UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO Caracterización de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica diagnosticados según los Criterios holandeses de la Organización Mundial de la Salud y/o la Asociación Americana del Corazón, valorados en la Clínica de Lípidos del Servicio de Endocrinología del Hospital San Juan de Dios, entre los años 2010 y 2021 Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado de Endocrinología para optar al grado y título de Especialista en Endocrinología MELISSA MARÍA CHACÓN CARRILLO Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado II UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado III TABLA DE CONTENIDO Lista de Tablas ............................................................................................................ IV Lista de Figuras ........................................................................................................... V Resumen ...................................................................................................................... VI CAPITULO I ............................................................................................................... IX 1.1 Introducción ................................................................................................................. IX 1.2. Marco conceptual ......................................................................................................... X 1.2.1. Definición ............................................................................................................................. X 1.2.2 Fisiopatología ........................................................................................................................ X 1.2.3. Genes causales ..................................................................................................................... XI 1.2.4. Hipercolesterolemia poligénica ......................................................................................... XX 1.2.5. Epidemiología ................................................................................................................... XXI 1.2.6. Diagnóstico y características clínicas .............................................................................. XXII 1.2.7. Sistemas de puntación clínicos ...................................................................................... XXIV 1.2.8. Estudios genéticos ......................................................................................................... XXVI 1.2.9. Hipercolesterolemia familiar y riesgo cardiovascular ................................................... XXIX 1.2.10. Tamizaje familiar ...................................................................................................... XXXIV 1.2.11. Tratamiento ................................................................................................................. XXXV CAPÍTULO II. ........................................................................................................ XLII 2.1 Justificación.............................................................................................................. XLII 2.2. Pregunta de investigación ...................................................................................... XLII 2.3. Objetivos .................................................................................................................. XLII 2.3.1 Objetivo general ............................................................................................................... XLII 2.3.2 Objetivos específicos ........................................................................................................ XLII 2.4. Diseño del estudio ................................................................................................. XLIII 2.5. Definición del universo: ....................................................................................... XLIII 2.6. Criterios del estudio ............................................................................................. XLIII 2.6.1. Criterios de inclusión: ..................................................................................................... XLIII 2.6.2. Criterios de exclusión: .................................................................................................... XLIII 