i i UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO EVALUACIÓN DE LOS MÉTODOS ANALÍTICOS PARA EL MONITOREO TERAPEUTICO DE ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS DESCRITOS EN LA LITERATURA PARA LA ELABORACION DE GUÍAS CLÍNICAS Y SU IMPLEMENTACIÓN EN EL SISTEMA HOSPITALARIO COSTARRICENSE Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Especialidades en Microbiología para optar al grado y título de Especialista en Bacteriología Médica SUSTENTANTE: ANA FERNANDA VÁSQUEZ MENDOZA, B17029 Ciudad universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2021 ii Dedicatoria Para Matry y Veco, por demostrar su amor y orgullo de forma incondicional. Para mi abuelita Carmen, quien sigue presente en nuestros corazones iii Agradecimientos Agradezco a mi familia, mi mamá, mi papá y Raquel por su apoyo y acompañamiento en cada momento y cada decisión. A quienes aportaron sus ideas para iniciar y finalizar este proyecto con éxito, José Pablo, Norman, Cristina y Diego. A Pao, por estar siempre. Y a todos quienes me han motivado a continuar avanzando. Gracias iv “Este Trabajo Final de Graduación fue aceptado por la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Especialidades en Microbiología de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial para optar por el grado y título de Especialista en Bacteriología Médica” Dr. Norman Rojas Campos Tutor Dr. Diego Elizondo Wallace Lector Dra. Cristina García Marín Lectora Ana Fernanda Vásquez Mendoza Sustentante v Tabla de contenidos Dedicatoria ........................................................................................................................... ii Agradecimientos .................................................................................................................. iii Resumen .............................................................................................................................. vii Summary ............................................................................................................................ viii Lista de Cuadros .................................................................................................................. ix Lista de Abreviaturas ........................................................................................................... x Introducción .......................................................................................................................... 1 1.1.Antecedentes ............................................................................................................ 1 1.1.1. Poblaciones hospitalizadas que requieren terapia antibiótica por causa infecciosa .................................................................................................................... 1 1.1.2. Uso de antibióticos ........................................................................................... 5 1.1.3. Betalactámicos ................................................................................................. 7 1.1.4. Complicaciones asociadas al uso de antibióticos en pacientes hospitalizados .................................................................................................................................. 11 1.1.5. Monitorización terapéutica ........................................................................... 17 1.2. Justificación .......................................................................................................... 20 1.4. Objetivos ............................................................................................................... 22 1.4.1. Objetivo General ............................................................................................. 22 1.4.2. Objetivos Específicos ...................................................................................... 22 1.5. Hipótesis ............................................................................................................... 23 Marco Metodológico ........................................................................................................... 24 2.1. Tipo y diseño de investigación ............................................................................. 24 2.3. Sistema de variables ............................................................................................. 25 Desarrollo ............................................................................................................................ 26 3.1. Factores bacterianos, farmacológicos y fisiopatológicos relacionados con la monitorización de betalactámicos en el ámbito clínico. ............................................. 26 3.1.1 Factores bacterianos relacionados con la monitorización de betalactámicos en el ámbito clínico. ................................................................................................. 26 vi 3.1.2 Factores farmacológicos relacionados con la monitorización de betalactámicos en el ámbito clínico. ........................................................................ 30 3.1.3 Factores fisiopatológicos relacionados con la monitorización de betalactámicos en el ámbito clínico. ........................................................................ 33 3.2 Beneficios asociados a la monitorización terapéutica de los betalactámicos en la optimización de la respuesta farmacoterapéutica. ..................................................... 43 3.3.1 Pacientes con sepsis......................................................................................... 43 3.3.2 Pacientes con terapia de remplazo renal o hemodiálisis (CRRT) ................. 44 3.3.3 Pacientes con Oxigenación extracorpórea por membrana (ECMO) ............ 44 3.3.4 Pacientes con Aclaramiento Renal aumentado (ARC) .................................. 45 3.3.5 Pacientes quemados ........................................................................................ 45 3.3.6 Pacientes obesos .............................................................................................. 46 3.3.7 Pacientes neonatos .......................................................................................... 47 3.3.8 Pacientes hospitalizados ................................................................................. 47 3.3.9 Pacientes ambulatorios ................................................................................... 49 3.3.10 Bacterias multirresistentes (MDR)............................................................... 49 3.3 Metodologías utilizadas internacionalmente para realizar la monitorización terapéutica de los betalactámicos ............................................................................... 53 3.3.1 Cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) ....................................... 53 3.3.2 Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tándem (LC- MS/MS) .................................................................................................................... 55 3.3.3 Otras metodologías ......................................................................................... 56 4.1. Conclusiones ................................................................................................................. 68 4.2. Limitaciones ................................................................................................................. 69 4.3. Recomendaciones ......................................................................................................... 70 Referencias bibliográficas .................................................................................................. 71 vii Resumen Recomendaciones internacionales promueven la monitorización terapéutica de antibióticos betalactámicos. Estas recomendaciones se fundamentan en los efectos adversos de las dosis subterapéuticas o tóxicas. Sin embargo, no existen metodologías comerciales disponibles, y hasta 2015 no existían suficientes estudios clínicos que demostraran beneficios significativos de esta práctica. Esta investigación pretende ser una herramienta que provea un fundamento teórico y práctico para la implementación de la monitorización terapéutica de los betalactámicos en el sistema de salud de Costa Rica, incluyendo un análisis de las poblaciones mayormente beneficiadas por esta práctica y el método más adecuado para la realidad costarricense- viii Summary International recommendations promote the therapeutic monitoring of betalactams antibiotics. These recommendations are based in the adverse effects of subtherapeutic or toxic dosage. However, there are not available commercial methodologies and, until 2015, there were not enough clinical studies that demonstrated significative benefits from this practice. This investigation intends to be a tool that provides a theorical and practical foundation for the implementation of the therapeutic monitoring of betalactams antibiotics within the health system of Costa Rica, including an analysis of the most benefited populations by this practice and the most accurate method for Costa Rican reality. ix Lista de Cuadros Pág. Cuadro 1. Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los betalactámicos .. 30 Cuadro 2. Índices farmacodinámicos de los antibióticos .............................................. 31 Cuadro 3. Alteraciones fisiológicas que afectan la farmacocinética de los betalactámicos ............................................................................................................... 35 Cuadro 4. Poblaciones de pacientes con alteraciones fisiológicas y terapéuticas que afectan la farmacocinética de los betalactámicos .......................................................... 42 Cuadro 5. Comparación resultados obtenidos en estudios que evaluaron los aportes de la TDM de betalactámicos en distintas poblaciones de pacientes. ................................ 50 Cuadro 6. Comparación de metodologías analíticas validadas para la determinación de betalactámicos en sangre ............................................................................................... 63 Cuadro 7. Comparación métodos analíticos LC-MS/MS versus HPLC para la determinación de betalactámicos ................................................................................... 67 x Lista de Abreviaturas ARC: Aclaramiento renal aumentado AUC: Área bajo la curva BBC: Concentración bactericida de biopelícula BPC: Concentración de prevención de biopelícula Cl: Aclaramiento Clcr: Aclaramiento renal CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute CRRT: Terapia continua de remplazo renal DDD: Dosis diarias definida ECMO: Oxigenación Extracorpórea por membrana EMEA: European Medicines Agency Committee FDA: Food and Drug Administration HILIC- UPLC: Cromatografía líquida ultra rápida de interacción hidrofílica HPLC: Cromatografía líquida de alto desempeño IAAS: Infección asociada a la atención de salud IDSA: Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas LC: Cromatografía líquida LLE: Extracción líquida-líquida MBEC: Concentración mínima de erradicación de la biopelícula MBIC: Concentración mínima inhibidora de la biopelícula MDK: Duración Mínima para Matar MDR: Multi-drogo resistente MIC: Concentración mínima inhibitoria MS: Espectrometría de masas OMS: Organización Mundial de la Salud PD: Farmacodinamia PK: Farmacocinética PROA: Programas de optimización de antimicrobianos PSA: Prueba de sensibilidad a antibióticos RP: Fase reversa SIR: Radio estandarizado de infecciones SPE: Extracción de fase sólida TDM: Monitoreo terapéutico de drogas UCI: Unidad de cuidados intensivos UV: Ultravioleta Vd: Volumen de distribución xi 1 Introducción 1.1. Antecedentes 1.1.1. Poblaciones hospitalizadas que requieren terapia antibiótica por causa infecciosa Pacientes que adquieren una infección asociada a la atención de la salud. Durante un internamiento hospitalario, los efectos adversos más comunes para los pacientes suelen ser: las complicaciones quirúrgicas, los efectos secundarios de los medicamentos y las infecciones asociadas a la atención de la salud (IAAS) antes conocidas como infecciones nosocomiales. Lo anterior tiene implicaciones en la morbilidad y mortalidad, así como un aumento en los días de estadía y los costos económicos. En un estudio realizado en 2007 en Estados Unidos, se estimó que el costo anual de las IAAS rondaba entre los 28.4 y 45 millones de dólares (Scott, 2009) y en un estudio multicéntrico internacional en 2009, se encontró que los pacientes hospitalizados infectados tenían una tasa de mortalidad del doble (33%) en contraste con los no infectados (15%) (Vincent et al, 2009). La adquisición de una infección asociada de la atención de la salud ocurre después de las primeras 48 horas de internamiento, ya sea en un hospital de atención aguda o en una facilidad de cuido, clínicas de medicina familiar, cuido en casa o atención ambulatoria (Reveles, 2012). Este tipo de infecciones ocurre en su mayoría por bacilos Gram negativos, se han asociado históricamente al uso de dispositivos médicos y en general se ha encontrado que los reservorios para este tipo de bacterias son los desechos hospitalarios especialmente los quirúrgicos, donde hasta 20-25% de estos desechos tienen potencial de causar IAAS (Ahmed et al, 2017). Existe una diferencia significativa en los reportes estadísticos de pacientes con IAAS alrededor del mundo, en donde se ha encontrado una asociación inversamente proporcional entre el ingreso per cápita de un país y el porcentaje de pacientes hospitalizados infectados. 