 Hipertensión maligna .................................................................................................... 37 Microangiopatía asociada al embarazo ........................................................................ 38 Microangiopatía asociada a la autoinmunidad ............................................................. 40 Trombocitopenia por fenómeno inmunológico ................................................................ 43 Trombocitopenia inmunitaria (ITP) ............................................................................... 43 Trombocitopenia inducida por heparina (HIT).............................................................. 46 Síndrome de Evans....................................................................................................... 48 Trombocitopenia inducida por fármacos ...................................................................... 49 Otros mecanismos de trombocitopenia ........................................................................... 50 Abordaje del paciente hospitalizado con trombocitopenia .............................................. 51 Conclusión ........................................................................................................................ 58 Bibliografía ........................................................................................................................ 61 VIII Lista de tablas: Tabla 1. Receptores plaquetarios y su función. Adaptado de “The molecular biology of platelet membrane proteins” Tabla 2. Factores de coagulación con su nombre propio. Adaptado de “Evolución y cambios en el sistema de la coagulación sanguínea. Una reflexión” Tabla 3. Hallazgos al frotis de sangre. Adaptado de “Thrombocytopenia” Tabla 4. Adaptado de “The incidence of thrombocytopenia in adult patients receiving chemotherapy for solid tumors or hematologic malignancies.” Tabla 5. Quimioterapia asociada a trombocitopenia. Adaptado AmGen Oncology Tabla 6. Ejemplos de diferentes etiologías de CID. Adaptado de “Disseminated Intravascular Coagulation” Tabla 8. Adaptado de “The "4T" Scoring System for HIT” Tabla 7. Resumen de diferentes etiologías microangiopatías trombóticas. Adaptado de “The Differential Diagnosis and Treatment of Thrombotic Microangiopathies” Tabla 9. Tipos y causas de trombocitopenia por fármacos. Adaptado “Drug-associated thrombocytopenia.” Lista de figuras. Figura1. Cascada de la coagulación. Extracto de “Manejo intraparto de embarazadas con trastornos hereditarios de la coagulación” Figura 2. Modelo celular de la coagulación con sus tres fases. Extracto de “La nueva cascada de la coagulación y su posible influencia en el difícil equilibrio entre trombosis y hemorragia.” Figura 3. Inflamación y coagulación. La imagen describe la unión de selectina P y E con células inflamatorias, la disminución de la proteína C. “The interactions between inflamation and coagulation” Figura 4. Causas de PTT por edad y etiología. Extracto y traducido de “. Thrombotic thrombocytopenic purpura” Figura 5. Necrosis fibrinoide. Imagen de Nakysa Hooman tomado de “Prognostic Value of Renal Pathological Findings in Children With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome” IX Lista de algoritmos. Algoritmo 1. Algoritmo propuesto de abordaje. Algoritmo 2. Algoritmo propuesto de abordaje. Algoritmo 3. Algoritmo propuesto de abordaje. Algoritmo 4. Algoritmo propuesto de abordaje. Algoritmo 5. Algoritmo propuesto de abordaje. Algoritmo 6. Algoritmo propuesto de abordaje. Algoritmo 7. Algoritmo propuesto de abordaje. Lista de abreviaciones CID: Coagulación intravascular diseminada HIT: Trombocitopenia inducida por heparina ITP: Trombocitopenia inmunológica. PTT: Purpura trombótica trombocitopénica SUH: Síndrome urémico hemolítico X Resumen La trombocitopenia es un hallazgo hematológico frecuente en los pacientes hospitalizados. Las causas de esto varían desde las infecciosas, metabólicas, inflamatorias, medicamentosas e idiopáticas. La incidencia varía de un 25-55% de los pacientes en las unidades de cuidado intensivo medico e inclusive podría ser más alta en las unidades quirúrgicas. Este hallazgo no solo se limita a salones de medicina interna, sino también ocurre en el paciente oncológico, neurológico, gineco-obstétrico y hasta en un 13% de los pacientes posterior a procedimientos de revascularización cardiaca percutánea. En esta revisión se repasa desde la fisiología de la plaqueta, su interacción en la coagulación y su interrelación en los diferentes procesos sistémico. Además, se propone un algoritmo diagnóstico sencillo que abarque las principales causas de la trombocitopenia. Abstract Thrombocytopenia is one of the most common hematological findings in hospitalized patients. The cause of this finding can vary from a range of infectious, metabolic, inflammatory, pharmacological and idiopathic. Thrombocytopenia can be found in 25–55% of the patients in the intensive care unit and the number could be higher in the surgical unit. It is not limited to patients in internal medicine but also in oncologic, neurology, obstetrics wards and seen in 13% after percutaneous coronary intervention. This review goes from the physiology of the platelet, its interaction in coagulation and the interrelationship with different systemic processes. Also it proposes a simple diagnostic algorithm that covers the main causes of thrombocytopenia. XI Objetivo principal • Brindar un entendimiento fisiopatológico de la trombocitopenia y además crear un algoritmo diagnóstico para el paciente hospitalizado en servicios de medicina y cirugía. Objetivos secundarios • Describir la fisiología básica de la función plaquetaria. • Definir qué es la trombocitopenia. • Entender la relación entre la función plaquetaria y la coagulación. • Entender la relación entre la inflamación y el recuento plaquetario. • Describir las causas de trombocitopenia en el paciente hospitalizado. • Manejo de las diferentes causas de trombocitopenia. • Desarrollar un algoritmo diagnóstico que se pueda aplicar en el paciente con trombocitopenia en servicios de medicina y cirugía de los hospitales nacionales. Metodología • Búsqueda en Pubmed: Trombocitopenia con selección de artículos desde el 1992 hasta el 2022. • Se incluirán revisiones bibliográficas y estudios descartando las revisiones repetidas sobre el mismo tema y utilizando la más reciente en caso de repetición. 1 Introducción La plaqueta y la hemostasia fue probable que evolucionara como un mecanismo de defensa para evitar el sangrado. El principio de la hemostasia fue descrito desde la mitad del Siglo XIX por Schmitt(1) y desde entonces el conocimiento de la coagulación y la plaqueta no ha cesado. Es probable que día a día se siga armando el rompecabezas conocido como la coagulación. El recuento normal de plaquetas varía entre 150,000 y 450,000 por uL. La trombocitopenia se define como un recuento de plaquetas menor a 150,000. Otra forma de definirla es 2DS de la media para la edad y el sexo de la persona. Con esta última definición se podrían encontrar pacientes con plaquetas menor a 150,000 pero que es normal.(2) Los mecanismos de trombocitopenia se podrían agrupar en diferentes etiologías que incluyen medicamentos como el linezolid(3), infecciosas como la leptospirosis(4), metabólicas como en deficiencia de B12(5), inflamatorias como en pancreatitis(6) o se documenta un valor bajo sin verdaderamente estarlo (pseudotrombocitopenia) como en pacientes con terapias de recambio plasmático o remplazo renal.(7) Los trastornos que llevan a la alteración de las plaquetas no se ven solamente alterado por el número de plaquetas, sino que también puede verse alterado por su funcionalidad y su interacción con su entorno en la coagulación, el cual incluye factores de coagulación, cofactores y el endotelio. La búsqueda de la etiología de la trombocitopenia no siempre es sencilla al tener un diagnóstico diferencial amplio y en muchas ocasiones podría tener multicausalidad. La urgencia del diagnóstico también puede hacer el análisis tórpido. Iniciar un abordaje diagnóstico por el clínico sería imposible si no se conoce la fisiología de la plaqueta, su importancia en la coagulación y el impacto que tiene la enfermedad en este proceso de supervivencia. Repasar las diferentes etiologías con las bases fisiológicas solidas hará que el algoritmo diagnóstico sea más sencillo de seguir. 2 Fisiología de la coagulación Fisiología de la plaqueta En 1882 J. Bizzozero descubrió un elemento celular nuevo en la sangre que tenía participación directa en la hemostasia y en la trombosis.(8)Desde ese momento el conocimiento de la plaqueta fue de creciente interés. Una célula anucleada, discoide con un tamaño que varía de 0.5 a 3.0um que deriva de los megacariocitos en la medula ósea. El estímulo principal para la formación de esta célula es la trombopoyetina, un precursor que se genera en el hígado, el músculo liso y en la médula ósea termina por generar un proceso endomitótico con el resultado final ya conocido.(9) Hay cofactores muy interesantes que pueden alterar de forma positiva o negativa el valor final de las plaquetas como lo son las interleucinas, específicamente, IL 3, IL 6 e IL11(10). La eliminación de la trombopoyetina se da con la destrucción de las plaquetas por lo que el nivel de trombopoyetina se correlaciona con el nivel de destrucción plaquetaria.(11) Si bien son células anucleadas si tienen otros elementos en su interior que juegan un papel importante en la coagulación. Estos principalmente son los gránulos alfa y los gránulos densos. Dentro de los gránulos alfa se puede encontrar: selectina P, factor V, factor VIII, factor de Von Willebrand, trombospondina, fibronectina, fibrinógeno, β-tromboglobulina, factor plaquetario 4 y factor de crecimiento derivado de plaquetas. Dentro de los gránulos densos se encuentran otros elementos que funcionan como cofactores en la coagulación como lo serían el calcio y serotonina. La función del citoplasma no se queda atrás, ya que también tiene sustancias como lo son la serotonina, epinefrina, norepinefrina, óxido nítrico y citocinas que modulan el endotelio, función importante, en la hemostasia inicial. (12) Como toda célula, la plaqueta tiene diferentes receptores que cumplen una función esencial durante el proceso fisiológico y que pueden exacerbar el proceso fisiopatológico. Estos receptores ayudan con la activación y adhesión plaquetaria además de liberación de sustancias. Los diferentes receptores se anotan en la tabla 1. El conocimiento de ellos es amplio, sin embargo, una explicación de cada uno de ellos se sale de esta revisión. 3 Receptor Función Adenosín difosfato Activación plaquetaria Epinefrina Agregación plaquetaria Serotonina Activación plaquetaria Tromboxano A2 Activación y Agregación plaquetaria Vasopresina Secreción gránulos Factor activador de plaquetas Agregación Trombina, colágena Activador y Adhesión plaquetaria De adhesión Adhesión Tabla 1: Receptores plaquetarios y su función. Adaptado de “The molecular biology of platelet membrane proteins” (13) Factores de la coagulación Se han documentado trece factores de coagulación que en la actualidad son solamente doce factores ya que el antiguo factor VI actualmente es el factor Va (activado).