2.7. Materiales y métodos .............................................................................................XLIV 2.8. Variables .................................................................................................................. XLV 2.9. Consideraciones estadísticas .................................................................................. XLV CAPÍTULO III ....................................................................................................... XLVI 3.1 Resultados ...............................................................................................................XLVI 3.1.2 Características antropométricas de la población.............................................................. XLVI 3.1.2 Características clínicas y factores de riesgo cardiovascular ............................................ XLVI 3.1.3 Enfermedad aterosclerótica prematura ......................................................................... XLVIII 3.1.4 Características del perfil lipídico y del tratamiento hipolipemiante ................................ XLIX 3.1.5 Características bioquímicas y clínicas según subgrupos .................................................. LVII 3.2. Discusión .................................................................................................................LXIV 3.3. Conclusiones ....................................................................................................... LXXIII 3.4. Limitaciones ........................................................................................................ LXXIV Referencias ............................................................................................................LXXV Anexos .............................................................................................................. LXXXIII UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado IV Lista de Tablas Tabla 1. Número de variantes de LDLR, APOB and PCSK9 asociadas con HF según ACMG ……………………………………………………………………………….XVI Tabla 2. Criterios holandeses de la Organización Mundial de la Salud…………… XXV Tabla 3: Descensos porcentuales de LDL-C con dosis de estatinas ……………XXXVII Tabla 4. Características antropométricas y clínicas de la población……………….XLVII Tabla 5. Antecedente heredofamiliar de eventos cardiovasculares prematuro……XLVIII Tabla 6. Eventos cardiovasculares prematuros……………………………………..XLIX Tabla 7. Medianas de los niveles de las principales lipoproteínas previas y posteriores al inicio de rosuvastatina o atorvastatina…………………………………………………...L Tabla 8. Características del tratamiento inicial con lovastatina………………………..LI Tabla 9. Motivo del cambio de lovastatina a rosuvastatina o atorvastatina…………….LI Tabla 10. Nivel de LDL-C previo a inicio a terapia con rosuvastatina o atorvastatina según género…………………………………………………………………………...LII Tabla 11. Nivel de LDL-C previo a inicio a terapia con rosuvastatina o atorvastatina según edad……………………………………………………………………………..LII Tabla 12. Características del tratamiento hipolipemiante actual ……………………..LIII Tabla 13. Respuesta a tratamiento con rosuvastatina o atorvastatina …………….….LIV Tabla 14. Características de los pacientes con descenso >50% de LDL-C en respuesta a tratamiento con rosuvastatina o atorvastatina en comparación con los pacientes que no lograron descenso >50% de LDL-C…………………………………………………..LIV Tabla 15. Características de los pacientes con LDL-C <100 mg/dL en respuesta a tratamiento con rosuvastatina o atorvastatina en comparación con los pacientes que no lograron un LDL-C <100 mg/dL……..……………………….…………………….…LV Tabla 16. Análisis de regresión logística explorando los factores asociados a la reducción de >50% LDL-C y la meta de LDL-C <100 mg/dL con el tratamiento………………LVI Tabla 17. Características según antecedente de ASCVD prematura………………..LVIII Tabla 18. Análisis de regresión logística factores asociados a la presencia de ASCVD prematura……………………………………………………………………………..LIX Tabla 19. Características del subgrupo de pacientes con diabetes y sin diabetes……LIX UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado V Tabla 20. Características según antecedente positivo o negativo de historia familiar de enfermedad aterosclerótica prematura………………………………………………...LX Tabla 21. Características según los sistemas de criterios diagnósticos………………LXII Tabla 22. Características según