2 En los países de altos ingresos, un 7% aproximadamente de los pacientes adquieren una infección durante el internamiento, mientras que en los países de bajos ingresos, esos porcentajes se encuentran alrededor del 10% (Danasekaran et al, 2014). En un metaanálisis llevado a cabo en 11 países del sureste asiático se reveló una prevalencia del 9.1 %, siendo Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp y Acinetobacter baumannii los microrganismos más frecuentes (Ling et al, 2015). En un estudio realizado en seis hospitales de la Unión Europea, se reportó más de 2.6 millones de pacientes por año diagnosticados con IAAS, revelando que uno de cada 20 pacientes adquiría una infección prevenible (Plachouras et al, 2016). En África, un estudio realizado en 2011 con información desde 1995 hasta 2009, encontró una prevalencia para IAAS entre 2.5 y 14.8 %, las mismas con una etiología dada en su mayoría por bacilos Gram negativos (Bagheri, et al, 2011). En un estudio multicéntrico realizado en 184 hospitales de Estados Unidos, se encontró que el 4% de los pacientes tenían algún tipo de IAAS, de estas un 25.6 % asociadas al uso de dispositivos, por ejemplo; bacteriemia asociada a catéter de vía central, infección urinaria asociada a catéter y neumonía asociada a ventilador, por otro lado un 21,8 % correspondiente a neumonía no asociada a ventilador, un 21,8% infección de sitio quirúrgico y finalmente un 17.1 % de tipo gastrointestinal causadas en mayoría por Clostridioides difficile (Shelley, 2014), siendo este último responsable de aproximadamente 14 000 muertes por año (CDC, 2013). Como acción correctiva y preventiva a la gran cantidad de infecciones reportadas, se han mejorado en muchos sistemas de salud las prácticas de higiene para evitar las IAAS, con el objetivo de preservar la seguridad de los pacientes. Y estas acciones han demostrado ser eficientes, al comparar el radio estandarizado de infecciones (SIR) a través del tiempo, se ha descrito una tendencia al descenso desde 2008 hasta 2012 en Estados Unidos, aproximadamente descendió un 14.1 % para las infecciones asociadas a catéter de línea central; en el caso de las infecciones de tracto urinario, descendió un 6% hasta 2011, pues en 2012 aumentó 0.8% particularmente en unidades de terapia intensiva; finalmente en el caso de infecciones de herida quirúrgica las infecciones disminuyeron un 5.8 % por año (Johnson 3 et al. 2014). En el mismo estudio de Johnson y colaboradores, se determinó que las infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente, disminuyeron en ese mismo periodo de tiempo un 8,7% y en contraste, las infecciones por C difficile, se mantienen en tasas constantes con una reducción poco significativa del 2%. Pacientes críticamente enfermos Los pacientes críticamente enfermos, son aquellas personas que viven un proceso multisistémico potencialmente mortal, precedido en su mayoría de un periodo de deterioro fisiológico y que resulta en una morbilidad y mortalidad muy significativa. Para evaluar a estos pacientes se debe seguir el formato ABCDE (por sus siglas en inglés) que incluye: vía aérea, respiración, circulación, discapacidad y exposición; con el fin de recibir un manejo apropiado que corrija todas estas complicaciones que pongan en peligro su vida, y generalmente ocurre dentro de una unidad de cuidados intensivos (Robertson, L & Al- Haddad, M, 2013). En estos pacientes las infecciones asociadas a la atención de la salud son comunes, principalmente por bacterias con altos niveles de resistencia y algunos hongos oportunistas. La respuesta en general obedece a la severidad de la enfermedad del paciente, donde las consecuencias de estas infecciones se traducen en el doble de mortalidad y un 40 % de los costos económicos totales del internamiento (Martin & Yost, 2011). En un metaanálisis realizado en 2007, con 75 países participantes, 1265 unidades de cuidado intensivo y 13 796 pacientes; se encontró que el 51% de ellos tuvo una infección, pero un 71% recibió antibióticos. De todas las infecciones un 64% fue clasificado como de origen respiratorio, 20% abdominales, 15% de sistema circulatorio y 14% de tracto genitourinario; conjuntamente del total de las infecciones un 63% tenía una etiología dada por Gram negativos, un 47% Gram positivos y un 19% por hongos. Se encontró también, que largas estadías en la UCI significaban un mayor riesgo de infección especialmente para Staphylococcus, Acinetobacter, Pseudomonas y Candida; y que los pacientes infectados de este servicio tenían una tasa de mortalidad del doble (25%) que los no infectados (11%) (Vincent et al, 2009). 4 Pacientes que requieren hospitalización por infección adquirida en la comunidad Cada día, miles de personas adquieren una infección en la comunidad, y una gran cantidad visitan un servicio de urgencia requiriendo internamiento, por ejemplo, un 46.5 % de los pacientes con neumonía comunitaria deben ser internados (Kolditz, et al, 2016). En Estados Unidos, la tasa de infecciones que requirieron hospitalización en 2006 fue de 162.2 por cada 10 000 personas, en su mayoría pacientes adultos mayores y de origen hispánico. En el periodo de 1998 a 2006, estas infecciones significaron 4.5 millones de días de hospitalización por año, $865 billones para el sistema de salud, y una de las causas más importantes de mortalidad, pues 4.1 % de los hombres, 3.8% de las mujeres y 8.9 % de los adultos mayores fallecieron por esta causa (Yorita, K, et al 2009). Dentro de la lista de infecciones más comunes adquiridas en la comunidad, las de tracto respiratorio inferior son las más frecuentes (34.4 %), seguido de infecciones de riñón, tracto urinario y vejiga (10.3 %), celulitis (10.1%), septicemia (9%), abdominal y de recto (7%), entéricas (4%) y tracto respiratorio superior (3%) (Yorita, K, et al 2009). Finalmente, todos estos pacientes que adquieren una infección en la comunidad y que requieren internamiento, aunado a la gran cantidad de pacientes que adquieren una IAAS, particularmente la población de pacientes críticamente enfermos que posee una altísima susceptibilidad a ser infectados, inciden de forma negativa en los sistemas de salud, con implicaciones económicas y aumentos significativos en la morbilidad y la mortalidad que, sumado a la necesidad de resolver la condición de enfermedad de los pacientes hospitalizados, hacen inevitable el uso de antibióticos. 5 1.1.2. Uso de antibióticos Los antibióticos, son por definición sustancias producidas por microrganismos que actúan contra otros microorganismos; sin embargo, en la actualidad existen variantes sintéticas o semisintéticas. Existen múltiples clases de antibióticos que actúan en distintos blancos: la pared o membrana bacteriana, la maquinaria de síntesis de ADN, ARN o de proteínas; y actúan alterando el proceso o las estructuras celulares, causando la muerte de la bacteria, es decir con efecto bactericida o alternativamente deteniendo el crecimiento de la población bacteriana llamado efecto bacteriostático (Nathwani, 2018). Cuando se tiene alta sospecha de una infección bacteriana se deben dar antibióticos para tratarla y administrar inicialmente una cobertura antimicrobiana adecuada, esto es uno de los factores más importantes que determinan el pronóstico del paciente y evitan la resistencia. Cuando se poseen los resultados de la identificación y sensibilidad de un aislamiento bacteriano debe realizarse el escalamiento o desescalamiento, si el perfil de susceptibilidad lo permite, es decir, cambiar de uno o varios antimicrobianos de alto espectro a la monoterapia con un antibiótico de menor espectro, específico para el microrganismo identificado (Ellis, P. 2010). Actualmente, se consumen una gran cantidad de antibióticos en todo el mundo, en muchos casos de forma indiscriminada, pues hasta un 30% - 50% de los antibióticos usados en los hospitales son innecesarios o inapropiados (Hecket MT, et al, 2003); y por ello es importante monitorear cuáles y cuántos antibióticos se administran en un centro de salud; por ello el consumo suele medirse según los estándares de la OMS, en dosis diarias definidas (DDDs) por 100 días de estadía de los pacientes, lo cual facilita comparaciones temporales en una unidad o diferentes centros asistenciales, y además permite evaluar el impacto de variaciones por cambios en los patrones de uso, por ejemplo las dosis de carga (API, 2016). Un estudio de la OMS comparó el consumo de antibióticos para 65 países del mundo desde 2016 hasta 2018. Para la región de América el consumo en DDD/1000 habitantes por día, varió desde 10.3 para Perú hasta 22.8 para Brasil, ubicando a Costa Rica ligeramente por debajo de la mediana pues reportó un 14.18. Para los países de América, del total de 6 antibióticos, la familia con mayor consumo son las penicilinas y betalactámicos con más de un 50%; donde más de un 90% son administrados oralmente, siendo amoxicilina (29%) el más consumido seguido por la azitromicina (11%), y para el resto, administrado parenteralmente, ceftriaxona es el más utilizado (13%) (OMS, 2018). Para Costa Rica, las penicilinas fueron las más consumidas (26.8 %), seguidas de otros betalactámicos (18.0%), macrólidos, lincosamidas y estreptograminas (12.3), tetraciclinas (12.2%), sulfonamidas y trimetoprima (11.6%), quinolonas, (2.4%), aminoglucósidos (0.9%) y otros (15.7%) (OMS, 2018). Las variaciones en el consumo para cada antibiótico son multifactoriales, dependen del tipo de centro de salud, ya sea un hospital especializado o una clínica de atención primaria, pues de esto dependen los antibióticos disponibles en la farmacia según la Lista Oficial de Medicamentos del país, las restricciones existentes para los profesionales que prescriben y los porcentajes de resistencia; así el consumo varía incluso entre los servicios del hospital, por ejemplo, las Unidades de Cuidado intensivo suelen tener consumos más elevados (Meyer E, 2006). Debido al uso exacerbado de los antibióticos, desde 2007 la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) publicó una guía para incentivar el desarrollo institucional de programas de optimización de antimicrobianos (PROA) con el fin de disminuir este uso inapropiado, optimizar la selección de antimicrobianos, la dosificación, la ruta y duración de la terapia, con el fin de maximizar la cura o prevención de la infección, minimizar los efectos adversos y la aparición de patógenos resistentes (Dellit TH, et al, 2007). Actualmente muchos estudios han demostrado que por medio de intervenciones de los PROA, es posible reducir el consumo total de antibióticos de un hasta un 38 % de DDD/1000 días paciente, con una reducción en el costo económico, menor duración de tratamientos y menor cantidad de efectos adversos, mejorando el resultado clínico de los pacientes y disminuyendo los porcentajes de resistencia a antibióticos locales; lo anterior se ha logrado sin provocar un aumento en los casos de infecciones asociadas a la salud ni en las tasas de mortalidad (Kaki, et al, 2011). 