(14) Estos doce factores se dividen en 2 vías conocidas como intrínseca y extrínseca. La deficiencia de factores específicos conlleva enfermedades específicas como la hemofilia. Estos factores son producidos en el hígado con excepción del factor VIII que se produce en el endotelio y juega un papel importante en la activación plaquetaria en la lesión endotelial. Factor Nombre I Fibrinógeno II Protrombina III Tromboplastina IV Calcio V Proacelerina VII Proconvertina VIII Factor Antihemofílico A IX Factor Antihemofílico B X Factor Stuart-Prower 4 Factor Nombre XI Antecesor tromboplástico del plasma XII Factor de Hageman XIII Factor estabilizante fibrina Tabla 2. Factores de coagulación con su nombre propio. Adaptado de “Evolución y cambios en el sistema de la coagulación sanguínea. Una reflexión” (15) Coagulación La coagulación fue descrita inicialmente como una cascada secuencial donde enzimas cortan un zimógeno en la pared de fosfolípidos en conjunto con cofactores como el calcio. Este modelo descrito simultáneamente en Inglaterra por Robert MacFarlane y en Estados Unidos por Oscar Ratnoff fue el fin de las diferentes teorías descritas hasta ese momento sobre como iniciaba la coagulación.(15) Las formas conocidas de vía extrínseca e intrínseca se refieren a donde ocurre la activación de zimógenos. La extrínseca (fuera de sangre) ocurre cuando el factor tisular se expone al factor VII. La vía intrínseca (dentro de la sangre) inicia con el factor XII. Eventualmente las vías se unen en lo que se denomina la vía común que inicia con la activación del factor X hasta generar fibrina.(16) Figura1: cascada de la coagulación. Extracto de “Manejo intraparto de embarazadas con trastornos hereditarios de la coagulación” (17) 5 Este modelo visto como una cascada tiene ventajas y desventajas. Dentro de las principales ventajas es que este modelo permitió avanzar el conocimiento que se tiene de este proceso. Otras ventajas son el entendimiento del calcio como cofactor y la comprensión de la relación que hay entre diferentes elementos específicos con el resultado final de la coagulación. Las limitaciones de este modelo son dos: 1) que no documenta el proceso de coagulación in vivo y 2) se puede malinterpretar que la cascada de la coagulación presenta dos vías que funcionan por separado cuando en verdad son interdependientes.(18) Este modelo de la coagulación fue evolucionando hasta desarrollarse el modelo celular de la coagulación. El modelo celular de la coagulación es más interactivo y apegado a la fisiología, ya que en vez de verse como una cadena secuencial de activación se ve como un proceso de eventos interrelacionadas. Modelo celular de la coagulación Al centrifugar una muestra de sangre y obtener plasma rico en factores de coagulación, pero sin componentes celulares se observa la formación de un coágulo débil. En el 2001 posterior a esta observación la Dra. Maureane Hoffman describe el modelo celular de la coagulación.(19) Lo que diferencia este modelo del modelo tradicional de la coagulación es que a pesar de describir las 3 etapas de la coagulación también involucra a la plaqueta como un elemento importante para la regulación de esta. Este modelo propuesto por la Dra. Hoffman divide en proceso en 3 etapas que se traslapan hasta la formación suficiente de fibrina que genera una red entrelazada que permita la hemostasia. Las fases de la coagulación (ver figura 2) son: iniciación, amplificación y propagación. No son pasos secuenciales y más bien son concomitantes para una adecuada formación de fibrina. La plaqueta en condiciones normales no tiene contacto con el tejido subendotelial, pero cuando este se daña o se rompe hay exposición de fibras de colágeno, tejido subendotelial y de factor Von Willebrand. Esta exposición del material subendotelial más cuatro características importantes de la plaqueta producen la formación de un coágulo fuerte. Estas características plaquetarias son 1) el cambio conformacional de discoide a 6 esférico genera un aumento del área de adhesión con otras células y con el mismo endotelio.(20) 2) activación de la fosfolipasa A2 3) liberación del contenido de gránulos alfa y densos 4) aumento de receptos gp IIb/IIIa (12) Lo más atractivo de este modelo celular es que también incluye una fase de terminación por interacciones de la antitrombina, la trombomodulina, el heparán sulfato, la proteína C y la proteína S. En el siguiente segmento se hablará del efecto de la inflamación especialmente sobre este mecanismo de terminación. Figura 2: Modelo celular de la coagulación con sus tres fases. Extracto de “La nueva cascada de la coagulación y su posible influencia en el difícil equilibrio entre trombosis y hemorragia.” (21) Inflamación y coagulación La inflamación tiene diferentes impactos en los procesos fisiológicos del organismo. La coagulación es un proceso que se ve afectado por la inflamación ya que algunas moléculas como la proteína C y la trombomodulina actúan como reactantes de fase aguda negativa. En el último segmento se mencionó la relación de la antitrombina, el heparán sulfato, la proteína C y la proteína S con la terminación de la coagulación. En 7 2005 Charles T. Esmon público un estudio fisiológico muy interesante en paciente con procesos inflamatorios sistémicos y el impacto en la coagulación. Él junto con su equipo de investigación logró demostrar que ocurren diferentes acciones que tornan al paciente a un estado procoagulante durante periodos de inflamación. Estos procesos son: 1) aumento de quimiotaxis de neutrófilos con altos niveles de selectina P y selectina E que ayudan con la agregación al tejido dañado, 2) Disminución de la trombomodulina y 3) disminución de la cantidad y la calidad de la proteína C. (Figura 3) Estos tres eventos hacen que la fase de terminación se vuelva inefectiva y que la formación de coágulos sea más probable (22). Figura 3. Inflamación y coagulación. La imagen describe la unión de selectina P y E con células inflamatorias, la disminución de la proteína C. “The interactions between inflamation and coagulation” (22) 8 Incidencia de Trombocitopenia La Dra. McMahon de la Universidad de Pensilvania publicó en el 2014 una revisión de la trombocitopenia en el paciente hospitalizado.(23) El principal aporte que se documenta en esta revisión es que la incidencia de trombocitopenia varía según el grupo estudiado. Lo que sí está bien descrito en estos casos es que la trombocitopenia si está correlacionada con un aumento en la morbi-mortalidad.(24) En 1989 Tao publicó en su estudio con base en un hospital en Singapur que la incidencia de trombocitopenia era del 1%.(25) La causa de dicha incidencia era variable y era esperable que cambiara según se desarrollan nuevas técnicas diagnósticas y nuevos medicamentos productores de trombocitopenia. Con base en este estudio en el 2020 en un estudio basado en África se documenta que la prevalencia de trombocitopenia era del 14.5% en la población estudiada con etiologías variables.(26) El contexto clínico es de suma importancia en determinar la incidencia y prevalencia de este. Si se analiza el paciente en una unidad de cuidados intensivos el resultado de al menos un hemograma con menos de 150,000 plaquetas es tan alta como del 50%.(27) El paciente con enfermedad crítica tiene factores de riesgo propios para producir trombocitopenia como: su estado inflamatorio y un consumo plaquetario aumentado secundario a la misma trombo inflamación. En otros contextos los factores de riesgo para trombocitopenia no son tan evidentes como ocurre posterior a la angiografía coronaría donde se observa una incidencia del 13% como lo documentó Wang. (28) Considerando el contexto farmacológico se tiene como causa común y más conocida la causada por heparina. En un estudio randomizado controlado de aproximadamente 2400 pacientes en 48 centros documentaron que pacientes con más de cuatro días de heparina tenían una incidencia de 36.5%(24) Tener un valor de incidencia y prevalencia de trombocitopenia en los pacientes hospitalizados es un número que va a variar según el contexto clínico en donde se 9 encuentre. Lo que los estudios definen es que entre mayor gravedad del paciente mayor incidencia de trombocitopenia y mayor riesgo de morbi-mortalidad. Estudio del paciente Determinar la causa de la trombocitopenia para un manejo adecuado es lo más importante para los clínicos, sin embargo, el diagnóstico no siempre es tan claro o evidente como se quiere. Como toda patología a la que se afronta el clínico en el día a día, lo primero que se debe hacer es una buena historia clínica. Si bien puede ser tedioso esto dará un amplio margen de pensamiento de las diferentes causas que se podría sospechar. Con la guía diagnóstica mental que se desarrolla en la anamnesis ya se podría enfocar en los laboratorios a solicitar donde se pueden hacer grandes grupos etiológicos basados en si es una alteración en la producción o una alteración por destrucción plaquetaria. Historia clínica La historia clínica en cualquier patología tiene mucha importancia ya que hay enfermedades con picos de incidencia a cierta edad, mayor incidencia por sexo, por origen étnico. Las enfermedades concomitantes también pueden generar mayor predisposición para otras, incluyendo la trombocitopenia. Aquí también se estudian las causas medicamentosas, historia de viajes, consumo de alcohol e historia familiar para aquellas causas que conllevan un patrón hereditable como se explora en la siguiente sección. Edad La edad es un factor por considerar, ya que existen enfermedades con un curso bimodal de incidencia. La trombocitopenia por causa inmunológica puede ser diagnosticada temprana en la vida de los pacientes pero en un porcentaje no despreciable se puede diagnosticar posterior de los 60 años.(29) En el Reino Unido, específicamente en el registro de trombocitopenia inmunológica llamado McMaster ITP se vio que un 7% de 10 los pacientes que tenían un diagnóstico de esta patología era más bien un síndrome mielodisplásico.