presentación de dislipidemia aterogénica…………LXIII Lista de Figuras Figura 1. Comparación de los niveles de LDL-C en portadores de variantes genéticas únicas o múltiples. …………………………………………………………………... XIV Figura 2. Distribución de variantes genéticas en los genes LDLR, APOB y PCSK…XV Figura 3. Heterogeneidad molecular de la hipercolesterolemia familiar a nivel mundial. …………………………………………………………………………….................XVII Figura 4. Impacto del tratamiento con estatinas sobre la carga de colesterol en la hipercolesterolemia familiar………………………………………………………..XXXI UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado VI RESUMEN Título Caracterización de los pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica (HFHe) diagnosticados según los Criterios holandeses de la Organización Mundial de la Salud y/o la Asociación Americana del Corazón, valorados en la Clínica de Lípidos del Servicio de Endocrinología del Hospital San Juan de Dios, entre los años 2010 y 2021 Autora: Melissa María Chacón Carrillo. Introducción La Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota (HFHe) es una enfermedad genética caracterizada por niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) elevados, generalmente mayores a 190 mg/dL y una alta morbimortalidad cardiovascular. Sin embargo, a pesar de su alto impacto social y económico es una patología subdiagnosticada y, por ende, subtratada. Diseño Estudio retrospectivo, observacional, unicéntrico, sin grupo comparativo, llevado a cabo entre el enero del año 2010 y diciembre del año 2021. Métodos A partir del registro de sujetos valorados en la Clínica de Lípidos del Servicio de Endocrinología del Hospital San Juan de Dios (HSJD) portadores de dislipidemia, a quienes se les solicitó la aprobación de una estatina de moderada o alta intensidad para su tratamiento, entre los años 2010 y 2021, se seleccionó aquellos con dislipidemia severa (LDL-C >190 mg/dl) y que cumplieran con los criterios para el diagnóstico clínico de HFHe según los Criterios holandeses de la Organización Mundial de la Salud (DLCCNC) y/o los criterios de la Asociación Americana del Corazón (AHA). UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado VII Resultados A partir de la revisión de la base de datos de 317 sujetos, y luego de la aplicación de criterios de exclusión, se analizaron 101 sujetos con dislipidemia severa, de los cuales 41 personas cumplieron con los criterios de HFHe definitiva o probable; esto según DLCCNC y/o los Criterios de la AHA. La población fue predominantemente femenina (85.0 %), con una mediana de edad de 62 años y una mediana de índice de masa corporal (IMC) de 26.5 kg/m2. La comorbilidad más frecuente reportada fue el hipotiroidismo en el 51.2 % de los pacientes, seguida de hipertensión arterial (HTA) en el 48.8 %, y la diabetes mellitus en 26.8 %. Asimismo, la presencia de enfermedad aterosclerótica prematura (ASCVD) sintomática se documentó en el 22 % de los pacientes, con una edad promedio de presentación de 50.3 ± 8.75 años. El infarto agudo de miocardio (IAM) fue la forma de presentación más frecuente de los eventos cardiovasculares (66.6 %). Además, el 56.0 % de la población tenía antecedente heredofamiliar (AHF) de dislipidemia severa, mientras que el 58.5 % de ASDVC prematura. A la vez, se determinó una asociación negativa, estadísticamente significativa (p =0.028), entre la presencia de ASCVD prematura y los niveles de HDL- C. Sumado a lo anterior, la mediana de LDL-C basal ajustado previo a una estatina de moderada o alta intensidad fue de 300.8 mg/dL; y la mediana de LDL-C posterior al tratamiento fue de 138.0 mg/dL. También, solo el 24 % de los sujetos cumplieron con la meta de LDL-C <100 mg/dL, mientras que el 55 % alcanzaron un descenso de > 50 % de LDL-C desde el basal. Además, el 92% de la población estaba recibiendo algún tipo de estatina, pero solo el 63% recibía una estatina de alta intensidad. Por lo tanto, se determinó una asociación, estadísticamente significativa (p = 0.019), entre la reducción de > 50 % de LDL-C y el uso de una estatina de alta intensidad, con seis veces más probabilidad de alcanzar esta respuesta en comparación a estatinas de moderada intensidad. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado VIII Por último, se documentó una mediana de LDL-C basal previo al inicio de la terapia con rosuvastatina o atorvastatina, estadísticamente superior (p = 0.024), en la población femenina en comparación a la masculina. Conclusiones El estudio demuestra la alta presentación de ASCVD prematura en los pacientes con HFHe. De la misma manera, corrobora el subtratamiento de esta población, aunque en menor medida a lo observado en otros estudios. Por ende, se debe promover el uso de la terapia hipolipemiante a las dosis máximas toleradas, ya que el uso de estatina de alta intensidad sí se asocia a mayor probabilidad de alcanzar metas terapéuticas en la muestra. De igual forma, se debe tomar en cuenta la presencia y el debido manejo de los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales, ya que la prevalencia de HTA, por ejemplo, fue mayor en aquellos con enfermedad aterosclerótica establecida. Igualmente, se debe prestar especial atención a aquellos pacientes con HDL-C bajo, por su clara asociación con un mayor riesgo cardiovascular en esta población. Tales resultados se deben interpretar de manera proactiva, con el fin de fomentar una mejoría en la detección de pacientes con HF, así como en el establecimiento de medidas terapéuticas necesarias para abordar esta patología, prevenir la ASCVD prematura y mayores costos al sistema de salud. Palabras clave: hipercolesterolemia familiar heterocigota, enfermedad aterosclerótica prematura, factores de riesgo cardiovascular. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado IX CAPÍTULO I 1.1 Introducción La HF es un trastorno del metabolismo de los lípidos hereditario común, caracterizado por altos niveles circulantes de LDL-C. Se debe principalmente a defectos en tres genes relacionados con la eliminación de LDL: el gen del receptor de LDL (LDLR), que representa más del 90% de los casos; el gen de la apolipoproteína B-100 (APOB-100), que representa del 5 al 10% de los casos; y el gen de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), que representa hasta el 3% de los casos. La exposición crónica a altos niveles de LDL-C conduce al desarrollo de ASCVD prematura. Así pues, la HF es un trastorno tratable y el descubrimiento de las estatinas ha mejorado significativamente el pronóstico de las personas con HF. También, con el desarrollo de nuevas técnicas de diagnóstico molecular y terapias más potentes para reducir el LDL-C, se ha logrado reducir la carga clínica y de salud pública de este trastorno lipídico familiar (1, 2). Ahora bien, el diagnóstico de HF se puede llevar a cabo utilizando criterios clínicos y/o moleculares después de descartar causas secundarias de hipercolesterolemia. El diagnóstico clínico puede ser difícil, ya que los niveles de LDL-C en individuos más jóvenes, o aquellos con un fenotipo más leve, pueden superponerse con causas poligénicas de LDL-C elevado. Por tales motivos, se han desarrollado distintos sistemas de criterios clínicos para facilitar el diagnóstico, los cuales se basan principalmente en los niveles de lípidos y diferentes combinaciones de signos físicos y antecedentes personales o familiares de hiperlipidemia o ASCVD prematura (1, 3). La HF está infradiagnosticada en todo el mundo. El medio más eficaz para identificar nuevos casos de HF es el cribado en cascada de los familiares de un caso índice conocido. La detección de familiares se puede realizar midiendo el LDL-C, el análisis genético o ambos. La presencia de una mutación implica un mayor riesgo de ASCVD y conlleva a la necesidad de una terapia hipolipemiante más agresiva. También, se ha demostrado que la documentación de una causa genética aumenta la motivación de los individuos y la adherencia a la terapia (1, 2). UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado X Las estatinas con o sin ezetimibe son el pilar del tratamiento y son rentables. La adición de medicamentos más nuevos, como los inhibidores de PCSK9, puede reducir aún más los niveles de LDL-C sustancialmente, pero su costo es elevado (1, 2). Pues bien, a pesar del alto impacto social y económico de esta condición, hay pocos datos sobre la prevalencia de esta enfermedad en Costa Rica, por lo cual este proyecto pretende establecer las variables clínicas relacionadas con la HFHe, la forma de presentación de los eventos cardiovasculares, el tipo de tratamiento seleccionado para cada uno de estos pacientes y la población que se encuentra en la meta establecida acorde con el alto riesgo cardiovascular. Así, con esta información se busca optimizar la atención, diagnóstico y tratamiento de esta patología para intentar disminuir el impacto y los costos de las complicaciones de esta enfermedad. 