7 1.1.3. Betalactámicos Los betalactámicos son una clase de antibióticos de amplio espectro, utilizados principalmente para el tratamiento de infecciones con etiología dada por bacilos Gram negativos (CDC, 2013). Son estas drogas, las más populares y antiguas en la historia de la medicina: El primer antibiótico probado en ensayos clínicos perteneció a esta clase: la Penicilina; dichos ensayos ocurrieron en 1941, y fueron dirigidos por Florey, quien utilizó extractos de penicilina, previamente caracterizados, obtenidos a partir de los cultivos de Penicillium chrysogenum de Alexander Fleming (Florey, et al. 1949). Fue tal el éxito del uso de la Penicilina G para tratar infecciones que rápidamente se inició el desarrollo de nuevas drogas, con mejor actividad y mayor biodisponibilidad oral. En un primer inicio surgen derivados estables a las penicilinasas, la Penicilina V y además nuevos compuestos: la penicilina N y la cefalosporina C, esta última con muy baja actividad, pero resistente a penicilinasa. Surgen también las penicilinas semisintéticas producidas en caldos de fermentación con posteriores derivaciones químicas, como acilaciones para producir ácido 6-β-amino-penicilánico (6-APA) (Nayler, 1991). De este último compuesto, se originan una serie de penicilinas derivadas de aminoácidos, la ampicilina y amoxicilina, que se convertirían en las más penicilinas semisintéticas orales más ampliamente utilizadas, aún actualmente (Page, 2011). Ante el uso de estos antibióticos, rápidamente se identificó la presencia de mecanismos de resistencia en las bacterias. Las betalactamasas, por ejemplo, son enzimas capaces de inactivar betalactámicos al romper el puente amida del anillo penicilánico, evitando así que el antibiótico se una a las proteínas transportadoras PBP, y por tanto lleve a cabo su acción bactericida. (Morejón, 2013) En 1950, la betalactamasa clase A (penicilinasa) de Staphylococcus sp, era un problema importante de resistencia, y por ello entre 1962 y 1963 se empiezan a producir compuestos estables a esta betalactamasa: la meticilina de administración intramuscular y la nafcilina o cloxacilina de administración oral, las cuales fueron efectivas para el tratamiento de infecciones por Staphylococcus. 8 Para la década de 1960, fue Pseudomonas aeruginosa que se convirtió en el mayor problema, debido a que los compuestos existentes no mostraban gran actividad, y por esto se empieza a utilizar como tratamiento para este tipo de infecciones la carbenicilina y posteriormente la ticarcilina; ambas estables a las betalactamasas clase C de esta bacteria, aunque relativamente hidrolizables por la betalactamasa clase A. (Page. 2011). Posterior a esto de derivan otros compuestos de la ampicilina, como la piperacilina, activa contra P. aeruginosa, y bacterias Gram positivas. En 1960 aparecen los antibióticos pertenecientes a la primera generación de cefalosporinas. En general las cefalosporinas son fundamentales en el tratamiento de infecciones serias por bacilos Gram negativos. A nivel hospitalario se ha documentado un incremento en la resistencia, dejando como única opción de tratamiento dentro de este grupo a los carbapenems (Morrill, et al., 2015). Las cefalosporinas de primera generación poseen actividad contra Staphylococcus sp y Streptococcus sp principalmente, y en bajo nivel contra enterobacterias que no produzcan betalactamasas. Algunos antibióticos de esta subclase son cefalotina, cefalexina y cefazolina, entre otros; estos han sido ampliamente utilizados para tratamiento de infecciones de tracto urinario, respiratorio y como profilaxis quirúrgica. La segunda generación de cefalosporinas, surgen en la década de 1970 con actividad similar a la generación anterior, pero con mayor estabilidad a betalactamasa clase A (Page. 2011). Algunas drogas pertenecientes a este grupo con uso clínico son la cefuroxima (aplicable vía intravenosa) y el cefaclor, útiles para el tratamiento contra Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Enterobacter, Citrobacter, Acinetobacter, Serratia, Neisseria , y Providencia. Para el tratamiento de infecciones severas en pacientes hospitalizados, aparecen las cefalosporinas de tercera generación, la mayoría con administración parenteral y mayor actividad contra bacilos Gram negativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter, Serratia, Providencia, Proteus, Morganella, Neisseria y Bacillus fragilis. Entre los antibióticos más utilizados de este grupo se encuentra: cefotaxime, ceftazidima, cefexime, cefdinir y ceftriaxona. La cuarta generación, tiene la mayor actividad contra Gram negativos, especialmente para organismos con mayores patrones de resistencia; los 9 antibióticos más utilizados son cefepime y cefpirome (Page. 2011). Al igual que ceftazidima, resisten las bombas de eflujo de P. aeruginosa, sin embargo, resisten mejor a las Betalactamasas clase C (Takeda, et al., 2007). Los antibióticos de esta clase desarrollados con gran actividad anti Staphylococcus son la ceftarolina y el ceftobiprole, ambas drogas útiles para el tratamiento en infecciones complicadas de piel y neumonía adquirida en la comunidad (Goodman & Martin, 2012). Las cefamicinas, fueron desarrolladas a partir de Actinomycetes y se caracterizan por buena estabilidad ante betalactamasas clase A en comparación con otras penicilinas y las cefalosporinas (Page, 2011). Tiene actividad similar a las cefalosporinas de segunda generación, y dentro de los más utilizados se encuentra el cefoxitin y ceftotetan. Los carbapenems, se desarrollaron a partir de metabolitos de Streptomyces spp y surgen como respuesta a la búsqueda de inhibidores de beta lactamasas. A la fecha existen más de 50 antibióticos dentro de esta familia, y dentro de estos, los más utilizados son imipenem, ertapenem, meropenem y doripenem. Estos antibióticos suelen utilizarse como último recurso de tratamiento para bacilos Gram negativos, y por ello la vigilancia a la resistencia en este grupo es de especial importancia, pues en caso de resistencia las opciones que quedan disponibles son de limitada eficacia y altos niveles de toxicidad, por ejemplo, polimixinas, fosfomicina y aminoglucósidos (Morrill, et al, 2015). Dentro de la línea de evolución de los betalactámicos, surgen después los penems y oxapenems, y posteriormente la beta lactámicos monocíclicos, todos ellos sin gran éxito clínico a excepción del aztreonam, con la característica de ser hidrolizada por las betalactamasas de espectro extendido, pero no por las metalobetalactamasas (Page, 2011). En la búsqueda de nuevos inhibidores de betalactamasa, se descubre el ácido clavulánico, que en combinación con betalactámicos como amoxicilina y ticarcilina resultó con gran actividad contra Gram negativos con betalactamasas de acción limitada e incluso algunas enterobacterias BLEE (Page, 2011). Se utilizan en infecciones serias y el desarrollo de nuevas combinaciones ha sido útil en el tratamiento organismos multirresistentes. Algunas combinaciones son, por ejemplo, piperacilina con tazobactam o el sulbactam, el cual es 10 considerablemente más estable que el ácido clavulánico, aunque menos potente, en combinación con ampicilina (Buynak, 2006). Muy recientemente han se ha empezado a comercializar nuevas combinaciones activas contra algunas carbapenemasas, como ceftazidima-avibactam, ceftalozano-tazobactam, ofreciendo una alternativa de tratamiento altamente efectiva a los países que enfrentaban una crisis por multiresistencia, por ejemplo, es el caso de Klebsiella con KPC en países de Suramérica (Castanheira M, et al. 2011; Castanheira M, et al. 2012). A pesar de su gran efectividad al tratar focos infecciosos, todos estos antibióticos, poseen efectos adversos como reacciones alérgicas, el aumento en la tasa de infecciones por C. difficile y las interacciones con otros medicamentos que disminuyen su efectividad o causan efectos secundarios como nauseas, diarrea y dolores abdominales (CDC, 2013). Aunado a esto, el uso de antibióticos genera una presión selectiva en el ambiente hospitalario que conlleva al desarrollo de resistencia, y con ello, la complicación de los tratamientos para los mismos pacientes, por lo cual es recomendable evitar su uso si no es estrictamente necesario y optimizar los tratamientos antimicrobianos de forma personalizada cuando se requiera. 11 1.1.4. Complicaciones asociadas al uso de antibióticos en pacientes hospitalizados Toxicidad, resistencia y diarrea asociada al uso de antibióticos. A pesar de la efectividad de los antibióticos para detener o eliminar el avance de una infección en un paciente, los antibióticos suelen causar uno o varios efectos secundarios. Uno de ellos es la toxicidad, la cual varia para cada familia de antibióticos. La toxicidad ocurre al administrar altas dosis, por amplios períodos o en pacientes con baja tolerabilidad, por ejemplo, pacientes con disfunción renal (Yilmaz & Özcengi, 2017). Algunas drogas conocidas por su toxicidad son los aminoglucósidos y los glucopéptidos; ambos tienen rangos terapéuticos estrechos, donde la diferencia entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica es muy pequeña. Al sobrepasar la dosis terapéutica los aminoglucósidos causan fácilmente problemas de ototoxicidad y nefrotoxicidad (Avent, et al, 2011), mientras que los glucopéptidos pueden causar fototoxicidad y nefrotoxicidad hasta en el 32% de los casos, por lo cual es recomendable realizar los ajustes de dosis basados en la monitorización terapéutica (Dubee, et al, 2013; Rybak et al 2009). Otras familias de antibióticos que en algunos casos se han relacionado a efectos tóxicos son las fluoroquinolonas, causando problemas cardiovasculares, tendinopatía y fototoxicidad (Saint et al, 2001), las polimixinas que pueden causar neurotoxicidad y nefrotoxicidad (Falagas, et al, 2006) y los macrólidos que suelen generar toxicidad cardiaca, problemas gastrointestinales, hepatotoxicidad y ototoxicidad (Altenburg et al 2014). En contraste, respecto a los betalactámicos, en general se ha considerado que tienen un intervalo de seguridad amplio, pero, desde que se empezaron a utilizar se ha descrito que las penicilinas pueden desarrollar efectos relacionados a la dosis, por ejemplo, causar hepatotoxicidad, neutropenia, y encefalopatía (Fossieck, et al 1974). Las cefalosporinas a altas dosis pueden generar nefrotoxicidad, neutropenia y neurotoxicidad, en particular esto último al utilizar cefepime (Norrby, 1987); y finalmente los carbapenems que suelen causar 12 neurotoxicidad, esto en mayor medida que las penicilinas y cefalosporinas en general (Norrby, 1996). Otro efecto adverso, relacionado al uso de antimicrobianos, es la aparición de resistencia. Es un fenómeno que tiene lugar en la microbiota, en presencia de un antibiótico y ocurre cuando una bacteria no susceptible sobrevive o se multiplica más rápidamente que la población susceptible, sobrepasándola en número. Esta resistencia puede adquirirse por mutaciones aleatorias o por transferencia lateral de genes, pero en general el aumento de la resistencia se ve acelerado por el uso inadecuado de antibióticos; por ejemplo, malas prácticas en el control de infecciones, condiciones sanitarias inadecuadas, ausencia o diagnósticos errados, el mal uso de los mismo en la agricultura o ambiente, la migración, entre otros. (Nathwani, 2018). La resistencia a los antibióticos tiene