(30) Los síndromes mielodisplásicos si bien pueden aparecer en cualquier momento de la vida son más común luego de los 60 años. Hay síndromes congénitos que presentan trombocitopenia como el Síndrome de Upshaw Schulman que asocia malformaciones faciales con trombocitopenia. Se esperaría que como los pacientes tienen alteraciones dismórficas este fuera un diagnóstico de la niñez sin embargo no siempre es así, especialmente en los pacientes que tienen un fenotipo de penetrancia incompleta que hace que su enfermedad sea más leve y por ende su diagnóstico más tardío. (31) Género Se tienen patologías únicas por género tanto adquiridas como congénitas. Las trombocitopenias en el género femenino tienen múltiples causas como las medicamentosas por anticonceptivos orales. Una causa prevalente de trombocitopenia ocurre durante el embarazo, ya sea por dilución o por consumo, sin embargo, esta causa no se debería sospechar temprano en el embarazo, sino es una complicación que se ve durante el tercer trimestre. Hay síndromes genéticos ligados a X que ocurren solamente en hombres como es el de Wiscott Aldrich que se revisará en más detalle en la siguiente sección. (32) Etnicidad Hay causas todavía poco entendidas en la medicina y una de ellas es la asociación entre H. pylori y trombocitopenia. Se ha visto que la erradicación de esta bacteria podría solucionar el recuento plaquetario bajo visto en trombocitopenia inmunológica. Este tema toma más relevancia cuando en los estudios se documentó que había mayor índice de normalización plaquetaria en paciente japonés comparado a otras etnias. (33) Comorbilidades y medicamentos Hay múltiples enfermedades asociadas a trombocitopenia, entre ellas las reumáticas como el Lupus eritematoso sistémico, las causas gastrointestinales como la hepatopatía 11 crónica evolucionada, los síndromes linfoproliferativos y las causas infecciosas que pueden llevar a supresión en la producción medular.(34) Los pacientes con enfermedad renal crónica tienen niveles de trombopoyetina disminuidos además de que pueden tener pseudotrombocitopenia si se encuentran con terapia de hemodiálisis.(35) Todas estas causas se deben considerar durante el abordaje. Como se mencionó anteriormente, hay medicamentos que tienen mayor índice de trombocitopenia que otros. La polifarmacia se vuelve un enemigo para el clínico a la hora de descifrar una sospecha diagnóstica. Las quininas, los anticoagulantes como la heparina, los antimicrobianos como el Linezolid o los analgésicos como el metamizol pueden generar una trombocitopenia inducida por fármacos. Normalmente ocurre entre 1 y 2 semanas luego de la administración de un fármaco y hay resolución de esta con el cese del fármaco.(36) Enfermedades zoonóticas y alcohol La historia reciente de viajes tiene importancia para el clínico a la hora del abordaje. Hay enfermedades endémicas para nuestro medio como el dengue mientras hay otras que se encuentran con menor incidencia en nuestro medio, pero igual se deben sospechar como la malaria. El estudio de enfermedades zoonóticas será basado en la historia de viaje del paciente como por ejemplo un viaje reciente al continente africano podría hacer sospechar de babesiosis(37). En los pacientes con consumo de alcohol se ha reportado una incidencia de 3 a 43% de trombocitopenia. El mecanismo exacto de porqué se produce la trombocitopenia es desconocido, pero se sospecha que es secundario a toxicidad medular. El cese de consumo de alcohol lleva a una normalización de las plaquetas 2 a 5 días posteriores con una compensación natural hacia la trombocitosis.(38) La sospecha de alcohol como agente causal de la trombocitopenia es el hallazgo de macrocitosis en el hemograma. (39) 12 Historia familiar y exposición ambiental Las exposiciones ambientales durante el trabajo a químicos industriales o agrícolas puede ser una causa para considerar en los pacientes que se presentan con trombocitopenia. Hay poca información sobre mielo-toxicidad por agroquímicos en este medio. Los trastornos genéticos también son importantes para el abordaje del paciente. Anomalías en el gen MYH9 asocia trombocitopenia familiar. Otros trastornos como el síndrome de Bernard Soulier también ha visto patrones familiares. Sobre el gen MYH9 se habla más adelante. Examen físico Posterior a la historia clínica que debería dar una orientación diagnóstica se debe tomar el tiempo de explorar al paciente en busca de hallazgos que confirmen la sospecha diagnóstica generada. La inspección general debería hacer buscar petequias, púrpura, equimosis que son hallazgos indicativos de ciertas enfermedades. Encontrar áreas de capilares con necrosis puede hacer sospechar en procesos de vasculitis o en proceso medicamentosos como le trombocitopenia inducida por heparina. La examinación abdominal en busca de visceromegalia especialmente hepatomegalia o esplenomegalia que orienten a hepatopatía o un síndrome linfoproliferativo como causa de dicha trombocitopenia. La hematuria en contexto de un viaje reciente podría hacer pensar en babesiosis, epistaxis en un paciente joven en alteraciones plaquetarias como Bernard Soulier, púrpura en pacientes con deterioro neurológico sería indicativo de purpura trombótica trombocitopénica o inclusive petequias con alteración articular en enfermedad reumatológica.(40) 13 El examen físico es una herramienta útil para saber dónde iniciar la búsqueda. Puede que no dé el diagnóstico solo con esta herramienta, pero sí una guía en qué laboratorios solicitar o qué buscar en los laboratorios ya ingresados. Laboratorio La evaluación de la cantidad de plaquetas no se limita solamente a esta línea celular, sino que se revisan las otras dos líneas, esto porque ayuda a determinar con mayor certeza dónde se encuentra el problema. El frotis de sangre periférica contiene abundante información con respecto a lo expuesto anteriormente. La presencia de blastos con alteración en otras líneas celulares es consistente con una leucemia aguda. La destrucción de glóbulos rojos que se describe como esquistocitos es sugestiva del espectro de enfermedades que pueden generar anemia hemolítica microangiopática.(41) El diferencial manual que indica el microbiólogo puede describir grumos plaquetarios que daría el diagnóstico de pseudotrombocitopenia. En la siguiente sección se habla de hallazgos al frotis de sangre que puede orientar a la causa. Otro de los hallazgos en el diferencial del hemograma como se mencionó anteriormente es el tamaño plaquetario. En términos generales el tamaño plaquetario puede guiar a ciertas enfermedades. Como valor de referencia una plaqueta tiene un tamaño de entre 9.6 y 11.6 fL aunque este valor de referencia puede cambiar de población en población. Cuando el valor es menor al anotado se puede pensar en trastornos genéticos como el Síndrome de Bernard Soulier o alteraciones en el gen MYH9. Cuando son plaquetas grandes lo que se maneja como hipótesis es que tienen mayor área para interacción con el fibrinógeno y así preservar su función como en el caso de la trombocitopenia inmunitaria. (42) Frotis de sangre periférica La descripción manual de lo que entrega el hemograma automatizado tiene información que puede orientar a diferentes enfermedades. Se puede indicar si es un problema de 14 destrucción celular o no y al mismo tiempo dar hallazgos físicos de las células que se asocian a enfermedades específicas. Ver tabla número tres. Tabla 3. Hallazgos al frotis de sangre. Adaptado de “Thrombocytopenia” (43) Diagnóstico diferencial de trombocitopenia Con la historia clínica y los laboratorios se sabe cómo guiar lo que se está buscando, pero el ejercicio diagnóstico puede que no sea tan directo como se plantea en las secciones anteriores. No resulta útil a los clínicos memorizar los cientos de enfermedades que pueden ser acompañadas de trombocitopenia. Para facilitar un mejor abordaje de estos pacientes se debe dividir las causas de trombocitopenia como aquellas que tienen una alteración en la producción ya sea por falla en las líneas precursoras y/o ausencia de cofactores necesarios o por destrucción de la plaqueta una vez que está en sangre periférica. Se tiene otro gran grupo, que es aquella donde las plaquetas son secuestradas en diferentes órganos como el bazo. En las siguientes secciones se revisan las diferentes patologías en estos grupos. A continuación, se revisan las causas más prevalentes de trombocitopenia. Hallazgo Diagnóstico diferencial Comentarios Linfocitos atípicos Infección viral Citoplasma abundante Crioglobulinas Crioglobulinemia, Malignidad, Micoplasma Plaquetas gigantes Trombocitopenia congénita Recambio rápido Aglutinación Pseudotrombocitopenia Macrocitosis Deficiencias nutricionales Síntesis medular alterada Esquistocitos Anemia hemolítica microangiopática Plaquetas Hipogranulares Mielofibrosis, Síndrome mielodisplásico Síntesis medular alterada Fragmentos megacariocitos Mielofibrosis Plaquetas grandes Células en diana Enfermedad hepática Precipitado de Hemoglobina Glóbulos rojos nucleados Hemolisis Punteado basófilo Uso alcohol, intoxicación metales Precipitado ribosomal 15 Secuestro plaquetario Pseudotrombocitopenia Fenómeno inicialmente descrito en 1961 en Londres, Reino Unido por E. Gowland y sus ayudantes.(44). Hoy en día es un fenómeno que es subdiagnosticado y que puede llevar a gastar laboratorios innecesarios, además de someter al paciente a procedimientos dolorosos innecesarios. El escenario de la pseudotrombocitopenia tiene una prevalencia de 0.03 al 0.27%. (45) Las causas son tan variadas, desde técnicas de laboratorios hasta causas virales, bacterianas y neoplásicas como cuando Gowland lo descubrió en un paciente con linfoma de Hodgkin. El fin primordial del clínico es documentar si este es el escenario del paciente para así evitar estudios innecesarios. El primer paso al sospechar una pseudotrombocitopenia es realizar un frotis de sangre periférica que va a documentar aglomerados plaquetarios. Como las causas son varias se parte de las más sencillas de corregir hasta las más difíciles. El primer paso al documentar aglomerados plaquetarios es cambiar de anticoagulante que se utiliza en el tubo de ensayo. Los tubos de ensayo morados contienen como anticoagulante el EDTA. Este anticoagulante es dependiente de temperatura y de tiempo. Temperaturas mayores a 37 grados puede inactivar dicho anticoagulante y generar conglomerados plaquetarios(46). Muestras analizadas más de cuatro horas de tomadas del paciente pueden generar también inactivación del ácido etilenaminotetraacetico (EDTA) y por ende causar pseudotrombocitopenia.(47) Una vez visualizada los aglomerados plaquetarios lo primero que se debe realizar es tomar una nueva muestra pero que contenga un anticoagulante diferente, el de elección en este caso sería aquel con citrato.(48) Si hay normalización de las plaquetas con este nuevo método estaría ante el diagnóstico de pseudotrombocitopenia y no habría que realizar más estudios de este tipo. 16 Embarazo Durante el embarazo se puede documentar trombocitopenia y este descenso de plaquetas tiene una explicación de las leyes de la química. Según la literatura que se encuentre la incidencia puede ir desde un 70% hasta un 89% durante el tercer trimestre.(49) Hay aumento del volumen plasmático efectivo, por lo que se diluye en mayor volumen la misma cantidad de plaquetas, lo que se interpreta como una trombocitopenia.