1.2. Marco conceptual 1.2.1. Definición La HF es un trastorno hereditario autosómico dominante, que se define clásicamente como una forma monogénica de hipercolesterolemia grave y se caracteriza por la presencia de niveles muy altos LDL-C en plasma. La exposición crónica a altos niveles de LDL circulante conduce al desarrollo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica prematura (ASCVD) (1, 2). 1.2.2 Fisiopatología Biológicamente, las partículas de LDL constituyen un elemento primordial en el proceso aterosclerótico, penetrando y acumulándose en la íntima arterial, donde la oxidación y otras modificaciones bioquímicas pueden volverlas proinflamatorias y susceptibles a la fagocitosis por macrófagos locales. La acumulación de estas células sobrecargadas de lípidos conocidas como células espumosas se localiza en el espacio subendotelial, lo cual constituye el primer signo de una placa aterosclerótica (2). Ahora bien, además de la explicación biológica, múltiples líneas de evidencia han asociado los niveles de LDL-C en plasma con ASCVD. Sin embargo, más recientemente, los estudios de aleatorización mendeliana han profundizado en la importancia de la UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XI exposición acumulativa en la hipercolesterolemia. En HF, el LDL-C alto y la exposición prolongada son determinantes del aumento del riesgo de ASCVD (2). La base molecular del aumento de los niveles de LDL-C en HF, generalmente, se deriva de variantes genéticas en el LDLR, lo cual lleva a una reducción del número o la actividad de los LDLR, y, en última instancia, culmina en una disminución de la eliminación hepática de partículas de LDL-C de la sangre. Otros mecanismos moleculares establecidos que resultan de variantes en APOB o variantes de ganancia de función en PCSK9, también conducen a hipercolesterolemia debido a la alteración de la captación hepática de LDL-C circulante. Las variantes causales en los tres genes se consideran codominantes, lo cual significa que en el caso de dos alelos mutados (uno de cada padre), ambos contribuyen a la magnitud del fenotipo (2). 1.2.3. Genes causales 1.2.3.1. LDLR Aproximadamente, el 60% al 80% de los sujetos con HFHe presentan variantes en el gen LDLR. Al respecto, se han identificado más de 2000 variantes en LDLR, lo cual incluye variantes sin sentido, como el tipo de variante más frecuente, así como variantes de cambio de sentido, variantes de empalme, pequeñas inserciones o deleciones y variaciones del número de copias de ADN (CNV) a gran escala. Las variantes patogénicas en LDLR pueden alterar cualquier paso de la endocitosis de partículas LDL mediada por LDLR. A modo general, las variantes se pueden categorizar funcionalmente en dos grupos: variantes con receptor negativo o nulas (caracterizadas por la ausencia de síntesis o la síntesis de un receptor no funcional) y variantes con receptor defectuoso (caracterizadas por la síntesis de un receptor defectuoso, aunque todavía funcional) (2). El tipo específico de variante patogénica y su gravedad se asocia con el grado de hipercolesterolemia y el riesgo de desarrollo de enfermedad arterial coronaria (EAC), incluido el riesgo de EAC prematura. Las variantes nulas de LDLR son las más graves, y las variantes no nulas de LDLR, así como las variantes patogénicas de APOB y PCSK9, generalmente con un fenotipo más leve. Es decir, la gravedad del fenotipo es UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XII inversamente proporcional a la actividad residual de LDLR. En general, los portadores de variantes con receptor negativo presentan los niveles más altos de LDL-C (1, 3). 