implicaciones severas en la salud pública; cada año en Estados Unidos, al menos 2 millones de personas adquieren una infección por un microrganismo resistente a más de un antibiótico, y al menos 23 000 personas mueren como resultado directo de una complicación (CDC, 2013). En las unidades de cuidado intensivo, es común la selección de microrganismos con fenotipos resistentes, por ejemplo, Staphylococcus aureus meticilino resistente, Enterococcus vancomicina resistente, Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter sp multidrogo resistentes, Escherichia coli resistente a fluoroquinolonas o algunas especies de hongos; lo cual tiene implicaciones directas en la elección y duración del tratamiento antibiótico que deben recibir los pacientes (Martin & Yost, 2011). Finalmente, otro efecto adverso, es el que ocurre como consecuencia indirecta de la acción bactericida o bacteriostática en la microbiota de los pacientes, particularmente en la microbiota intestinal. Esta disbiosis causa otra importante complicación clínica: la diarrea asociada al uso de antibióticos, con C. difficile como primer agente etiológico, y K. oxytoca y S. aureus como agentes de menor frecuencia, entre otros (Gorkiewicz, 2009). La diarrea asociada al uso de antibióticos ocurre mayoritariamente en adultos mayores hospitalizados, que al administrársele por tiempo prolongado antibióticos, en particular la 13 ampicilina, amoxicilina, cefalosporinas, clindamicina y fluoroquinolonas (Owens, R et al, 2008), inducen una disbiosis en la microbiota intestinal que, aunado a la colonización de esporas de C. difficile en el ambiente hospitalario, causa la infección y la producción de toxinas en el intestino, dañando la mucosa y provocando una diarrea severa con complicaciones como la colitis fulminante, megacolon tóxico, perforación de intestino, sepsis y muerte (Rubnik, et al, 2009). Es una complicación tan habitual que se ha estimado que, en los hospitales europeos, este patógeno se valoró como el agente causal más frecuente de enfermedades gastrointestinales asociadas a la atención de la salud (CDC, 2013). Lo anterior, incide significativamente en la morbilidad, mortalidad, días de estadía y costos económicos (Ramírez & Bouza, 2018), ya que se estima que, cada año hay 400 000 casos, 250 000 personas cada año requieren hospitalización y ocurren 29 000 muertes, aumentando los costos hasta en 1 billón de dólares (CDC, 2013; Lessa et al, 2015). Alteración farmacocinética en pacientes hospitalizados. Administrar dosis excesivas o insuficientes de un antimicrobiano, pueden impactar directamente en el resultado clínico del paciente, ya sea por la incapacidad de controlar una infección o por sus efectos tóxicos, pero además de esto, impacta en el ambiente hospitalario y por ende en los otros pacientes también hospitalizados, pues dosis subterapéuticas generan cepas resistentes que colonizan las superficies hospitalarias, por ejemplo, en las unidades de cuidado intensivo (Roberts et al, 2008). Estos errores en la dosificación suceden cuando no se alcanzan las concentraciones del fármaco esperadas en el sitio blanco. Esto ocurre en pacientes hospitalizados con algunas características en particular o en pacientes críticamente enfermos, en quienes es posible detectar alteraciones en la farmacocinética de los medicamentos; ocasionadas tanto por el mismo deterioro fisiológico como por las intervenciones terapéuticas, por ejemplo: la presencia de enfermedades crónicas, administración de largos volúmenes de fluidos intravenosos, uso de medicamentos vasoactivos, la aplicación de modalidades de soporte 14 extracorpóreo e incluso irregularidades antropométricas. Lo anterior, aunado a la disfunción de órganos mayores, resulta en concentraciones subterapéuticas o tóxicas (Martin & Yost, 2011; Udy et al, 2018). En general el error al seleccionar la dosis o la frecuencia de administración de un medicamento en estos pacientes, ocurre al basarse en dosis recomendadas por las casas farmacéuticas o en estudios clínicos realizados en pacientes sin este tipo de alteraciones; como consecuencia de esto, en los últimos años y con el objetivo de disminuir las complicaciones por el uso de antibióticos, como largas estancias hospitalaria, infecciones por multirresistentes y la elevada mortalidad; las organizaciones internacionales, recomiendan elegir la terapia antibiótica empírica basada en la susceptibilidad local y realizar la optimización de la dosis de antibióticos en pacientes con farmacocinética alterada, para así maximizar el beneficio clínico y minimizar el riesgo de toxicidad. Una estrategia para ello es, por ejemplo, la administración del antibiótico en infusión prolongada (Campion, M & Scully G, 2018). Para realizar la optimización de la dosis de antibióticos en un paciente infectado se recomienda considerar lo siguiente: la clínica del paciente, los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD, por sus siglas en inglés). Dentro de las condiciones clínicas, debe tomarse en cuenta el sitio de la infección, la severidad de la enfermedad, la composición corporal, los patógenos más probables y los patrones de resistencia local (Onufrak, et al, 2016). La farmacocinética (PK) de una droga, se refiere a la tasa de cambio de la misma, mientras atraviesa un sistema biológico. Es gobernada por cuatro principios esenciales: absorción, distribución, metabolismo y excreción, que responden a las condiciones fisiológicas del paciente. (Bennett. Et al; 2015; Onufrak, et al, 2016). Algunas de las consideraciones farmacocinéticas más importantes que deben tomarse en cuenta son las propiedades fisicoquímicas del medicamento, la principal de ellas es la solubilidad relativa del antibiótico, que tendrá un impacto significativo en el volumen de distribución (Vd) y por lo tanto determinará el nivel de penetración en el sitio de infección. Debe además 15 considerarse la unión a proteínas del fármaco, pues solo el fármaco libre tiene efecto y por último la vía de eliminación del fármaco, pues la disfunción del órgano ya sea renal o hepático, afecta significativamente la misma; por ejemplo, en fallo renal se aumenta la concentración del antibiótico y en aclaramiento renal elevado, por el contrario, se disminuye la concentración el antibiótico en el plasma sanguíneo (Bennett, et al; 2015; Onufrak, et al, 2016). La farmacodinamia (PD) corresponde a los efectos bioquímicos y fisiológicos del medicamento en el paciente. Con respecto a las consideraciones farmacodinámicas (PD) de los antibióticos, debe evaluarse: el tiempo que toma matar a la bacteria, los modelos de infección preclínicos y los efectos post antibióticos (PAE, por sus siglas en inglés) que determinará la duración final de la acción (Ambrose. Et al, 2007). Por ejemplo, cuando un antimicrobiano prácticamente no tiene PAE (<1 h), normalmente requiere múltiples dosis para asegurar la adecuada cobertura (Craig, 1993). Todas las consideraciones descritas anteriormente, han sido tomadas en cuenta, por organismos internacionales al realizar guías y recomendaciones clínicas basadas en la optimización de la dosis. Así, por ejemplo, el CDC aconsejó desde 2014, que para lograr la optimización de las dosis en algunos casos particulares como bacterias altamente resistentes, cuando se requiera alcanzar concentraciones en el sistema nervioso central o al administrar infusiones prolongadas de betalactámicos, debería hacerse ajustes basados en la monitorización terapéutica de medicamentos, esto como medida para luchar contra la resistencia antibiótica (CDC, 2014). Y aunado a ello, la “Guía Internacional para el manejo de sepsis severa y shock séptico” publicada para 2016 estableció que, a raíz de los problemas para alcanzar las dosis óptimas de betalactámicos en pacientes críticos con sepsis, se debía empezar a exigir esfuerzos para ampliar el acceso a la monitorización terapéutica de medicamentos para múltiples antimicrobianos (Rhodes, et al, 2017). Lo descrito anteriormente debería realizarse siempre en acompañamiento del equipo de Programa de Optimización de los Antimicrobianos (PROA) de la institución, quienes, basados en evidencia, proponen guías clínicas de tratamiento empírico, pautas para la 16 recolección apropiada de las muestras de laboratorio, uso de pruebas diagnósticas moleculares, optimización de la dosis de antibióticos y reducción de la duración de la terapia (Campion, M & Scully G, 2018). 17 1.1.5. Monitorización terapéutica La monitorización terapéutica de los fármacos o TDM por sus siglas en inglés, se considera una disciplina desde 1970, cuando se monitoreaban unos pocos anticonvulsivantes, hasta la actualidad, disponible como prueba de rutina en muchos laboratorios clínicos. La TDM consiste en la medición de la concentración de un fármaco en una matriz biológica, en general plasma sanguíneo, a un tiempo determinado y permite con el resultado, evaluar el cumplimiento de un rango terapéutico conocido, al asumir que la concentración en sangre puede relacionarse al efecto farmacológico en el sitio de acción; así por medio de esta medición podrá establecerse si se encuentra en un rango subterapéutico, terapéutico o tóxico (Amitava, 2012). En general, no todos los fármacos se monitorean, pues solo se realiza cuando no es posible contar con un parámetro de seguimiento. Algunos criterios de inclusión para ser candidato al monitoreo son (Escobar, 2016): - Buena correlación entre el efecto farmacológico o tóxico y la concentración - Estrecho margen terapéutico - Alta variabilidad inter e intraindividual farmacocinética. - Efecto farmacológico difícil de medir. - Metodología analítica disponible y rápida obtención del resultado. Algunos fármacos que cumplen los criterios anteriores son los anticonvulsivantes, debido a su metabolismo hepático, interacciones en la absorción, alta unión a proteínas y dificultad de adherencia, algunos de ellos son el ácido valproico, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital (André et al, 2015). También algunos inmunosupresores, para evitar toxicidad, evaluar adherencia y garantizar las tasas de rechazo de órganos trasplantados, tal es el caso de la ciclosporina, metotrexato, sirolimus, tacrolimus y el ácido micofenólico (Seger et al, 2016). Dentro del grupo de antimicrobianos que suelen medirse habitualmente se encuentran los aminoglucósidos: amikacina y gentamicina, la vancomicina y el voriconazol, todos ellos se miden en plasma o suero (Escobar, 2016). 18 Para la monitorización terapéutica de los fármacos en los laboratorios clínicos, suelen utilizarse inmunoensayos, que requieren alta sensibilidad y especificidad, así como rapidez y fácil manipulación de la muestra (FDA, 2001; Peters, et al, 2007). La mayoría de los análisis se realizan en sangre, ya sea plasma o suero, pues tienen buena correlación con el efecto terapéutico. La monitorización suele realizarse al alcanzar la fase estacionaria, es decir al pasar algunas dosis, y para cada antibiótico varía si se extrae la muestra en el valle o pico; lo importante, es conocer la hora exacta de la toma de muestra para interpretar los resultados correctamente (Escobar, 2016). Al interpretar el resultado es imperativo conocer con anterioridad el rango terapéutico aceptable y la concentración deseada para cada paciente. Además, debe tenerse conocimiento de la vía de administración del medicamento, la metodología analítica, las condiciones de toma de muestra y las alteraciones farmacocinéticas del paciente (Escobar, 2016). Monitorización terapéutica de betalactámicos. Si bien se conoce que los antibióticos betalactámicos, no cumplen los criterios clásicos para ser un fármaco que debe ser monitoreado, pues no tienen un rango terapéutico estrecho (Escobar, 2016), en la primera revisión sistemática realizada en 2012 sobre la farmacocinética de betalactámicos en pacientes críticamente enfermos se estableció como la monitorización terapéutica de medicamentos (TDM) podría potencialmente ser de utilidad como parte de la optimización individualizada (Sime, et al, 2012). Por primera vez se determinó que existía información emergente que apoyaba el uso de la TDM y la optimización individualizada, concluyendo que había muy pocos estudios hasta ese año que reportaran la utilidad del monitoreo en la dosificación; sin embargo, que sí existía un pequeño consenso en que eran necesarios estudios farmacocinéticos para lograr optimizar la terapia antibiótica. Para ese momento se recomendó realizar más estudios clínicos para documentar el impacto clínico que tendría la TDM en el resultado de los pacientes, pues sus beneficios hasta entonces eran únicamente teóricos (Sime, et al, 2012). 