(50) Hay otros mecanismos por los cuales se genera trombocitopenia en el embarazo. Los bien conocidos trastornos hematológicos severos como el hígado graso del embarazo o la coagulación intravascular diseminada, pero estos no son ejemplos de trombocitopenia por secuestro, por lo que ahora solo se mencionan. La circulación en el bazo y en la placenta es muy similar y es muy interesante porque difiere de lo que ocurre en otros órganos. Hay un flujo sanguíneo que no pasa por capilares, sino que es transmitido directamente desde las arteriolas a las vénulas. Entre las arteriolas y las vénulas se tiene unos espacios conocidos como los sinusoides esplénicas que tienen una función inmunológica importante. El plasma (componente sin células) fluye directamente a las vénulas, pero la parte celular de la sangre se queda en los sinusoides esplénicos por acción de los monocitos. Esta acción permite identificar anomalías celulares e infecciosas para su eliminación. Durante el embarazo por efecto angiogénico hormonal, estos sinusoides aumentan en número lo que genera un mayor secuestro plaquetario y es un contribuyente importante de la trombocitopenia gestacional. (51) Esplenomegalia La esplenomegalia puede tener muchas causas incluyendo procesos neoplásicos principalmente hematológicos, otros por hipertensión portal e infecciones. La causa del secuestro en el bazo tiene dos mecanismos principales. Uno tiene que ver con las células que habitan en este órgano y otro con la organización sanguínea del mismo. Esta organización sanguínea es similar a la que se vio en la sección anterior de la placenta. 17 Los monocitos son células producidas en la medula ósea que tienen una función inmunológica en la protección contra infecciones. Una vez liberados de la medula ósea estas se incorporan al sistema retículo endotelial que incluye el bazo. En condiciones normales un tercio de las plaquetas circulantes están almacenadas en el bazo. Con respuestas inflamatorias como las que se ven en infección, hepatopatía crónica, linfomas y sarcoidosis que pueden producir un agrandamiento del bazo, este tiene un funcionamiento anómalo y aumenta la capacidad de almacenaje. Las plaquetas son retenidas por los monocitos en los sinusoides esplénicos. Esto no produce una destrucción de la plaqueta, pero un secuestro en el órgano que en condición de estrés son liberadas y por ende rara vez se asocian a sangrados.(43) Disminución en la producción Como se mencionó anteriormente la producción de plaquetas ocurre a nivel de la médula ósea asociado a diferentes estimuladores y cofactores que terminan con la maduración del megacariocito a nivel medular. Las etiologías pueden ir desde causas congénitas hasta procesos infecciosos, malignidad e inclusive farmacológicos. Causas genéticas El fin de este documento es revisar las etiologías más comunes en pacientes internados en salones de medicina interna y/o cirugía. Las causas genéticas tienen una incidencia mayor en la población pediátrica, sin embargo, algunos trastornos genéticos tienen una penetrancia incompleta que genera enfermedad en el adulto. A continuación, se hace mención simple de diferentes etiologías congénitas que se acompañan de trombocitopenia. Asociado a un patrón de herencia autosómica recesiva se tiene la trombocitopenia congénita amegacariocítica que es secundario a una mutación en el gen que codifica el receptor de trombopoyetina lo que produce ausencia de precursores de megacariocitos y por ende trombocitopenia.(52). Vinculado con una herencia autosómicas dominantes en pacientes con herencia mediterránea especialmente Italia se documentó la mutación del gen MYH9 en el brazo largo del cromosoma 22 y esencialmente lo que altera es la 18 miosina no muscular produciendo trombocitopenia.(53) Con mayor relevancia a nivel del adulto ya que se puede encontrar estos pacientes en los servicios de inmunología clínica se tiene una mutación de la proteína WAS ligado al cromosoma X y productor del síndrome de Wiskott Aldrich. Estos pacientes no solamente tienen trombocitopenia, pero también asocian manifestaciones cutáneas e infecciones recurrentes por alteración en la producción de anticuerpos. (32) Infecciones virales Los procesos virales son estados infecciosos inflamatorios que como se expuso anteriormente tiene un impacto en la coagulación y en la función plaquetaria. Si bien la plaqueta es una célula anucleada esta contiene gránulos de ARN que sirven para la replicación de este tipo de virus, además de que también tienen un papel en la presentación de antígenos y liberación de citoquinas anti-inflamatorias.(54) Todas estas funciones extra de su rol principal de hemostasia también somete a la plaqueta a un estado de vulnerabilidad que puede resultar en un descenso en su número. Las causas virales de trombocitopenia incluyen arbovirus como el dengue y el zika. Otros ejemplos de infecciones virales que asocian trombocitopenia: herpes virus, el hantavirus y los que mayor prevalencia tienen en los pacientes hospitalizados son virus de inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B y C con una mayor incidencia reciente el Covid-19. (55) Los procesos que explican la trombocitopenia en enfermedades virales incluyen causas mecánicas, causas de producción o causas de destrucción. Con respecto a la causa mecánica se debe a un efecto de la inflamación en la inactivación del agente utilizado para la anticoagulación en los tubos de ensayo. Este mecanismo es exactamente igual al expresado anteriormente cuando se habló sobre la pseudo trombocitopenia dada por grumos de plaquetas. Es una adhesión de leucocitos con plaquetas generando una pseudotrombocitopenia. Si esto se sospecha es necesario realizar un frotis de sangre periférica para documentar los grumos de plaquetas o bien una segunda muestra de sangre venosa en un tubo de ensayo que tenga otro agente anticoagulante como el 19 citrato que no se afecta su función por la inflamación. Otro mecanismo que alteración el número de plaquetas en infecciones virales se debe a infiltración de la médula ósea por el agente infeccioso que genera un impacto negativo doble en la producción plaquetaria. La primera consecuencia de esta infiltración es que genera inflamación local a nivel de la médula ósea lo que produce una inactivación de la trombopoyetina. La segunda consecuencia de dicha infiltración es una infección directa de los megacariocitos que produce una menor producción plaquetaria. Por último, se debe discutir el proceso de destrucción acelerada. No se hace referencia en este segmento a una anemia microangiopática sino a una destrucción directa del virus o una destrucción por el sistema inmune luego de la presentación de antígeno. La plaqueta como se mencionó anteriormente es muy versátil y tiene más funciones que solamente la conocida en hemostasia, lo que lleva a tener varios mecanismos por el cual se podría explicar la trombocitopenia. Los procesos más conocidos de lo que se acaba de exponer es una activación de los receptores tolls con la subsecuente activación plaquetaria y posterior eliminación por el hígado o el bazo. (56) Otro evento que genera una eliminación precoz de la plaqueta es la mediada por la activación neutrofílica.(57) Junto a este evento ocurre la activación de la coagulación por los receptores activadores de la proteasa con la consecuente producción de trombina y utilización de plaquetas.(58) Estos últimos dos mecanismos también tienen una relación directa con la inflamación que se produce en respuesta al virus y algunos autores la toman como un índice de severidad. (55) Con respecto a la sospecha de viremia como causal de trombocitopenia el hemograma también da claves como sería la linfocitosis, aumento de reactantes de fase aguda entre otros. Su presencia invita a ampliar estudios en búsqueda de la virosis. Infecciones bacterianas y parasitarias Las infecciones bacterianas también pueden generar una disminución en el recuento plaquetario por mecanismos similares a las infecciones virales. Como repaso esto incluye un mecanismo de menor producción por afectación de factores medulares, una 20 destrucción aumentada mediada por el sistema inmune y un segundo mecanismo de secuestro en órganos como bazo y/o hígado.(59) Las causas bacterianas incluyen gérmenes como la tuberculosis y las parasitarias como la malaria. Otros gérmenes bacterianos que no son comunes en nuestro medio, pero sí descritos especialmente en área de Guanacaste donde hay venados cola blanca son la enfermedad de Lyme o la fiebre manchada de las montañas rocosas, estas 2 últimas por picadura de garrapatas (43). Se da prioridad a la malaria y a la tuberculosis por ser más prevalentes para nuestro medio. La malaria es una verdadera infección hematológica al ser los componentes de la sangre los principales objetos de esta infección. La infección humana está dada principalmente por la Plasmodium falciparum y el Plasmodium vivax. En Costa Rica la mayor cantidad de casos provienen de la provincia de Limón y el norte de la provincia de Heredia. La generación de trombocitopenia en pacientes con malaria es dada por la inflamación que genera el germen. Se vio en el estudio de Coehlo una relación entre los niveles de interleucina 6 y 10 además del factor de necrosis tumoral gamma y la trombocitopenia. La misma elevación de estas interleucinas conlleva a mayor adhesión endotelial y formación de complejos inmunes que podrían generar una depresión medular por inflamación y al mismo tiempo una destrucción acelerada.(60) La tuberculosis tiene un mecanismo de generación de trombocitopenia que es interesante. Se debe una infiltración medular por los granulomas tuberculosos que desplazan el material sano por estos tubérculos. Es decir, estos pacientes pueden tener un estímulo normal por la trombopoyetina, pero no hay megacariocitos que estimular. Otro mecanismo descrito en la tuberculosis es la púrpura trombótica inmunológica secundario a un aumento de inmunoglobulina G producida por la infección tuberculosa.(61) La relación de las bacterias con la trombocitopenia fue estudiado y expuesto en un estudio realizado por Johanssen en más de 600 pacientes con bacteriemia por S. aureus, 21 E. coli y S. pneumoniae. Un tercio de los pacientes con estos gérmenes en sangre documentaron trombocitopenia. En la discusión de este artículo se exponen los diferentes autores que han tratado de documentar un mecanismo de acción para la trombocitopenia y si algún germen en específico tiene mayor incidencia de trombocitopenia ambas preguntas sin respuesta clara. El mismo Johanssen indica que es el mecanismo está más relacionado con inflamación que con la virulencia de los gérmenes. (62) El abordaje del paciente a quien se le sospecha enfermedad infecciosa bacteriana inicia con el diferencial celular del hemograma. La presencia de granulación toxica y neutrofilia son clave para obtener cultivos. Abuso de alcohol y hepatopatía crónica Una de las principales manifestaciones que se documentan en los pacientes con hepatopatía crónica evolucionada es la presencia de trombocitopenia. Si bien, esta ocurre cuando ya se tiene establecida la lesión hepática, los mecanismos que llevan a la fibrosis hepática también contribuyen a la trombocitopenia. La principal causa de hepatopatía crónica evolucionada es el consumo de alcohol. Este tiene un efecto mielo-toxico a nivel de medular ya que altera la función de los megacariocitos, los cofactores necesarios y está asociado a malnutrición. Es decir, el consumo de alcohol sin hepatopatía produce trombocitopenia por falla en producción. La malnutrición conlleva un descenso de niveles de vitamina B12 y ácido fólico que son un cofactor necesario para la trombopoyetina. Se ha visto que con mejoras nutricionales la trombocitopenia puede resolver en tres a cuatro semanas si no existe otra causa para su fenómeno. (63) La deficiencia de vitamina B12 tiene un comportamiento muy interesante porque puede asemejar enfermedades más severas como la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT). Esta deficiencia puede ser secundario a malnutrición como se acaba de mencionar o puede deberse a enfermedad autoinmunitaria hacia las células parietales 22 con descenso de factor intrínseco. La deficiencia de B12 severa genera una enfermedad conocida como microangiopatía pseudo-trombótica. Hay esquistocitos, aumento de deshidrogenasa láctica y trombocitopenia, pero a diferencia de la PTT no aumento de reticulocitos. Una reposición de vitamina B12 conlleva resolución en cuatro semanas.