1.2.3.2. APOB, PCSK9 y otros genes Las variantes en APOB están presentes en aproximadamente el 5 % al 10 % de las personas con un diagnóstico clínico de HFHe. Las variantes de APOB con frecuencia inducen un fenotipo más leve en comparación con las variantes de LDLR, tal y como se mencionó anteriormente (2). La mayoría de las variantes patogénicas de APOB que causan HF son variantes sin sentido en la región de la proteína apolipoproteína B-100 que se une a LDLR, lo cual da como resultado una proteína apolipoproteína B defectuosa que se une mal a LDLR; esta condición suele denominarse apolipoproteína B defectuosa familiar. Por ejemplo, en la población europea, la mutación p.Arg3527Gln en APOB (anteriormente denominado p.Arg3500Gln) es la más predominante y se identifica en un 6% a 10% de todos los casos de HF, pero otras variantes patogénicas en esta región también pueden causar HF. Aunque se han informado variantes de APOB ubicadas fuera de esta región, ha sido difícil establecer la patogenicidad (3). Por su parte, las variantes de ganancia de función de PCSK9 representan una causa rara de HF y contribuyen a menos del 1 % de los casos de HF. Estas variantes causan HF al aumentar la capacidad de la proteína PCSK9 para promover la degradación de LDLR, lo cual lleva a una reducción del número de receptores en la superficie celular. Así pues, hasta la fecha se han informado múltiples variantes de ganancia de función de PCSK9, siendo p.Asp374Tyr la más frecuentemente informada en HF (2, 3). El espectro de mutaciones de HF se ha estudiado ampliamente y, con el uso generalizado de la secuenciación de última generación, constantemente se informan nuevas variantes. Una actualización reciente proporcionada por el consorcio ClinGen ha demostrado que hay 2314, 353 y 216 variantes únicas informadas en el gen LDLR, APOB y PCSK9, respectivamente (1). UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XIII También, LDLRAP1, que codifica la proteína adaptadora del receptor LDL 1, es otro gen que muy raramente puede estar implicado en la HF. Las variantes en LDLRAP1 conducen a una forma autosómica recesiva, también llamada ARH, clínicamente caracterizada por hipercolesterolemia severa y genéticamente reconocida como una forma homocigota de HF (HFHo) (2). A la vez, los genes ABCG5, ABCG8 y LIPA están implicados en fenotipos que son similares a HF, por lo cual se denominan fenocopias, pero se caracterizan por una herencia recesiva. Las variantes en ABCG5 y ABCG8 pueden causar sitosterolemia, una enfermedad rara caracterizada por un aumento de los niveles circulantes de esteroles vegetales, mientras que las variantes en LIPA pueden inducir una enfermedad caracterizada por el almacenamiento de ésteres de colesterol debido a la deficiencia de lipasa ácida lisosomal. Finalmente, variantes raras en APOE también se han asociado con fenotipos similares a HF (2). Así las cosas, se ha estimado que al menos el 20 % de los pacientes con HF diagnosticados por criterios clínicos no tienen mutaciones causales identificables en ninguno de los genes conocidos asociados con la HF, aunque esto puede deberse a la participación de genes aún desconocidos. Un subconjunto sustancial de estos pacientes con HF con mutación negativa puede tener causas poligénicas, y tienen una carga desproporcionadamente alta de múltiples variantes comunes de efectos pequeños que elevan el LDL-C plasmático (1). Desde un punto de vista clínico y de niveles de colesterol el estudio del impacto de las mutaciones en los diferentes genes implicados es limitado, ya que en la mayoría de los países la HF es causada por muchas mutaciones diferentes, lo cual restringe la determinación de un perfil común. Sin embargo, un estudio reciente se propuso dentro de sus objetivos establecer la patogenicidad de las variantes genéticas y su impacto sobre los niveles de LDL-C. Al comparar las medianas de LDL-C sin tratar entre pacientes con una sola variante genética, observaron una disminución progresiva de los niveles en pacientes con una sola variante en los genes LDLR [LDL-C 258 (220.0-312.0) mg/dL] hasta en aquellos con variantes en LDLRAP1, PCSK9 y APOB. Aunque no es estadísticamente significativo, los casos índices LDLRAP1 tenían niveles más altos de LDL-C [230,0 (205,0–270,5) mg/dL] en comparación con los portadores de APOB y UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XIV PCSK9 (220 mg/dL [194,0–234,0 mg/dL] y 220 mg/dL [207-252 mg/dL] mg/dL, respectivamente) (ver Figura 1) (4). También, encontraron 61 casos índice que portaban múltiples variantes en genes candidatos. La gran mayoría de los pacientes tenían dos variantes en el gen LDLR (n = 11) o eran heterocigotos dobles para LDLR y APOB (n = 20) con un efecto variable en las concentraciones medianas de LDL-C. Al respecto, cabe destacar que los niveles medianos más altos de LDL-C se observaron en portadores de dos variantes en el gen LDLR (296,0 [209,0–374,0] mg/dL), (4). En otro estudio reportado se llevó a cabo un análisis de todas las