19 Actualmente, ya es conocido, que al obtener concentraciones de betalactámicos en sangre es posible controlar el cumplimiento de los parámetros PK/PD. Pues para los betalactámicos, por ejemplo, se debe considerar mantener concentraciones constantes que sobrepasen la MIC, den un 20 – 40% del tiempo sobre la MIC para efecto bacteriostático y un 40-10% del tiempo sobre la MIC para un efecto bactericida. Para lograr estas concentraciones, se deben dar una dosis de carga o infusiones prolongadas para acelerar la acumulación de los niveles del medicamento (Craig, 1998). En la actualidad son muchos los autores, guías internacionales y organizaciones las que recomiendan ampliamente su monitoreo, pues permiten optimizar la acción del medicamento en los pacientes, al modificar las dosis, frecuencias y velocidades de administración (CDC, 2014; Rhodes, et al, 2017; Zylbersztajn, 2018). A pesar de la gran cantidad de autores que recomiendan realizar esta medición en pacientes con algunas alteraciones farmacocinéticas, a la fecha, no existen metodologías comerciales disponibles, y al revisar la literatura, destaca que cada grupo de investigadores utiliza distintas técnicas analíticas, además de diferentes protocolos de toma de muestra, dejando inconcluso cuál es la mejor metodología y la más factible para los laboratorios clínicos que quieren realizar el ensayo (Wong, et al., 2014). Además, hasta 2015 no existían suficientes estudios clínicos prospectivos que demostraran los beneficios de realizar la TDM de los betalactámicos en condiciones reales de un centro médico (Morales, 2015). 20 1.2. Justificación Las enfermedades infecciosas representan el 43% de la carga mundial de morbilidad e impactan significativamente los costos para los sistemas de salud del mundo (Vincent, et al. 2009). Dentro de un centro hospitalario, los pacientes con infecciones de origen comunitario que requieren hospitalización y los pacientes con infecciones asociadas a la atención de la salud, particularmente frecuentes en los pacientes críticamente enfermos infectados, son quienes consumen la mayor parte de las dosis de antibióticos dentro de centro hospitalario. En Costa Rica, al igual que en América Latina, más de un 50% del consumo total, corresponde a penicilinas y betalactámicos (OMS, 2018). A pesar de la efectividad de estos antibióticos para tratar estas infecciones, suelen asociarse a efectos adversos, Este ellos problemas de toxicidad, la selección de microorganismos resistentes y las diarreas asociadas al uso de antibióticos. Estos efectos adversos suelen ser más frecuentes en pacientes con alteraciones farmacocinéticas, pues es común que alcancen concentraciones subterapéuticas o tóxicas, que, aunado a la gran cantidad de evidencia que sustenta la necesidad de optimizar las dosis de antibióticos considerando los parámetros de PK/PD, ha llevado a la elaboración de guías de manejo y a la emisión de recomendaciones por parte de organizaciones internacionales que aconsejan realizar la monitorización terapéutica de los betalactámicos para mejorar el resultado clínico de los pacientes y como medida de lucha contra la resistencia antibiótica (CDC, 2014; Rhodes, et al, 2017). A pesar de las recomendaciones y la existencia de evidencia que respalda los beneficios de realizar la implementación de la monitorización de betalactámicos; actualmente no existen metodologías comerciales disponibles, y hasta 2015 no existían suficientes estudios clínicos prospectivos que demostraran estos beneficios (Morales, 2015). Por ello surge la necesidad de recopilar información que posibilite la implementación de la monitorización en el sistema de salud de Costa Rica 21 1.3. Pregunta de Investigación ¿Los métodos analíticos para el monitoreo terapéuticos de antibióticos betalactámicos en la literatura permiten la elaboración de guías clínicas y su implementación en el sistema hospitalario costarricense? 22 1.4. Objetivos 1.4.1. Objetivo General Evaluar los métodos analíticos para el monitoreo terapéuticos de antibióticos betalactámicos en la literatura para la elaboración de guías clínicas y su implementación en el sistema hospitalario costarricense. 1.4.2. Objetivos Específicos • Analizar los factores fisiopatológicos, farmacológicos y bacterianos relacionados con la monitorización de betalactámicos en el ámbito clínico. • Determinar los beneficios asociados a la monitorización terapéutica de los betalactámicos en la optimización de la respuesta farmacoterapéutica. • Describir las metodologías analíticas recomendadas internacionalmente para realizar la monitorización terapéutica de los betalactámicos. 23 1.5. Hipótesis Hi: Los métodos analíticos para el monitoreo terapéuticos de antibióticos betalactámicos en la literatura permiten la elaboración de guías clínicas y su implementación en el sistema hospitalario costarricense 24 Marco Metodológico 2.1. Tipo y diseño de investigación Revisión de tipo bibliográfica 2.2 Metodología Se realizó una revisión bibliográfica sobre las metodologías utilizadas para determinar betalactámicos para lo cual se recolectó información, entre agosto del 2019 y marzo 2021, mediante una investigación en bases de datos digitales, libros de texto impresos y revistas indexadas en inglés y español. Para llevar a cabo la revisión de literatura se utilizaron los siguientes buscadores: SIBDI, Sistema de Bibliotecas de la Universidad de Costa Rica página web: http://sibdi.ucr.ac.cr/ , Pub Med- NCBI (The National Center for Biotechnology Information) página web: https://www.ncbi.nlm.nih.gov, Springer página web: http://www.springer.com/, ScienceDirect página web: http://www.sciencedirect.com/, SciELO (Scientific Electronic Library Online) página web: http://www.scielo.org/, Elsevier página web: http://www.elsevier.com/ y Google académico página web: http://scholar.google.com/. Para realizar las búsquedas se utilizaron las siguientes palabras clave: beta lactámicos, monitorización terapéutica, farmacocinética, farmacodinamia o dosificación. Para realizar la comparación de las metodologías utilizadas internacionalmente para la determinación de los betalactámicos, se realizarán cuadros comparativos con información de tipo cualitativa y cuantitativa. Para esto se tomarán en consideración todos los artículos originales disponibles con información comparable donde se hayan utilizado metodologías analíticas validadas. Criterios de elegibilidad para realizar la comparación de metodologías: -Inclusión Artículos publicados entre enero 2008 y octubre 2021 Artículos originales 25 Artículos que hayan realizado la validación de la metodología e incluyan esa información. -Exclusión Artículos con fecha de publicación previa a 2008 (con algunas excepciones). Artículos de tipo revisión bibliográfica o revisión sistemática 2.3. Sistema de variables Para evaluar las metodologías utilizadas por distintos autores para la determinación de betalactámicos, se realizó un análisis comparativo utilizando las siguientes variables: • Tipo y volumen de muestra necesaria • Duración del procesamiento • Precisión del ensayo • Cantidad de analitos cuantificables • Límite de detección del analito • Tipo de extracción • Estándar interno • Recuperación del analito 26 Desarrollo 3.1. Factores bacterianos, farmacológicos y fisiopatológicos relacionados con la monitorización de betalactámicos en el ámbito clínico. 3.1.1 Factores bacterianos relacionados con la monitorización de betalactámicos en el ámbito clínico. En la práctica clínica cuando se sospecha que un paciente enfrenta un cuadro infeccioso con etiología bacteriana, es común iniciar una terapia empírica basada en los microrganismos sospechosos según el sitio de infección y la epidemiología local del centro hospitalario. Sin embargo, para poder garantizar un abordaje farmacológico adecuado, particularmente en pacientes que cumplen algunos criterios de severidad o factores de riesgo para organismos multirresistentes, se recomienda el envío de una muestra al laboratorio para su cultivo. Posteriormente cuando el laboratorio clínico emite el resultado del cultivo, se incluye el recuento del microrganismo, la identificación taxonómica del mismo y la prueba de sensibilidad a antibióticos (PSA); basado en esto, el médico debe adecuar el tratamiento, ya sea que esto signifique escalar o desescalar la terapia antibiótica (Veringa et al, 2016). El reporte de PSA emitido por el laboratorio de bacteriología, incluirá para cada bacteria identificada y antibiótico probado, un resultado de concentración mínima inhibitoria (MIC, por sus siglas en inglés); la cual corresponderá a la concentración más baja a la cual el antibiótico analizado logra inhibir el crecimiento visible o detectable, ya sea por pruebas manuales o equipos automatizados. El resultado de la MIC equivale a la medida de la potencia del fármaco contra un microorganismo en particular y esto es un parámetro esencial de la farmacodinamia (Mouton et al, 2011). El valor de la MIC corresponde a una aproximación del efecto del antibiótico en el patógeno, pues es una prueba in vitro, afectada únicamente por determinadas variaciones en las condiciones en que se realiza la prueba, por ejemplo, los cambios en el pH o los tiempos 27 de incubación. En condiciones reales de una infección clínica, in vivo, el proceso es multi factorial y dinámico, por lo cual la actividad bactericida puede ser mayor o menor a lo inferido por el resultado de la MIC, así la MIC podría incluso variar en el tiempo por efecto de la selección de clones resistentes (Mouton et al, 2018). Estatus bacteriano: Resistencia, susceptibilidad, tolerancia y persistencia El estatus bacteriano se refiere al fenotipo bacteriano expresado según la exposición al antibiótico. Según la MIC es posible definir si una cepa bacteriana específica es sensible o resistente a un antibiótico determinado. Cuando la MIC tiene valores superiores al punto de corte, según los parámetros establecidos para cada antibiótico por consensos internacionales como la CLSI o EUCAST, se considera que tiene susceptibilidad disminuida, y se interpretará como “intermedio”; y en muchas ocasiones esto es indicativo de que se requiere un ajuste de dosis para maximizar la exposición y maximizar el efecto del antibiótico (Kahlmeter et al, 2017). La utilización del parámetro Duración Mínima para Matar (MDK, por sus siglas en inglés), permiten definir el estatus de persistencia y tolerancia al utilizar antibióticos bactericidas. Cuando una cepa es tolerante, requerirá mayor tiempo para eliminar una población bacteriana, en comparación con una población susceptible o sensible, aun cuando el valor de MIC de ambas no sean diferente (Braunner et al, 2016). En el caso de una población persistente, ocurre una respuesta heterogénea, pues una subpoblación, menos del 1%, no logra eliminarse con el antibiótico (Lewis, 2007). Biopelículas La formación de una biopelícula por parte de comunidades bacterianas es un aspecto que afecta directamente el tratamiento y la determinación de la sensibilidad a antibióticos. El tratamiento de una infección cuando se ha formado una biopelícula puede ser muy retador, esto porque la matriz de polisacáridos protege a las bacterias de los antibióticos, así como de la respuesta innata y adaptativa; pero además de esto, las bacterias asumen un estado latente, lo cual las hace