(64) La fase cirrótica de la hepatopatía tiene dos eventos principales. El primero es una disminución de la producción de trombopoyetina para su uso medular. El segundo es por aumento de presión venosa en los vasos hepáticos que conlleva a esplenomegalia y secuestro plaquetario. Uno no es más importante que el otro en términos fisiopatológicos, sino que son complementarios. (59). Malignidad y supresión medular farmacológica La trombocitopenia puede estar en relación con la neoplasia de fondo y/o a los tratamientos que se utilizan para tratar dicho proceso neoplásico. La incidencia y el grado de trombocitopenia dependerá del tipo de neoplasia además del estadio de la misma siendo las neoplasias hematológicas las de mayor incidencia cercana al 100% y los tumores de cabeza y cuellos los de menor incidencia cercana al 5%. (65) Neoplasia Incidencia acumulativa (%) Melanoma 12 a 25 Útero 7 a 18 Vejiga 8 a 12 Páncreas 5 a 7,5 Colorrectal 6 a 7 Mama 3 a 4 Pulmón 4 a 5 Cabeza y Cuello 5 a 11 Leucemia 45 a 52.5 Mieloma Múltiple 25 a 35 Linfoma 15-20 Tabla 4. Adaptado de “The incidence of thrombocytopenia in adult patients receiving chemotherapy for solid tumors or hematologic malignancies.” (66) 23 Los mecanismos por los cuales existe trombocitopenia son variados porque van desde mecanismos de menor producción por infiltración medular neoplásica, por secuestro secundario a visceromegalia y por último por destrucción periférica por fenómenos inmunes.(67) En las neoplasias hematológicas se tiene como principal diagnóstico diferencial las leucemias y los linfomas. Son producto de una disminución en la producción de plaquetas a nivel medular por las células neoplásicas y/o secundario a fenómenos inmunológicos al cáncer.(68) El diagnóstico de la leucemia se da al encontrar blastos en sangre periférica y por medio de citometría de flujo clasifica hacia un estirpe mieloide o linfoide. Los linfomas, si bien se acompañan de citopenias por alteración en producción medular pero también conlleva agrandamiento de órganos linfoides como el bazo que agrega otro mecanismo de trombocitopenia. La biopsia excisional de ganglio linfático es necesaria para realizar el diagnóstico. En adultos mayores se debe considerar dentro de los posibles diagnósticos de este segmento los síndromes mielodisplásicos. Es una enfermedad donde hay una alteración clonal en la médula ósea que puede evolucionar a leucemia. Esta entidad presenta trombocitopenia y asocia problemas de sangrado. Son dependientes de transfusiones y responden de manera adecuada a estimulares de trombopoyetina. El principal reto para el clínico es diferenciar esta enfermedad de la púrpura trombótica inmunológica ya que el tratamiento sería diferente.(69) El tratamiento para las neoplasias incluye agentes quimioterapéuticos, así como según cada caso radioterapia. Ambas formas de tratamiento tienen un impacto medular negativo. Los agentes quimioterapéuticos a base de platinos y de gemcitabina tienen mayor incidencia de aplasia medular. Al ser agentes que alteran la división celular de no solamente las células neoplásicas, pero sino también de las células sanas se lleva a una destrucción de los megacariocitos medulares. (70) 24 Quimioterapéutico Porcentaje Trombocitopenia Gemcitabina 23.2 Base platino 19.9 Antraciclicos 10.1 Taxanos 4.3 Tabla 5. Quimioterapia asociada a trombocitopenia. Adaptado AmGen Oncology (71) La radioterapia para el tratamiento de cáncer tiene dos efectos sobre la médula ósea y las células precursoras de las plaquetas. El primero es una acción directa sobre los megacariocitos resultando en su destrucción y la imposibilidad de continuar el proceso madurativo a las plaquetas. El segundo evento que puede ocurrir por años posterior a la aplicación de esta terapia son los síndromes mielodisplásicos y/o la fibrosis medular, ambas con consecuencias importantes en el número de plaquetas.(72) Anemia aplásica La anemia aplásica es una enfermedad que afecta todas las líneas celulares y por ende produce anemia, leucopenia y trombocitopenia. Se da prioridad a hablar sobre la trombocitopenia. La trombocitopenia es una de las principales causas de morbimortalidad en los pacientes con anemia aplásica. Al momento de diagnóstico cerca del 100% de los pacientes presentan trombocitopenia en algún grado de severidad. El abordaje diagnóstico incluye una biopsia de médula ósea donde se va a documentar disminución de células madre hematopoyéticas y por ende una megacariocitopoyesis disminuida. (73) Es importante notar que 10 a 15% de los pacientes con diagnóstico de anemia aplásica pueden tener una evolución clonal a una enfermedad maligna. (74) Si bien este artículo no se basa en tratamiento sí resulta importante mencionar el gran impacto que ha tenido tanto en la vida de los pacientes como en la disminución de las complicaciones. Naturalmente dependen de transfusiones de plaquetas a repetición y 25 eventualmente en trasplante de médula ósea los agonistas de los receptores de trombopoyetina llegaron a cambiar el pronóstico de esta. Estos tienen un impacto positivo en el número plaquetario, disminuyen el riesgo de sangrado y no se ha visto que se asocie con evolución clonal al ser un producto estimulante. (75) Hemoglobinuria paroxística nocturna Es una enfermedad muy poco común pero que sí se ha visto en los salones de medicina interna de diferentes centros nacionales y que su abordaje fallido puede conllevar a la muerte. Su incidencia y prevalencia a nivel mundial son bajos, esto puede generar que el clínico no incluya esta enfermedad en su algoritmo diagnóstico. Es una enfermedad que afecta principalmente a adultos jóvenes entre los 20 y 40 años y es ligada a X específicamente en gen PIGA que genera una predisposición a la destrucción del glóbulo rojo por el complemento. Durante etapas de acidosis o hipoxemia hay una activación del complemento que detecta el CD59. El rol del PIGA es proteger al glóbulo rojo de esta activación del complemento por lo que en su ausencia se produce la destrucción. Por esta fisiopatología es que los pacientes documentan hemoglobinuria (no es hematuria) en las noches que es cuando duermen generando un estado de leve acidosis e hipoxemia. La hemolisis es intravascular por lo que asocia aumento de deshidrogenasa láctica y consumo de haptoglobinas.(76) Como se podrá notar, se habla de glóbulos rojos y no plaquetas, sin embargo, se ha visto que esta enfermedad asocia citopenias, entre ellas trombocitopenia por alteración de cofactores medulares. La trombocitopenia no es un hallazgo regular en estos pacientes, pero sí descrito. (77) Aumento destrucción plaquetaria Este segmento se habla sobre las enfermedades que generan trombocitopenia por aumento de destrucción de las plaquetas. Es también un segmento muy importante porque la mayoría están asociados a eventos agudos que pueden generar la muerte del 26 paciente si no es abordado rápidamente. Posterior a este segmento se habla de un abordaje de la trombocitopenia, pero en contexto de temporalidad. Microangiopatía trombótica El grupo de enfermedades que comprenden este grupo se puede dividir en causas primarias y causas secundarias. Las causas primarias incluyen la púrpura trombótica trombocitopénica y el síndrome urémico hemolítico. Las causas secundarias se consideran la trombocitopenia asociada a falla multiorgánica, la hipertensión maligna, la coagulación intravascular diseminada, las enfermedades autoinmunes y las relacionadas con el embrazo.(78) Estas enfermedades tienen en común que presentan anemia hemolítica intravascular, trombocitopenia y micro-trombosis que genera daño orgánico. Se aborda cada uno por separado en los siguientes segmentos. Para documentar que el paciente presenta una anemia hemolítica se debe documentar hallazgos en la química, como lo son el aumento de deshidrogenasa láctica como indicador indirecto de recambio celular, un aumento de hiperbilirrubinemia indirecta por la destrucción celular y por último que se trata de una anemia regenerativa. Este último hallazgo se determina realizando el índice reticulocitario, un valor por encima de dos es indicador de que la médula ósea está tratando de reponer las pérdidas. Purpura trombótica trombocitopénica (PTT) Desde 1924, cuando fue descrita por primera vez por Eli Moschcowitz, hasta 1980 la fisiopatología de esta enfermedad fue desconocida.(79) Sin saber su causa la mortalidad era superior al 90% de los casos. En 1980 con el descubriendo del factor de Von Willebrand y sus polímeros extralargos en los sitios de micro trombosis orgánica llevó a la utilización del recambio plasmático con sobrevida mayor al 85%.(80) A principios del año 2001 por análisis de secuencias de proteínas se identifica la proteína ADAMTS13 como la encargada del clivaje del factor de Von Willebrand. Además, el mismo análisis documenta que el porcentaje de actividad que tiene la proteína ADAMTS13 genera un espectro de severidad variable.(81) 27 Es una enfermedad hematológica rara que afecta aproximadamente 10 casos por millón de personas. El 90% de los casos tienden a ser en adultos, aunque también hay casos asociados a malignidad en niños. Es más frecuente en mujeres y tiende a tener una historia natural de recaída. Si bien con plasmaféresis la sobrevida se mejoró, la mortalidad se mantiene entre 10 y 20% de los pacientes. (82) Por evolución en el entendimiento de la enfermedad se ha ido cambiando la definición diagnóstica de esta enfermedad. Inicialmente era el conjunto de clínica y laboratorio que asociaba trastornos neurológicos con hallazgos de anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Luego del estudio donde se encuentra la ADAMTS13, se incluye este criterio diagnóstico en la definición. Se considera que es una PTT cuando el nivel de ADAMTS13 es menor al 10%. (83) La hemolisis y trombocitopenia ocurre directamente por la deficiencia de ADAMTS13. Esta alteración en el ADAMTS13 puede ser adquirida o puede ser congénita. La adquirida siendo la causa más común. En una serie de casos en Francia se documentó que aproximadamente en 75% de los casos de PTT se encontraban anticuerpos IgG específicos para el ADAMTS13. Estos anticuerpos inhiben la función de esta proteína generando multímeros grandes de factor Von Willebrand y por ende la hemolisis, trombocitopenia y consecuente micro trombosis orgánica (84). El otro mecanismo también conocido como PTT congénito que ocurren en 2% de los casos se debe a mutaciones, ya sea sin sentido (70%) o terminales (30%) en el gen del ADAMTS13.