más persistentes y con menor respuesta a los antibióticos, pues muchos de ellos basan su acción en su metabolismo y proliferación, que en este caso se encuentra 28 detenido. En la actualidad se han propuesto péptidos antimicrobianos como una alternativa de tratamiento para erradicar las formaciones de este tipo (Galdiero, et al, 2019). En respuesta al desafío que significa determinar la sensibilidad a antibióticos en aislamientos bacterianos causantes biopelícula, se han desarrollado nuevos métodos estandarizados con resultados clínicamente significativos, es decir, que sus resultados se correlacionen correctamente con el resultado del tratamiento. Para esto se han sugerido diferentes parámetros farmacodinámicos para evaluar la actividad antimicrobiana en bacterias productoras de biofilms. Algunos de estos parámetros son: la concentración mínima de erradicación de la biopelícula (MBEC), la concentración mínima inhibidora de la biopelícula (MBIC), la concentración bactericida de biopelícula (BBC) y la concentración de prevención de biopelícula (BPC) (Marcia, M.D et al, 2014). Inóculo bacteriano El efecto inóculo, se refiere al aumento de la MIC in vivo por causa del incremento de tamaño del inóculo bacteriano a nivel del foco de la infección. Este determinante, causa directamente la disminución de la actividad del antibiótico en el sitio de infección y además se ha estudiado como un posible seleccionador de mutantes resistentes (Li et al, 2017, Ferran et al, 2007) Todos los factores descritos anteriormente, van a influenciar directamente la acción antimicrobiana, facilitando o dificultando la erradicación de una infección. A raíz de eso y la dificultad de encontrar nuevos antibióticos en el contexto de la emergencia de la resistencia antibiótica a nivel global, en la actualidad, como parte de los programas de optimización en el uso de antibióticos se ha comenzado a utilizar parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos que logran enlazar la respuesta microbiológica y la exposición de un antibiótico, dentro de un contexto clínico (Mouto et al, 2002). 29 Entonces, al utilizar la TDM como herramienta en la optimización de las dosis de beta lactámicos, es necesario determinar de previo el objetivo PK/PD que se desea alcanzar para cada paciente, y para ello es necesario conocer los factores fisiopatológicos actuales, individuales y microbiológicos, para lo cual se puede utilizar la información de la epidemiología local o la MIC propia de cada cepa bacteriana que infecta al paciente y las características propias del medicamento elegido. 30 3.1.2 Factores farmacológicos relacionados con la monitorización de betalactámicos en el ámbito clínico. Para poder demostrar la efectividad de un antimicrobiano, es necesario utilizar los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD). Algunas de las características específicas de los betalactámicos que afectan directamente estos parámetros y que deben considerarse al realizar la optimización de la dosis vía parenteral se mencionan en el Cuadro 1. (Onufrak, et al, 2016): Cuadro 1. Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los betalactámicos Propiedades farmacocinéticas Propiedades farmacodinámicas a) Son hidrosolubles a) Efecto post antibiótico mínimo (PAE, por sus siglas en inglés), con excepción de los carbapenémicos. b) Poseen de baja a moderada unión a proteínas (a excepción de la cefazolina, ceftriaxona, ertapenem y nafcilina/oxacilina que tienen alta unión a proteínas) b) La erradicación de la bacteria es dependiente del tiempo de exposición al antibiótico. c) Vía de eliminación principalmente renal (por filtración glomerular) Con respecto a las consideraciones farmacodinámicas (PD) de los antibióticos, debe evaluarse, el tiempo que toma matar a la bacteria, los modelos de infección preclínicos y los efectos post antibióticos (PAE, por sus siglas en inglés) que determinarán la duración final de la acción (Ambrose. et al, 2007). Por ejemplo, cuando un antimicrobiano prácticamente no tiene PAE (<1 h), normalmente requiere múltiples dosis para asegurar la adecuada cobertura, pues la población bacteriana residual podría rápidamente volver a aumentar su tasa de crecimiento. Este el caso precisamente de los beta lactámicos en infecciones dadas por 31 bacterias Gram negativas, pues el PAE es prácticamente nulo, mientras que, en infecciones causadas por Gram positivas, sí posee un pequeño PAE de < 2 h (Craig, 1993). La eficacia de un antimicrobiano dependerá de la exposición del paciente al medicamento, y está exposición se puede describir en algunos casos con el área bajo la curva de una relación tiempo-concentración (AUC) (Mouton et al, 2011). El valor de la AUC en conjunto con el valor de la MIC, permiten calcular tres diferentes índices de PD (Ver Cuadro 2), los cuales se logran definir determinando la PK de la exposición relativa a un valor determinado de MIC (Drusano, 2004): Cuadro 2. Índices farmacodinámicos de los antibióticos Índice Definición f T >MIC porcentaje de tiempo que el fármaco libre permanece sobre la MIC en un periodo de 24 horas f AUC/ MIC razón de fármaco libre bajo la curva de tiempo- concentración (AUC) a MIC en un periodo de 24 horas. f Cmax;/ MIC razón de concentración máxima libre a MIC Para muchos antimicrobianos el parámetro AUC/MIC es el índice PD más relevante, por ejemplo, para los glicopéptidos como la vancomicina. En contraste, para los aminoglucósidos el índice PD utilizado es Cmax, donde el objetivo es alcanzar el pico o concentración máxima posible, para así conseguir alta efectividad y evitar crear resistencia (Roberts et al, 2014). Sin embargo, los betalactámicos como las penicilinas o carbapenémicos, se comportan diferente a los fármacos anteriores, en general poseen una farmacodinámica tiempo-dependiente, es decir que el tiempo, cuando la concentración del fármaco libre permanece sobre la MIC del microrganismo que causa la infección, es el aspecto más relevante que predice el éxito del tratamiento, por ello el índice f T >MIC es el que permite evaluar la efectividad (Mouton et al, 2011). 32 En general exposiciones cortas de 20-40% T>MIC suelen ser bacteriostáticas y exposiciones prolongadas de 40-70 % T>MIC suelen ser bactericidas. En el caso de los beta lactámicos, para un máximo de actividad bactericida, las penicilinas y monobactámicos requieren de 50 a 60 % T>MIC las cefalosporinas requieren de 60 a 70 % T>MIC y los carbapenémicos requieren valores superiores a 40 % T>MIC (Craig et al, 1998); por ejemplo, para imipenem y meropenem es particularmente importante la frecuencia de las dosis y la duración de la infusión del fármacos, pues hace posible garantizar que la mayor parte del tiempo exista una con--centración superior a la MIC (Sun et al, 2005; Mouton et al, 2011). Los investigadores han llegado a la conclusión que, para los betalactámicos, es más importante mantener dosis constantes que picos altos, para lograr tratamientos exitosos (Mohd et al, 2012), y para lograr esto una estrategia recomendada es dar una dosis de carga y posteriormente una administración continua, pero para realizarlo de forma óptima resulta necesario conocer la concentración en sangre, esto por medio de la cuantificación del antibiótico. 33 3.1.3 Factores fisiopatológicos relacionados con la monitorización de betalactámicos en el ámbito clínico. Los pacientes críticamente enfermos, presentan alteraciones de su fisiología, como producto de su avanzada edad y las comorbilidades presentes. Realizar la optimización de la dosis es un problema que enfrentan los médicos a diario, debido a la complejidad de las enfermedades y a la reducida sensibilidad de los patógenos que infectan a estos pacientes. Los betalactámicos presentan una variabilidad significativa e impredecible en el grupo de pacientes críticamente enfermos, en particular, debido a las alteraciones en el volumen de distribución (Vd) y el aclaramiento (Cl), que responden a la severidad del paciente, la proteinemia, el fallo de órganos y al uso de estrategias terapéuticas como la Oxigenación Extracorpórea por Membranas (ECMO, por sus siglas en inglés) o la Terapia de Remplazo Renal Continuo (CRRT, por sus siglas en inglés) (Roberts et al 2009; Uldemolins et al, 2011). Los siguientes conceptos de farmacocinética deben ser entendidos al evaluar la farmacodinamia de un antibiótico: -Vida media Se define como el tiempo que le toma al cuerpo reducir a la mitad la concentración de un fármaco en plasma. Esta medida es directamente proporcional al volumen de distribución e inversamente proporcionar a su aclaramiento (Patel & Kirkpatrick, 2017). -Unión a proteínas plasmáticas: Solo la fracción libre de un fármaco es activo metabólicamente y es la que produce la respuesta farmacológica e interacciona con los receptores; además el fármaco libre es el único que se distribuye, pues puede difundir a través de membranas biológicas al sitio de acción y ejercer su efecto farmacológico o tóxico. En su mayoría, los fármacos suelen unirse a la albúmina (Patel & Kirkpatrick, 2017). 34 Así mismo, también los siguientes principios de la farmacocinética deben considerarse al evaluar alteraciones fisiológicas (Ver cuadro 3): -Volumen de distribución (Vd) El Vd determina qué tan viable sea alcanzar de forma temprana la concentración del antibiótico deseada. Si el Vd aumenta, los antibióticos hidrofílicos como los betalactámicos, se diluyen para compensar el mayor volumen, así el fármaco va a movilizarse desde el plasma sanguíneo a estos compartimentos periféricos donde se encuentra el fluido extravascular, de esta forma si se cuantificara la concentración en el plasma sería menor a lo esperado en condiciones normales (Uldemolins et al, 2014). Algunos factores fisiológicos que aumentan el Vd son: edema, fuga capilar, terapia de fluidos, efusión pleural, ascitis, drenajes post quirúrgicos e hipoalbuminemia (Veiga & Palva, 2018). -Aclaramiento (Cl) Algunos factores fisiológicos que pueden aumentar el aclaramiento renal de los antibióticos son: trauma, quemaduras, condiciones hiperdinámicas en la fase temprana de una sepsis y el uso de drogas hemodinámicamente activas; por otro lado, otros factores que por el contrario disminuyen el aclaramiento renal son: fallo renal, pérdida muscular y la postración de los pacientes (Veiga & Palva, 2018). 35 Cuadro 3. Alteraciones fisiológicas que afectan la farmacocinética de los betalactámicos (Veiga & Palva, 2018). Alteraciones fisiológicas Efecto en la farmacocinética a) Edema, fuga capilar, terapia de fluidos, efusión pleural, ascitis, drenajes post quirúrgicos e hipoalbuminemia. a) Aumento en el Volumen de distribución (Vd) b) Fallo renal, pérdida muscular y la postración de los pacientes b) Disminución del Aclaramiento (Cl) c) Trauma, quemaduras, condiciones hiperdinámicas en la fase temprana de sepsis y el uso de drogas hemodinámicamente activas c) Aumento del Aclaramiento (Cl) 3.1.3.1 Cambios farmacocinéticos a contemplar en el paciente hospitalizado En los pacientes hospitalizados ocurren procesos fisiológicos dinámicos que van a alterar la farmacocinética, por ejemplo, el aclaramiento y el volumen de distribución de un medicamento; algunos de estos procesos fisiopatológicos frecuentes son los siguientes: Aclaramiento Renal Aumentado (ARC por sus siglas en inglés) En pacientes críticamente enfermos o sépticos, es común encontrar un aclaramiento renal (CLcr) aumentado, el cual se define cuando el aclaramiento de la creatinina es superior a 130 ml/min/1.73 m2. El ARC sucede en algunos casos al estar prescritos vasopresores que aumentan el gasto cardiaco, lo cual aumenta la perfusión renal y por ende la filtración glomerular (Morales, 2015). Al ocurrir un ARC, se aumenta el riesgo de alcanzar una concentración subóptima en antibióticos hidrofílicos, tal como los betalactámicos (Sime et al, 2015). 36 Alteración del balance de fluidos Es común en pacientes críticamente enfermos la disminución del volumen intravascular, esto puede ocasionar un posible efecto tóxico, por lo cual se recomienda aumentar el tiempo de infusión (Patel & Kirkpatrick, 2017). Alteración del endotelio vascular En pacientes infectados, la presencia de endotoxinas bacterianas, afectan al endotelio vascular. Esto causa una distribución anormal del flujo sanguíneo, que, aunado al daño endotelial y a la permeabilidad capilar aumentada, induce la liberación de fluido hacia el espacio intersticial, y a esto se le denomina síndrome de fuga capilar (Roberts & Lipman, 2009). Disfunción orgánica En pacientes con disfunción orgánica, renal o hepática, puede ocurrir la pérdida de la función, llevando a una disminución en el proceso de eliminación, causando concentraciones elevadas del antibiótico en plasma y una posible toxicidad (Morales, 2015). En otros casos, puede ocurrir un aumento de la función de los órganos, aumentando por el contrario el aclaramiento y llevando a un posible fallo terapéutico (Patel & Kirkpatrick, 2017). La edad o la enfermedad crítica suelen ocasionar disfunción renal e insuficiencia metabólica, que hace necesaria la administración frecuente de otros fármacos que interaccionan a su vez con otros, contribuyendo a alteraciones en el aclaramiento (Roberts et al, 2009). Alteraciones en la unión a proteínas Alteraciones en la unión a proteínas de los fármacos es común en pacientes con estancias en la unidad de cuidados intensivos (UCI), debido principalmente a las alteraciones en la homeostasis plasmática de las proteínas; la alteración más frecuente es la hipoalbuminemia, se ha reportado que de un 40 a un 50% de los pacientes en la UCI tienen albuminemia menor a 25 g/l (SAFE, 2006). Por otro lado, la presencia aumentada de 37 proteínas de alta unión a medicamentos, como la bilirrubina, se considera también una alteración fisiológica que podría ocasionar un menor efecto antibiótico. Generalmente la TDM suele realizarse midiendo la concentración del antibiótico total en sangre. Sin embargo, en pacientes con hipoalbuminemia, se ha demostrado que medir la concentración del antibiótico libre, puede ser más efectivo que medir el antibiótico total. Esto porque en estos pacientes la fracción libre es más alta, causando inicialmente un aumento de concentración de fármaco libre. Posteriormente, debido a que existe una mayor cantidad de fármaco libre disponible para su distribución y filtración glomerular y a que la fracción no unida es la que se elimina de la sangre renalmente o por el CRRT, se aumenta su eliminación y por tanto disminuye su concentración (Uldemolins et al, 2011; Morales, 2015). Además de esto, la distribución cambia, aumenta en el tejido periférico, disminuyendo aún más la concentración del fármaco total en sangre; por esto la medición del fármaco total puede no ser representativo de la cantidad real, esto particularmente para fármacos de alta unión a proteínas, pues la alteración puede producir efectos más severos (Llamola et al, 2015). 3.1.3.2 Pacientes con alteración de su fisiología que afectan la concentración plasmática de betalactámicos A) Pacientes con choque séptico En estos pacientes es común encontrar un Vd aumentado, debido a la presencia de endotoxinas que desencadenan la producción de moléculas endógenas que causan la vasodilatación y la salida de fluido transcapilar y proteínas al espacio extracelular, sitio donde los antibióticos se distribuyen. Lo anterior aunado a que en el choque séptico ocurre inflamación sistémica y se suelen administrar grandes volúmenes de líquido como terapia de rescate; esto causará un aumento aún mayor del Vd lo que significará menores %T>MIC y por ende una posible menor actividad bactericida. 38 A razón de esto es que se ha recomendado la administración de una dosis de carga en las primeras 48 horas para compensar este aumento en el Vd y lograr alcanzar idealmente la concentración deseada en las primeras 24 horas (Uldemolins et al, 2011; Uldemolins et al, 2014). Es importante aclarar que, a diferencia de los pacientes con choque séptico, los pacientes con procesos infecciosos también podrían presentar un Vd elevado, pero en menor grado que los primeros. Estos pacientes, podrían presentar, además de lo discutido anteriormente, un aumento del aclaramiento renal. Esto se debe al aumento del gasto cardiaco, que aumenta el flujo sanguíneo renal y a su vez la tasa de filtración glomerular (Jacobs et al, 2018). B) Pacientes con CRRT La terapia continua de remplazo renal (CRRT, por sus siglas en inglés), se realiza comúnmente en pacientes críticamente enfermos con daño renal agudo, sepsis severa o politraumatizados (Roberts et al, 2010). Al momento de iniciar la CRRT, la concentración de antibiótico se encuentra en equilibrio, pero en general la terapia rompe este equilibro al inducir un cambio en el aclaramiento (Cl) que disminuye la concentración del antibiótico en sangre. Posterior a este cambio, se regresará a un nuevo estado de equilibrio, esto ocurre después de siete vidas medias aproximadamente. Para acelerar este proceso se ha recomendado la administración de una dosis de carga adicional, de modo que al romperse el equilibrio la concentración no caiga por debajo de los niveles terapéuticos deseados (Uldemolins et al, 2014). Posterior las 24 horas cuando se alcanza nuevamente el equilibrio, el CRRT continúa aclarando el fármaco según la modalidad e intensidad de la eliminación del agua, esto especialmente con los antibióticos hidrofílicos, como los betalactámicos. Aunado a esto, los antibióticos que no se unen a proteínas, atraviesan la membrana que filtra y serán también eliminados con mayor facilidad. Es por esto que debe modificarse la dosis nuevamente, lo cual resulta muy complejo, sobre todo debido condiciones intrínsecas de cada paciente y a la función residual del riñón que varía para cada paciente diariamente aportando menor o mayor 39 aclaramiento al fármaco (Choi et al, 2009). Por ejemplo, en pacientes con hemofiltración se ha demostrado que la según la actividad del riñón la farmacocinética de la piperacilina varía de forma significativa, cuando la Cl es mayor a 50 ml/minuto la concentración de antibiótico es tres veces mayor que cuando la Cl es menor a 50 ml/minuto (Arzuaga et al, 2006) C) Pacientes con ECMO La oxigenación extracorpórea por membrana (ECMO, por sus siglas en inglés) provee a pacientes críticamente enfermos un soporte cardíaco y respiratorio. Muchas veces de forma temporal mientras se realiza un trasplante de corazón o pulmones. Los pacientes con ECMO, tienen una alta predisposición a adquirir una infección asociada a la atención de la salud aumentando la mortalidad y prolongando el tiempo de soporte ventilatorio; esto aunado a la enfermedad crítica de los pacientes los hace sujetos a la utilización de antibióticos (Fraser et al, 2012). Establecer una correcta dosificación de fármacos en estos pacientes es complejo, pues el ECMO altera los parámetros farmacocinéticos (PK), esto en particular en pacientes pediátricos y neonatos, pues aumenta el Vd, afectando en mayor parte a los fármacos hidrofílicos. Además, algunos autores mencionan que la membrana del dispositivo adsorbe fármacos hidrofílicos y el circuito a su vez también secuestra antibióticos, específicamente los lipofílicos o con alta unión a proteínas, por ejemplo, la ceftriaxona, y finalmente, al igual que la CRRT, el ECMO aclara el fármaco; siendo así que, si no se realiza un ajuste en la dosis, es probable que ocurra un fallo terapéutico (Sherwin et al, 2016; Cheng, et al, 2019). Estudios recientes han concluido que los circuitos modernos de ECMO causan una adsorción e impactan de forma mínima en la mayoría de los antibióticos y que finalmente las alteraciones en la PK, se deben más a la condición crítica del paciente, que a la misma terapia ECMO (Abdul-Aziz, et al, 2019). D) Pacientes obesos Los pacientes con obesidad, es decir, quienes poseen un índice de masa corporal superior a 30 kg/m2, tienen una mayor predisposición a adquirir una infección asociada a la 40 atención de la salud, particularmente durante cirugías (Canturck et al, 2003). Además, en estos pacientes suelen ocurrir alteraciones de la farmacocinética de algunos antibióticos que complican el tratamiento de las infecciones, aumentando las tasas de mortalidad y morbilidad (Hites et al, 2012). Algunas de las alteraciones que ocurren es una tasa de filtración glomerular aumentada. Aunado a esto, la mayor cantidad de tejido adiposo altera el Vd, tanto para fármacos hidrofílicos como lipofílicos (Salazar et al, 1988; Pieracci et al, 2006). Muchos autores han descrito que incluso para alcanzar la concentración adecuada de betalactámicos, es necesario dar dosis muchos más elevadas, por ejemplo, para cefalosporinas de profilaxis quirúrgica, es necesario dar el doble de dosis que en pacientes no obesos (Pevzner, et al¸2011). E) Pacientes quemados Los pacientes que sufrieron una quemadura suelen colonizarse rápidamente de bacterias, debido a la pérdida de la barrera proporcionada por la piel, presencia de nutrientes en la lesión y proteínas coaguladas, que los hacen altamente susceptibles a infecciones asociadas a la atención de la salud y esto los hace consumir gran cantidad de betalactámicos (Fitzwater et al 2003). Esto aunado a posibles factores que afectan la PK de fármacos, por ejemplo, una posible sepsis, deshidratación, concentración de proteínas séricas, edad, aclaramiento de creatinina, tiempo de las lesiones, y el total del área quemada y su profundidad, hacen necesarias dosis más altas del antibiótico para lograr la actividad bactericida (Blanchet et al¸2008; Scaglione et al, 2010). En estos pacientes es común encontrar cambios hemodinámicos y metabólicos inducidos por el trauma, por ejemplo, un mayor flujo sanguíneo, que causa un aumento de la filtración glomerular y por lo tanto un aumento en el aclaramiento de los beta lactámicos, así como una hipoalbuminemia y cambios metabólicos a nivel de riñón e hígado que afectan significativamente la farmacocinética (Roberts et al, 2009; Goncalves-Pereira et al, 2011). 41 F) Pacientes neonatos Los pacientes neonatos, tienen importantes diferencias fisiológicas a los adultos, entre ellas, poseen inmadurez inmunológica, una microbiota distinta y una barrera (piel) así como respuesta humoral reducidas, lo que les hace altamente propensos a infecciones bacterianas (Shane at al, 2014). Los neonatos poseen un volumen de distribución mucho mayor a los adultos, además el hígado y riñones se encuentran inmaduros, por lo que su función de eliminación es menor (Wilbaux et al, 2016). A continuación, se presenta un cuadro resumen que, basado en la información recopilada para cada tipo de población, predice el efecto en la farmacocinética (%T>MIC) de los antibióticos betalactámicos. Esto según las distintas alteraciones fisiológicas esperadas para estos tipos de pacientes (Ver cuadro 4). 