(85) 28 Figura 4. Causas de PTT por edad y etiología. Extracto y traducido de “. Thrombotic thrombocytopenic purpura” (86) La clínica de PTT siempre fue enseñada como una pentada de signos clínicos que incluían fiebre, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, síntomas neurológicos e insuficiencia renal; sin embargo, los estudios recientes han descubierto que este compendio de síntomas solamente está en menos del 10% de los casos (87). Los hallazgos principales de trombocitopenia severa y anemia hemolítica microangiopática serán el norte para sospechar y completar estudios para esta enfermedad. Al frotis de sangre la presencia de esquistocitos indica fragmentación anómala de los glóbulos rojos. La micro-trombosis tiene impacto orgánico importante. Aproximadamente 60% de los pacientes tendrán compromiso de sistema nervioso central que varía desde cefalea hasta convulsiones(82), 25% tendrán algún indicio de isquemia miocárdica dado por cambios electrocardiográficos o elevación de marcadores de necrosis(88), 35% datos de isquemia mesentérica caracterizado por dolor abdominal y diarrea.(89) El riñón también sufre de isquemia renal, sin embargo, como se afecta 29 principalmente el glomérulo, se pierden cargas negativas de la membrana basal se manifiesta como proteinuria y hematuria pero con leve deterioro en el aclaramiento renal.(90) La identificación del paciente con PTT de otro tipo de anemias hemolíticas microangiopáticas es difícil. El tratamiento con aféresis es la terapia de elección para los pacientes con PTT pero no para otro tipo de anemias hemolíticas microangiopáticas. Para facilitar el abordaje en el contexto agudo del paciente y ofrecerle el recambio plasmático se publicó el puntaje conocido como PLASMIC. Los pacientes con un puntaje arriba de cinco puntos se beneficiaban de terapia de recambio plasmático. Otra diferencia importante del PTT a otras enfermedades microangiopáticas es la poca lesión renal que sufren los pacientes. Esto también fue validado en el 2018 en un estudio de la Universidad de Washington.(91) El tratamiento de la PTT es dual, incluye remover los anticuerpos formados por la enfermedad desencadenante (sepsis, neoplasia, obstétrico) y al mismo tiempo reponer los niveles de ADAMTS13 que se encontraban depletados o inhibidos. El recambio plasmático es efectivo en eliminar citoquinas inflamatorias y en reponer el ADAMTS13. Por estas dos razones, la plasmaferesis, se volvió el estándar de tratamiento para pacientes con PTT. Se realiza con plasma y no con albúmina ya que el plasma es un derivado hemático rico en ADAMT13. El recambio plasmático se inicia con recambio de 1.5 veces el plasma por 48 a 72 horas para luego ser un recambio plasmático total hasta conseguir 2 días con plaquetas arriba de 150,000 y normalización de los indicadores de hemolisis.(92) El uso de esteroides tiene un pensamiento fisiopatológico de fondo al considerar que hay anticuerpos IgG inhibiendo el ADAMTS13 sin embargo los estudios no han documentado ser superiores a la plasmaféresis ya que persiste el debate del tiempo correcto y la dosis adecuada. El Rituximab, agente contra el CD20, es otro tratamiento de segunda línea para los casos de PTT a repetición con adecuados resultados. (93) 30 Síndrome Urémico Hemolítico (SUH) El SUH es un proceso fisiopatológico caracterizado por una triada que está compuesta por lesión renal aguda, trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática.(94) La trombocitopenia al igual que en PTT es causado por micro trombos en los capilares y las arteriolas que llevan a un consumo acelerado de las mismas. Este síndrome se puede dividir en SUH típico y SUH atípico lo que hace pensar que su etiología es diferente. El SUH típico es producido por una toxina llamada verotoxina o toxina tipo Shiga de la Escherichia coli especialmente el O157:H7 y la toxina Shiga de la Shigella dysenteriae. El SUH atípico está relacionado a bacterias como el Estreptococo pneumoniae o Clostridium difficile, infecciones sistémicas como el HIV, H1N1 e Influenza A, medicamentos como el cisplatino o la ciclosporina, drogas como la cocaína y procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico que pueden alterar el endotelio. (95) Como repaso general es un síndrome que afecta mayoritariamente a niños menores de 5 años. Ocurre más en áreas rurales y más en la época de invierno y otoño, al menos en el hemisferio norte. La mayoría de los casos de SUH típico está relacionada con E. coli mientras que el 40% de los casos de SUH atípico es relacionado a S. pneumoniae. La mortalidad es menor al 5% con tratamiento adecuado.(96) A pesar de tener una misma clínica, la fisiopatología entre el SUH típico y atípico es diferente. El SUH típico se produce cuando la toxina de la E. coli ingresa al torrente sanguíneo por medio de las vellosidades biliosas del intestino. Una vez en torrente sanguíneo esta toxina se une a los glicoesfingolipidos generando un aumento de trombina y fibrina. Esto conlleva a la formación de micro trombos con consumo plaquetario y a la destrucción mecánica de los glóbulos rojos.(95) El SUH atípico dependerá del proceso desencadenante. Si es relacionado al S. pneumoniae este se da por acción del ácido N acetilneuraminico, si es por fenómeno inmune está relacionado a las células T con una cadena común de activación de plasminógeno y formación de micro trombos. (97) Hay una forma relacionada a la activación del complemento que ocurre 31 durante el tercer trimestre de embarazo. (98) Una variante sumamente extraña es el SUH familiar debido también a alteración del complemento. La presentación en SUH típico inicia con síntomas gastrointestinales. El SUH atípico no tendrá síntomas gastrointestinales, sino que más bien tendrá manifestaciones según las causas, síntomas respiratorios en caso de infección por S. pneumoniae, manifestaciones autoinmunes o manifestaciones cutáneas en reacción a medicamentos. Los hallazgos en laboratorios serán trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda. El tratamiento de SUH es soporte orgánico, rehidratación. En el típico se debe evitar los antibióticos, ya que esto puede aumentar la liberación de toxinas. La rehidratación es importante ya que por la diarrea pueden tener datos de deshidratación. Con respecto a la trasfusión de glóbulos rojos empacados se toma un método restrictivo y se limita cuando la hemoglobina es menor a 7g/dL y al ser una anemia hemolítica no inmunológica no existe riesgo de exacerbar la hemolisis. En el caso familiar es necesario valorar el uso de plasmaféresis como tratamiento.(99) Coagulación intravascular diseminada. (CID) Descrita por Spero y colegas en los años 80 como un predictor de mortalidad, la CID ejemplifica de forma muy completa la relación entre la coagulación y la inflamación.(100) Descrita por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia como una enfermedad adquirida que se caracteriza por la activación indiscriminada de la coagulación y formación de micro trombos que llevan a daño micro circulatorio que altera el flujo sanguíneo generando falla orgánica. El diagnóstico diferencial de la CID es muy amplio. La nemotecnia tradicional que la CID es causada por cáncer (C), infección (I) o Embarazo (Delivery en inglés) es muy limitado para describir todas las posibles causas. En la tabla 6 se nombran diferentes causas de CID. 32 Tabla 6. Ejemplos de diferentes etiologías de CID. Adaptado de “Disseminated Intravascular Coagulation” (101). Estimar la incidencia de CID es muy difícil porque varía según enfermedad y área geográfica donde se estudie. Una generalización vista en los estudios es que ocurre con mayor incidencia en sepsis, luego trauma y por último en complicaciones obstétricas. Inclusive la mortalidad también es difícil de estimar al tener criterios diagnósticos diferentes, pero se habla que varía entre 22 y 46% a pesar de tratamiento adecuado. Lo que sí se puede afirmar es que a como hay mayor entendimiento de la enfermedad y la mayor aplicación de tratamiento la mortalidad ha ido en descenso como se documentó en una serie de estudios en Japón donde la mortalidad en 1992 era del 65% pero disminuyo a 46% en 2012. (102) La fisiopatología de la CID está relacionada con la inflamación. El grado de inflamación dependerá del proceso fisiopatológico basal. Por ejemplo, en procesos infecciosos bacterianos la primera citoquina en elevarse es el factor de necrosis tumoral a diferencia de los procesos neoplásicos donde la Interleucina 6 es la de mayor elevación. Los factores y citoquinas proinflamatorios como la interleucina 6, 8 y Factor de necrosis tumoral alfa realizan una activación de zimógenos de serina para la creación de niveles elevados de trombina. Esta trombina también tiene un efecto importante en la agregación plaquetaria. La quimiotaxis de células como los neutrófilos y los monocitos también Etiología Sepsis Obstétrico Trauma HELLP Eclampsia Quemaduras Poli trauma Hígado Graso Embarazo Enfermedad Hepática Vasculares Hepatitis Fulminante Cirrosis Hemangiona Enf. Aorta Aguda Choque calor Tóxicos Inflamación severa Serpiente Drogas Pancreatitis Inmunológico Malignidad Rechazo de Trasplante Solidos Hematológicos Reacción transfusional 33 aumentan la agregación plaquetaria por medio de la Selectina P y E, además de disminuir la cantidad de trombomodulina y proteína C. En resumen, la inflamación genera aumento de factores procoagulantes e inhibe los factores necesarios para la terminación de la coagulación. (103) Este continuo de activación de la coagulación conlleva al concepto clínico que se menciona diariamente de coagulopatía por consumo. La CID se debe sospechar en un paciente con estímulo inflamatorio severo que se comporte con un perfil de sangrado y trombosis. El sangrado puede tener un perfil desde subcutáneo como se ve en las purpura fulminans hasta sangrado de algún órgano. La trombosis por el otro lado es un hallazgo histopatológico. Dentro de los laboratorios clínicos se puede solicitar niveles de fibrinógeno, niveles de proteína C o de trombina, pero esto clínicamente es poco útil ya que no es un laboratorio que se tiene con facilidad en el medio. La tromboelastografía, es un estudio funcional de las diferentes etapas de la coagulación que puede dar más pistas de estos factores antes mencionados. Es decir, la tromboelastografía puede guiar para reconocer el fenotipo trombótico vs el fenotipo hemorrágico. Este estudio tiene como limitación su disponibilidad según el laboratorio donde se encuentre. Con esto en mente siempre se recae en las pruebas de coagulación con mayor facilidad: dímero D, fibrinógeno, y tiempo parcial de tromboplastina (TPT) y tiempo de protrombina (TP). El TPT no solamente valora la vía intrínseca, sino también la actividad plaquetaria. Los laboratorios que hacen sospechar de CID son: fibrinógeno consumido, un dímero D elevado con un TPT prolongado, este último indicando consumo de factores de coagulación y plaquetas.(104) La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia creo un puntaje para valorar la posibilidad de CID con la limitación importante que cuando el diagnóstico según este puntaje es claro puede ser que el proceso fisiopatológico ya este francamente instaurado.(105) Otra clasificación que se desarrolló entre el 2010 y el 2020 sirve para abordar la CID causada por sepsis. Ese fenómeno llamado coagulopatía inducida por sepsis (SIC) es lo mismo que CID, pero en contexto de sepsis. El puntaje de SIC incluye el número de plaquetas, alteración en la coagulación por medio del INR y la gravedad de enfermedad del paciente por medio del SOFA. Este puntaje es más sensible para detectar SIC o CID por sepsis que la establecida por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. A pesar de ser 34 más sensible, conllevan el mismo riesgo de mortalidad que los pacientes con diagnóstico de CID. La utilidad del puntaje de SIC es limitada porque con un resultado positivo para el diagnóstico no hay tratamiento especificado. Lo que indican las guías es que el paciente que tiene criterios de SIC se debe valorar de forma diaria con la escala de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia en busca de CID. (106) El tratamiento de una enfermedad tan heterogénea se basa en tratar el insulto primario que llevó a toda la cascada fisiopatológica que se habló anteriormente. Para términos de tratamiento hay un concepto importante que es la CID controlada y la CID descontrolada. En términos sencillos la diferencia del controlado es que los mecanismos regulatorios evitan un daño endotelial a diferencia de la descontrolada donde ya hay daño capilar. En la controlada tratar la causa primaria sería suficiente para revertir el tratamiento sin ameritar otras terapias. En la causa descontrolada se debe dar soporte que aborde los problemas de coagulopatía y de trombosis. Como se mencionó anteriormente la tromboelastografía dará un fenotipo predominante y guiará en el tratamiento. Una vez determinado el fenotipo se irá hacia una rama de anticoagulación o una rama de sustituir factores de coagulación. La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia recomienda utilizar concentrados de complejos de trombina en pacientes con sangrado activo.(107) Esto se debe utilizar con cuidado ya que estos complejos tienden a llevar a un estado de trombosis ya que son deficientes de factores anticoagulantes como la proteína C y S. Esto lleva a tener un especial cuidado en los pacientes porque puede desencadenar tromboembolismo pulmonar. En un metaanálisis reciente se analizó el uso de factor VIIa en CID sin documentar mejoría en la hemostasia y con un aumento de trombosis especialmente arteriales.(108) Si el fenotipo del paciente es la trombosis la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia recomienda utilizar heparina no fraccionada o heparina fraccionada ya que los estudios no documentaron que uno fuera superior al otro.(109) A la vez, aunque el fenotipo sea de trombosis no se debe utilizar anticoagulación en pacientes con CID por trauma o quien se documente hiperfibrinólisis.(110) 35 Como mención especial la fibrinolisis en CID está inhibida por el inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1). En condiciones normales la plasmina es necesaria para la activación de la fibrinolisis. El balance entre los activadores e inhibidores de la plasma es lo que termina la actividad de la fibrinolisis. En estados inflamatorios hay un aumento de la PAI-1 lo que genera disminución de la fibrinolisis.(111) Por esta razón es que en la mayor cantidad de pacientes con CID no están indicados los antifibrinolíticos. La excepción a esta regla es la CID con hiperfibrinólisis dada en la leucemia promielocítica aguda. Este perfil de coagulación se ve por medio de la tromboelastografía.(112) Trombocitopenia asociada a falla orgánica múltiple Dentro del espectro de anemias hemolíticas microangiopáticas se tiene la que se conoce como trombocitopenia asociada a falla orgánica múltiple (TAMOF). El TAMOF como el PTT ocurren alrededor de la actividad del ADAMTS13. Lo que diferencia el TAMOF del PTT es el nivel de actividad que hay de ADAMTS13, en el TAMOF siendo mayor al 10% pero menor al 40%. (113) La etiología del TAMOF a como lo fue en la PTT es muy variada incluyendo causas infecciosas e inflamatorias dentro de este último grupo las pancreatitis tienen alto riesgo. El TAMOF, clínicamente, es un síndrome compuesto por: 1) Trombocitopenia 2) Hemolisis microangiopática 3) Falla hemodinámica y 4) Falla multiorgánica por isquemia. El factor Von Willebrand (FvW) es producido en el endotelio y en los megacariocitos siendo almacenado en los cuerpos de Weibel Palade y en gránulos alfa de las plaquetas. La cantidad de FvW producido es influenciado por la glándula tiroides y por los niveles estrogénicos esto es lo que explica el aumenta su producción en el segundo y tercer trimestre de embarazo.(114) Cuando hay una activación de la cascada de la coagulación hay liberación del endotelio de complejos ultra grandes del FvW hacia el lumen vascular por lo que ocurren dos procesos. El primero es que se genera un puente entre las plaquetas y el segundo se genera un puente entre las plaquetas y las estructuras subendoteliales. Este puente está 36 dado por el complejo A1 del FvW con colágeno I, II, III, IV, V y VI para así generar el trombo. Dentro de este trombo se acumulan los factores de la coagulación. Una vez generado el trombo, la metaloproteinasa ADAMTS13 es liberada. Esta proteína es producida en células estrelladas del hígado y en los megacariocitos. Es almacenada en el endotelio y por eso se libera cuando hay ruptura de esta. Los estudios invitro han documentado que su función inicia al ser liberada por el aparato Golgi del endotelio dentro de las primeras 4 horas posterior al inicio de la coagulación. Una vez liberada se une al dominio A2 del FvW y así inicia el proceso de clivaje.(115) La fisiopatología del TAMOF se basa en 2 componentes que interactúan entre sí: el endotelio y la proteína ADAMTS13. Con base a un proceso inflamatorio y/ó séptico ocurre disfunción del endotelio con liberación de múltiples proteínas almacenadas en él, entre ellos se encuentra el multímero del FvW ultra grande que genera agregación plaquetaria espontánea. Los mediadores bioquímicos proinflamatorios especialmente la IL-6 bloquean e inactivan la proteína ADAMTS13 evitando el clivaje de estos multímeros ultra grandes. La red generada por los multímeros genera lisis de glóbulos rojos y además los micro trombos rico en plaquetas. La hemoglobina libre resultante de esta hemolisis funciona como inhibidor del ADAMTS13 generando un círculo fisiopatológico. Los micro trombos descritos en capilares de los grandes órganos llevan a la falla orgánica y vascular. Este proceso que se describió anteriormente con falla en la acción del ADAMTS-13 también se puede dar por presencia de anticuerpos circulantes, principalmente IgG. (116) El diagnóstico del TAMOF se hace por medio de la clínica por los cuatro factores mencionados anteriormente además de la documentación del nivel de ADAMTS13. Se documentará esquistocitos, aumento de deshidrogenasa láctica, hiperbilirrubinemia indirecta y trombocitopenia. La terapia igual que en PTT será un recambio plasmático que integra ADAMTS13 al plasma del paciente y se remuevan las moléculas inflamatorias y/o inhibitorias sobre esta proteinasa. La cantidad de sesiones de recambio plasmático será diferente en cada paciente y se detendrá dicha terapia cuando ya haya normalizado la trombocitopenia. (117) 37 Hipertensión maligna La hipertensión arterial es una enfermedad crónica que tiene impacto en diferentes órganos según su tiempo de evolución. La hipertensión está implicada en daño cerebral, daño renal y daño del miocardio, este daño puede ser en condiciones agudas o en condiciones crónicas. Las emergencias hipertensivas afectan al 1% de todos los pacientes con hipertensión y es el motivo de consulta del 3% de las visitas al servicio de emergencia.(118) Los pacientes con esta patología tendrán una presentación muy similar a la del paciente con PTT identificándose alteración del sensorio, trombocitopenia y anemia hemolítica con esquistocitos al frotis. Otros laboratorios pueden documentar lesión renal aguda y/o injuria miocárdica por marcadores o cambios electrocardiográficos. La fisiopatología de la hipertensión maligna ha sido ampliamente estudiada y se desenvuelve alrededor de la pérdida del balance entre sustancias vasoconstrictores y vasodilatadoras. El sistema renina angiotensina aldosterona tiene un rol fundamental en dicha fisiopatología. El papel protagónico del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) se vio por primera vez en un estudio publicado en 1979 donde se utilizaron ratas con predisposición a sufrir un infarto cerebral. El estudio consistía en darles agua de cloruro de sodio al 1% a las ratas que era comprable a la activación del SRAA, produciendo aumento de la presión arterial y valorar la respuesta. El hallazgo fue que el aumento de la presión arterial a cifras mayores de 200mmhg se acompañaba de microangiopatía trombótica.(119) Esto motivó a realizar más estudios en los años 90s que es donde se llegó a la teoría del balance entre vasoconstrictores y vasodilatadores. En la hipertensión se tiene una actividad del SRAA aumentada lo que produce un aumento del tono vascular endotelial.(120) Este aumento se verá contrarrestado por liberación de sustancias vasodilatadoras como lo es el óxido nítrico, la adrenomedullina y las postraciclinas. Al mismo tiempo el riñón trata de compensar este aumento de actividad del SRAA generando natriuresis; sin embargo, el aumento de este fenómeno puede generar un incremento en la actividad del SRAA produciendo un efecto contraproducente. A como se aumenta la presión hay más sustancias vasoconstrictoras 38 que sobrepasan las sustancias vasodilatadoras generando estrés endotelial. Este estrés endotelial genera un estado proinflamatorio que termina con el daño endotelial instaurado y la exposición de las sustancias proagregantes del subendotelio. La consecuente activación de la cascada de la coagulación junto con el descenso de flujo sanguíneo por la vasoconstricción se genera la necrosis fibrinoide característica de esta patología.