42 Cuadro 4. Poblaciones de pacientes con alteraciones fisiológicas y terapéuticas que afectan la farmacocinética de los betalactámicos Población Alteración fisiológica Efecto farmacocinético Concentración betalactámico %T> MIC Choque séptico Vasodilatación (endotoxinas) Aumento Vd Disminuye Disminuye Respuesta inflamatoria Aumento Vd Disminuye Disminuye Administración fluidos Aumento Vd Disminuye Disminuye Aumento TFG (aumento gasto cardiaco/flujo sanguíneo) Aumento CLr Disminuye Disminuye CRRT Aclaramiento y secuestro antibióticos Aumento CLr Disminuye Disminuye ECMO Aclaramiento y secuestro antibióticos Aumento Vd Disminuye Disminuye Quemados Deshidratación (aumento proteínas séricas) Disminución Vd Aumenta Aumenta Aumento TFG (aumento flujo sanguíneo) Aumento CLr Disminuye Disminuye Hipoalbuminemia ( mayor permeabilidad vascular y oxidación de la albúmina) Aumento Vd Disminuye Disminuye Neonatos Condición fisiológica intrínseca neonatal Aumento Vd Disminuye Disminuye Disminución TFG (riñones inmaduros) Disminución Clr Aumenta Aumenta Obesos Aumento TFG Aumento CLr Disminuye Disminuye Aumento tejido adiposo Aumento Vd Disminuye Disminuye 43 3.2 Beneficios asociados a la monitorización terapéutica de los betalactámicos en la optimización de la respuesta farmacoterapéutica. Al realizar una revisión de la literatura disponible, en la última década, se ha documentado como con la aplicación de la monitorización terapéutica en algunas poblaciones de pacientes con patologías o condiciones fisiológicas particulares, se ha logrado conseguir un beneficio relacionado a la optimización de la terapia antibiótica. Sin embargo, a la fecha, son muy pocos los estudios clínicos o metaanálisis donde el beneficio se haya medido objetivamente en términos de días de estancia, morbilidad y/o mortalidad. A continuación, se evidenciarán algunos estudios clínicos en poblaciones particulares donde se haya estudiado la aplicación de la TDM en betalactámicos, midiendo posibles beneficios sobre la optimización de la terapia: 3.3.1 Pacientes con sepsis En 2015, se demostró que, en pacientes con sepsis grave y choque séptico luego de la primera dosis de meropenem un 75% de los pacientes lograron alcanzar la concentración plasmática deseada en la fase temprana de la sepsis; en el caso de la ceftazidima solo un 28%, para cefepime un 16% y piperacilina-tazobactam un 44%, concluyendo que únicamente el meropenem tiene concentraciones aceptables, y las dosis empíricas que estaban siendo administradas para los otros tres antibióticos eran completamente insuficientes requiriendo ajustes de dosis (Taccone et al, 2010). Aunque se demostró el meropenem alcanza fácilmente las concentraciones deseadas, en 2019 Meyer y colaboradores, evaluaron si la monitorización terapéutica del meropenem en pacientes críticamente enfermos con sepsis tendría algún beneficio, y los resultados demostraron una mejoría estadísticamente significativa en los porcentajes de mortalidad, en comparación con aquellos pacientes que no fueron monitoreados (Meyer et al ,2019). 44 3.3.2 Pacientes con terapia de remplazo renal o hemodiálisis (CRRT) El uso de este tipo de terapia complica la optimización de la terapia farmacológica, ocasionando en la mayoría de los casos dosis subóptimas y por ello la TDM ha resultado de gran utilidad en estos pacientes (Roberts et al, 2014). Con el objetivo de encontrar una forma menos invasiva de monitorear a los pacientes, en comparación con la venopunción; en 2011 se validó el uso del efluente de la diálisis para realizar la TDM de piperacilina, esto al demostrar una buena correlación con los resultados obtenidos para muestras de plasma, demostrando un buen equilibrio entre ambas matrices (Connor et al, 2011). Se realizó un estudio similar en 2016 en 10 pacientes con terapia de remplazo renal y recibiendo administración de imipenem. La TDM se realizó en muestras pareadas de plasma sanguíneo y el efluente de la terapia continua de remplazo renal, se tomaron muestras por ocho horas y se determinó la concentración del antibiótico por medio de HPLC-UV- RP. A partir del estudio se validó el efluente de la terapia de remplazo como una muestra válida para análisis de TDM y además se concluyó que esta metodología podría efectivo en otras drogas con baja o moderada unión a las proteínas del plasma; lo cual facilitaría el monitoreo terapéutico de rutina en pacientes críticamente enfermos (Wen et al, 2016). 3.3.3 Pacientes con Oxigenación extracorpórea por membrana (ECMO) La TDM ha resultado el mejor mecanismo de optimizar las dosis en esta población, por ejemplo, en 2016, se llevó a cabo un estudio monitoreando meropenem en dos pacientes pediátricos con ECMO y enfermedad respiratoria severa ocasionada por una infección por Klebsiella pneumoniae; se obtuvieron resultados prometedores, pues basados en los resultados del monitoreo se cambió el esquema de dosificación y se logró alcanzar la concentración adecuada en menos de 24 horas (Di Nardo et al, 2016). Otro estudio realizado en 2019 reveló al realizar TDM por medio de HPLC-MS en muestras de plasma de 44 pacientes, se logró determinar cuál es el betalactámico con mayor 45 dificultad para alcanzar el objetivo de farmacocinética en pacientes con ECMO: el imipenem (60% de pacientes no alcanzaron la dosis esperada), mientras que los betalactámicos que suelen tener mejor comportamiento fueron el cefotaxime y piperacilina (Bouglé et al, 2019). En un estudio más reciente se llegó a la misma conclusión, pues realizando simulaciones con distintos esquemas de dosificación, se determinó que en pacientes con ECMO los niveles sanguíneos de imipenem son menores que en aquellos sin ECMO, debido posiblemente al aumento en el aclaramiento renal del fármaco y la utilización de CRRT, por lo cual las dosis debieron ser aumentadas. Al contrario, en pacientes con CLCR of ≤70 ml/min las dosis debieron ser disminuidas cuidadosamente. Sin embargo, se concluyó que para lograr optimizar la dosificación para cada paciente críticamente enfermo se debe llevar a cabo la monitorización terapéutica individual (Chen et al, 2020). 3.3.4 Pacientes con Aclaramiento Renal aumentado (ARC) Se estudió en el 2018 una población de pacientes con ARC y se demostró utilizando HPLC-UV, que el aclaramiento de la creatinina podría utilizarse para predecir las concentraciones alcanzadas de betalactámicos como cefepime, ceftazidima y meropenem, pero no para piperacilina. En el estudio se encontró que en la mayoría de los pacientes con ARC presentaban concentraciones insuficientes para tratar las bacteriemias por Pseudomonas aeruginosa, esto particularmente en aquellos con un CLcr de 180 ml/min (Jacobs et al, 2018). Además, los autores describen por primera vez una concentración insuficiente de cefepime, ceftazimina y piperacilina, mientras que en los pacientes en quienes se utilizó meropenem sí se alcanzaron las concentraciones deseadas. Se concluye que, en pacientes con ARC, si se confirma con más estudios, podría eventualmente ser recomendable como terapia de primera línea al meropenem, en lugar de la piperacilina. 3.3.5 Pacientes quemados En 2012 se evaluó la utilidad del TDM en 50 pacientes quemados por medio de HPLC, donde se obtuvo que el 60% de ellos no alcanzaba el objetivo fT > MIC, y únicamente 46 el 18% alcanzó valores de fT mayores a 4 veces la MIC (Patel et al, 2012), revelando la necesidad de realizar TDM en estos pacientes de forma rutinaria. En un estudio similar realizado en pacientes quemados críticamente enfermos que recibieron carbapenémicos se llegó a las mismas conclusiones, pues se obtuvo que para el imipenem en un 47.8% de las ocasiones se tenían concentraciones insuficientes; mientras que para el meropenem en un 30.4% de las ocasiones se encontraban en niveles inapropiados, subóptimos o tóxicos (Fournier et al, 2015) En 2017 se realizó un análisis retrospectivo en una UCI de pacientes quemados con el fin de demostrar la utilidad en la prognosis de la TDM: se agruparon a 77 pacientes, en el grupo de quienes recibieron un ajuste de dosis basado en TDM y a 63 pacientes en el grupo de quienes recibieron una terapia basada en dosis convencional. A partir de los resultados se pudo concluir que no hubo diferencia significativa en la prognosis, mejoría o mortalidad entre ambos grupos (Machado et al, 2017). 3.3.6 Pacientes obesos A partir de un estudio realizado por Rich y colaboradores, se determinó por medio TDM por HPCL en los pacientes obesos no críticos, en quienes se utilizan antibióticos es recomendable modificar las dosis usuales, por ejemplo, para cefepime aconsejan aumentar la dosis a 2 g cada 8 horas, para lograr mantener un adecuado fT > MIC (Rich et al, 2012). En otro estudio realizado en ese mismo año, pero en una población en pacientes obesos críticamente enfermos, se recomendó realizar de rutina TDM, pues encontraron variaciones interindividuales muy importantes, que hacen compleja la optimización para cada paciente. Eso lo concluyeron al determinar los niveles sanguíneos por HPLC-UV de cefepime, piperacilina-tazobactam y meropenem, en 49 pacientes obesos críticamente enfermos y comparar con muestras de pacientes no obesos. Se obtuvo una variación significativa entre ambos grupos, con concentraciones de meropenem más bajas en los pacientes con obesidad. Además, demostró que, en los pacientes obesos, un tercio de ellos 47 tenían concentraciones insuficientes, un cuarto de ellos tenía concentraciones tóxicas, con CCRT como factor de riesgo para este último de los casos (Hites et al, 2012). 3.3.7 Pacientes neonatos En 2019 se evaluó la utilidad de un método novedoso de HPLC en fase reversa, midiendo simultáneamente imipenem y meropenem; los resultados de TDM en neonatos y adultos mostraron una alta variabilidad inter e intraindividual en las concentraciones mínimas de imipenem y meropenem, confirmando la importancia y la necesidad de realizar el monitoreo. Particularmente para los pacientes neonatos, el 70.1 % de ellos tenía concentraciones inferiores al objetivo PK/PD. En el caso de pacientes tratados con imipenem en dosis de 40 mg/kg/día no se produjo el efecto terapéutico deseado, haciendo necesario hacer un ajuste a 60 mg/kg/día o más para alcanzar la concentración esperada. Después de realizar el ajuste de la dosis el 47.1 % de los neonatos lograron llegar al objetivo (Zou et al, 2019). 3.3.8 Pacientes hospitalizados En un estudio realizado en 2018 por Wong y colaboradores, se realizó la TDM a una población de 330 pacientes, a quienes se les administraba ceftriaxona, cefazolina, meropenem, ampicilina, bencilpenicilina, flucloxacilina o piperacilina. A partir de los resultados del monitoreo realizado por el método de HPLC y ultracentrifugación, se decidió aumentar la dosis en la mayoría de los pacientes: en el 33.1 % de los casos se aumentó la dosis con el objetivo de alcanzar el 100% fT > MIC y en el 63.4 % se realizó con el fin de alcanzar el objetivo de 100% fT 4x.MIC. Por otro lado, se disminuyó la dosis en el 17.3 %, debido a que sobrepasaban el límite designado de 100% fT 10xMIC. Como parte de las conclusiones se determinó que los fármacos con mejor cumplimiento del objetivo PK/PD propuesto fueron la ceftriaxona y la bencilpenicilina, ambos antibióticos con las más altas capacidades de unión a proteínas (Wong, et al, 2018). 48 De Waele y colaboradores también demostraron en un estudio controlado aleatorio en pacientes críticos con función renal aparentemente normal que la terapia guiada por TDM de meropenem y piperacilina tazobactam permite alcanzar mejor los objetivos PK/PD en comparación con las terapias no guiadas (De Waele et al,2014). Se determinó que al realizar la TDM diariamente para ambos antibióticos, se alcanzaba el objetivo 100% fT>MIC en un 95 % de las veces, en comparación con el 68% del grupo control. Mientras que al evaluar el cumplimiento del objetivo 100% de fT> 4MIC se obtuvo un resultado satisfactorio en el 58 % en el grupo intervenido vs. un 16% en el grupo control. A partir de los resultados de los monitoreos realizados, en algunos pacientes fue necesario realizar incrementos en las dosis de hasta un 100% para permitir a los pacientes alcanzaran los objetivos (De Waele et al,2014). A pesar que algunos estudios han demostrado que la TDM reduce la mortalidad de los pacientes (Meyer et al ,2019), en un meta análisis publicado en 2021, a partir de cinco estudios aleatorizados y de cohorte comparativos sobre la efectividad de la TDM para carbapenémicos como estrategia para reducir la resistencia antimicrobiana; se concluyó que, aun cuando el porcentaje de mortalidad fue menor (16.53% en el grupo monitorizado vs. 16% en el grupo control), la diferencia no era estadísticamente significativa; sin embargo, señalan que podría ser efecto de algunas inconsistencias metodológicas de los estudios seleccionados (Lechtig-Wasserman et al, 2021). Además, como parte de los resultados no se logró asociar la TDM con una disminución en los tiempos de estadía en la UCI ni en los parámetros de erradicación microbiológica, reacciones adversas ni readmisión hospitalaria. En relación a los posibles beneficios de la TDM en alguno