(121) Si se recuerda la fisiopatología de PTT se puede concluir que la fisiopatología de la hipertensión maligna es diferente y por ende su tratamiento será diferente. Estos pacientes no se benefician de terapia de recambio plasmático porque no hay sustancias que remover o reponer. El manejo será un abordaje agresivo para disminuir la presión arterial y terapia de soporte orgánico cuando sea necesario. Por la fisiopatología de esta enfermedad se ha vuelto cada vez menos común verla en los servicios hospitalarios por la introducción de medicamentos que trabajan sobre el SRAA. (122,123) Figura 5. Necrosis fibrinoide. Imagen de Nakysa Hooman tomado de “Prognostic Value of Renal Pathological Findings in Children With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome” (124) Microangiopatía asociada al embarazo El embarazo es un estado de inmunotolerancia y de adaptación a procesos fisiológicos para poder ser llevado con éxito a término. Como ya se ha expresado ampliamente la 39 microangiopatía trombótica es un compendio de trombocitopenia, anemia hemolítica mecánica y falla orgánica ya sea corazón, cerebro o riñón. Los hallazgos de laboratorios serán elevación de deshidrogenasa láctica, hiperbilirrubinemia indirecta, trombocitopenia y esquistocitos al frotis de sangre. Las etiologías de la microangiopatía asociadas al embarazo incluyen PTT y SUH atípicos ambos ya explicados de forma amplia en segmentos anteriores. Las otras enfermedades que también producen microangiopatía trombótica durante el embarazo son la Pre- eclampsia y Eclampsia, el síndrome de HELLP, hígado graso del embarazo y las enfermedades autoinmunes exacerbadas durante embrazo como el lupus eritematoso sistémico y el síndrome antifosfolipídico. (125) La pre-eclampsia/eclampsia y síndrome de HELLP dependiendo la literatura que se encuentre dirá que son una misma enfermedad, pero con temporalidad diferente. Con esto se hace referencia a que son un continuo de la misma enfermedad no tratada. Como característica general este continuo es responsable del 20% de todas las trombocitopenias que ocurren durante el embrazo. La preeclampsia/eclampsia ocurre posterior a la semana 20 de gestación y tiene como característica el daño endotelial. Inicialmente se planteó como modelo fisiopatológico una mala perforación de las vellosidades placentaria en el útero que generaba una hipoperfusión por alteración del flujo. Esta hipoperfusión llevaba a un estado proinflamatorio con alteración del endotelio. Ahora se debe sumar factores de riesgo ambientales y genéticos de la madre. El daño endotelial, como se vio en el segmento anterior sobre hipertensión, genera alteración renal dada por proteinuria, alteración neurológica y hallazgos de microangiopatía trombótica. Es una indicación para inducir el parto ya que es curativo.(126) El síndrome de HELLP que es un acrónimo para alteración hepática, plaquetas bajas y hemolisis. Es igual una alteración endotelial que conlleva a necrosis fibrinoide pero lo llamativo de esta enfermedad es que su fisiopatología es desconocida. Otros hallazgos interesantes del síndrome de HELLP es que puede predisponer a la madre a sufrir CID o una PTT. Se ha planteado que el síndrome de HELLP es una variante del TAMOF, 40 pero en contexto del embarazo ya que los niveles de ADAMTS13 se encuentra disminuidos, pero no a rango de PTT. El tratamiento del HELLP es la terminación del embarazo. (127) Un estudio Cochrane del 2010 estudio la posibilidad de dar esteroides a pacientes con síndrome de HELLP sin documentar éxito en mortalidad y complicaciones periparto. (128) El hígado graso del embarazo es una enfermedad rara, con inicio de síntomas inespecíficos que tienen una evolución rápida a muerte materna y fetal. Afecta principalmente a paciente primigestas, aunque hay reporte de casos de paciente que tienen eventos a repetición durante embarazos subsecuentes.(129) La fisiopatología de esta enfermedad está ligada a enfermedad mitocondrial que genera deficiencia de la enzima de cadena larga del 3 hidroxiacil-CoA deshidrogenasa generando una alteración en la beta oxidación de los ácidos grasos generando su acumulación en hígado. Esta encima tiene impacto en diferentes órganos incluyendo el sistema de coagulación, metabolismo de la glucosa entre otros.(130) Su diagnóstico es difícil porque también se cumple criterios de HELLP por lo que se crearon en el 2011 los criterios de Swansea donde se incluyen síntomas como la hipoglicemia y la coagulopatía que no se encuentran en el síndrome de HELLP. (131) El tratamiento es la terminación del embarazo más terapia de soporte. Estudios más recientes han documentado una mejoría en morbi- mortalidad de los pacientes que recibieron recambio plasmático y parte de la explicación de esto es porque puede ser que hay más de un proceso fisiopatológico de fondo generando la patología.(132) Microangiopatía asociada a la autoinmunidad La enfermedad autoinmune se ha relacionado con la microangiopatía trombótica desde hace mucho tiempo. Se sospechó que se produjera una PTT de origen inmunológico sin embargo los estudios documentaron que era solamente el 15% de los casos.(82) Al expandir estudios se fueron incluyendo varias enfermedades asociadas a la microangiopatía siendo el lupus eritematoso sistémico el más común seguido del síndrome antifosfolipídico y las crisis renales esclerodérmicas. 41 El conocimiento se debió ampliar por los hallazgos antes mencionados y por cantidad de pacientes que se documentaban con niveles normales de ADAMTS13. Es ahí donde se documenta una relación en autoinmunidad y microangiopatías trombóticas por mecanismos autoinmunitarios (133). Otro vacío en el conocimiento es identificar los pacientes que tenían enfermedades por alteraciones del complemento ya que estos responden de mejor manera a la suplementación de este como sería el caso de los SUH familiares atípicos. En el 2021 se publicó un estudio francés sobre la relación entre la microangiopatía trombótica y las enfermedades autoinmunes. Este estudio si bien fue retrospectivo y con un total de 62 pacientes dio información que tiene importancia para futuros abordajes. El primer punto importante que da este estudio es que el 100% de los pacientes que tenían una PTT inmunológica ya se conocía el diagnóstico de enfermedad autoinmune sistémica a diferencia de los pacientes sin diagnóstico. Los pacientes que no tenían diagnóstico de autoinmunidad la microangiopatía trombótica precedió el diagnóstico de la enfermedad. El segundo punto importante que revela este estudio es que no había diferencia de severidad entre diferentes enfermedades autoinmunes. Tercero, de todas las enfermedades autoinmunes la que más comúnmente asoció el diagnóstico fue lupus eritematoso sistémico y sospechan que tiene que ver con el compromiso de nefritis lúpica. El tratamiento estándar fue la inmunosupresión y de forma muy interesante el mismo estudio no puede confirmar que la plasmaféresis sea adecuada. Este último punto sale a relucir que el proceso fisiopatológico es importante para la toma de decisiones. Si es una PTT inmunológica la plasmaféresis tiene indicación, pero si es asociado a hipertensión por afectación renal esta terapia no tendría impacto. (134) 42 Tabla 7. Resumen de diferentes etiologías microangiopatías trombóticas. Adaptado de “The Differential Diagnosis and Treatment of Thrombotic Microangiopathies”(135) Microangiopatía trombótica Anemia hemolítica mecánica + Trombocitopenia + Daño orgánico por mico trombosis Púrpura trombótica trombocitopenia ADAMTS 13 <10%. Adquirido vs Inmunológico Pentada de síntomas en <10% pacientes Tratamiento de elección recambio plasmático con plasma Síndrome Urémico hemolítico Se divide en típico vs atípico Asociado a E. coli y Shigella Casos familiares asociados al complemento Asociado a fármacos como ciclosporina Terapia de soporte +/- aféresis. No antibiótico Coagulación intravascular diseminada Múltiples etiologías Asociado a inflamación (Il6,8 y TNF) Elevación Dímero D, fibrinógeno consumido Utilizar tromboelastografía Tamizar por coagulopatía por sepsis Terapia de soporte transfusional o anticoagulación Cuidar perfil en Leucemia promielocítica por hiperfibrinólisis Trombocitopenia asociada a falla orgánica múltiple ADAMTS13 entre 20 y 40% Asociado a inflamación severa Tiende a asociar falla hemodinámica Multímeros grandes de factor Von Willebrand Terapia es recambio plasmático con plasma Hipertensión maligna Hipertensión aguda o crónica Sobreactividad del SRAA Difícil diferenciación de PTT Desbalance vasoconstricción y dilatación Utilizar el plasmic score para aquellos pacientes que se sospecha PTT Manejo agresivo de la presión arterial Etiología obstétrica Preeclampsia, Eclampsia, HELLP y Hígado graso embarazo Mala implantación placentaria conlleva hipoperfusión Alteración genética mitocondrial Alto índice de sospecha por rápida evolución Terminación del embarazo ha documentado ser el mejor tratamiento Hígado graso del embarazo amerita terapia de recambio plasmático Asociado a autoinmunidad Precede diagnóstico de enfermedad autoinmune Menos del 15% es una PTT inmunológica Lupus eritematoso sistémico causa #1 Puede estar relacionado a Síndrome Antifosfolipídico Combinación de procesos fisiopatológicos que generan la microangiopatía trombótica La plasmaféresis no ha documentado ser efectiva 43 Trombocitopenia por fenómeno inmunológico Otros mecanismos de destrucción plaquetaria donde no está mediado la inflamación o los procesos sépticos son aquellos que ocurren por medio del sistema inmune. En la última sección se refiere a la trombocitopenia en contexto de enfermedad autoinmune por activación anómala y difiere de lo que se va a hablar en esta sección porque en las siguientes enfermedades hay una mediación de anticuerpos hacia las plaquetas, ya sea por causa idiopática o por causa de algún estímulo como los fármacos. Trombocitopenia inmunitaria (ITP) A diferencia de la autoinmunidad que se habla en el segmento anterior, la ITP es un ejemplo de autoinmunidad órgano específico, en este caso las plaquetas. Si bien esta última frase puede hacer pensar que es una enfermedad ampliamente estudiada todavía su fisiopatología no es totalmente entendida y se mantiene como un diagnóstico de exclusión. Esto quiere decir que para poner este diagnóstico como definitivo se tuvo que haber descartado casi todos los segmentos anteriores de este ensayo. Hasta principios de los años 90 se manejaba como hipótesis única que esta patología se debía a una destrucción periférica por complejos inmunes. Es a partir de estudios recientes que se entiende que además de la destrucción periférica hay una producción anómala en la médula ósea.(136) En 1950 Harrington Holingsworth documentaron de forma muy interesante la aparición de trombocitopenia en pacientes sanos que recibían plaquetas de pacientes con diagnósticos de ITP. Este fue el inicio de la teoría de anticuerpos contra las plaquetas como mecanismo productor de la enfermedad (137). En términos sencillos la fisiopatología de esta enfermedad es la producción de anticuerpos tipo IgG que lleva a un aclaramiento más rápido de las plaquetas por los órganos linfoides secundarios como bazo e hígado. En la realidad la fisiopatología es más compleja porque involucra tanto inmunidad humoral como celular además del complemento. Como repaso se recuerda que las células presentadores de antígeno del sistema inmune son tres: los macrófagos, 44 las células dendrítica