variantes descritas asociadas con HF, conforme las pautas de clasificación del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG), utilizando la información de las bases de datos: Leiden Open Variation Database versiones 1–3, la Base de Datos de Mutaciones de Genes Humanos y la Base de datos universal de mutaciones, así como información obtenida de la búsqueda en PubMed de artículos publicados entre el 2005 y 2015. De esta forma, se incluyeron un total de 2104 variantes (1894 LDLR, 97 APOB, 113 PCSK9). Estructuralmente, las sustituciones puntuales representaron el 68% de todas las variantes (65% de LDLR, 97% de APOB y 96% de variantes de PCSK9). Las duplicaciones y deleciones de más de un exón (grandes reordenamientos) solo se describieron en LDLR, y representan el 9% de las variantes de este gen. Las pequeñas deleciones e inserciones Figura 1. Comparación de los niveles de LDL-C en portadores de variantes genéticas únicas o múltiples Fuente: J Clin Lipidol. 2021 Nov-Dec;15(6):822-831. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XV representan el 26% de LDLR, el 3% de APOB y el 4% de las variantes de PCSK9. La mayoría de las variantes de HF descritas son mutaciones de cambio de sentido, desde el 46% de las variantes en LDLR hasta el 52% en PCSK9 y el 83% en APOB. Las variantes nulas, incluidas las sin sentido, el cambio de marco y las grandes deleciones, representan el 33% de las variantes de LDLR (ver Figura 2). En PCSK9, las variantes intrónicas y sinónimas representan el 35% de las variantes (5). En relación con la distribución de las variantes de LDLR, el exón 4, el cual codifica para el dominio de unión al ligando, tiene el mayor número (n = 336) de diferentes variantes descritas, la mayoría tipo pérdida de función (53.3%). Este es también el exón de LDLR más grande, con 381 nucleótidos; incluso, cuando se considera el número de variantes por nucleótido, el exón 4 sigue siendo el que tiene el mayor número de variantes, con 0.882 variantes por nucleótido. Además, es el exón con más variantes caracterizadas funcionalmente y todas con un efecto patógeno (ver Anexo 2) (5). La mayoría de las variantes (n = 986) se clasificaron en la categoría de variante de significado incierto (VUS), principalmente debido a la falta de información y/o evidencia suficiente para clasificarlas como probablemente benignas/benignas o probablemente patogénicas/patogénicas. Se clasificaron como patógenas un total de 705 variantes. Dado que todas las variantes con una frecuencia de alelos menores superior al 5% se excluyeron de este análisis, muy pocas variantes se clasificaron como benignas (n = 12) (ver Tabla 1). Figura 2. Distribución de las variantes genéticas en los genes LDLR, APOB y PCSK Fuente: Genet Med. 2018 Jun;20(6):591-598. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XVI Tabla 1. Número de variantes de LDLR, APOB y PCSK9 asociadas con HF según ACMG Clasificación ACMG LDLR APOB PCSK9 Total Benigna 7 2 3 12 Probablemente benigna 6 3 0 9 VUS 795 87 104 986 Probablemente patogénica 385 2 5 392 Patogénica 701 3 1 705 Total 1894 97 113 2104 Nota. VUS: Variante de significado incierto. Fuente: Genet Med. 2018 Jun;20(6):591-598. Las variantes sin sentido y de cambio de marco, así como las deleciones grandes, se consideran variantes nulas, por lo tanto, inherentemente patógenas. De esta manera, 634 variantes de HF no necesitarían estudios funcionales para dilucidar su patogenicidad, lo cual implica que 1470 variantes patogénicas (1261 en LDLR, 96 en APOB y 113 en PCSK9) requieren estudios funcionales para ser clasificadas como patógenas o benignas (5). Además, se realizaron estudios funcionales en 243/1470 variantes, quedando 1057 variantes en LDLR (57.8% del total), 78 en APOB (80.4%) y 92 en PCSK9 (81.4%) que aún necesitarían evidencia funcional para ser consideradas causantes de la enfermedad. Ajustando estas variantes con la clasificación ACMG con los supuestos descritos para HF, estos números se reducen a 824 variantes que necesitan aclaración de patogenicidad: 655 variantes en LDLR (34.6%), 77 en APOB (79.4%) y 92 en PCSK9 (81.4%); aun así, alrededor del 40% de todas las variantes encontradas necesitan evidencia funcional para ser consideradas mutaciones causantes de enfermedades (5). El mayor número de variantes identificadas se encuentra en Europa (n = 1491), seguida de Asia (n = 332), América (n = 265), Oceanía (n = 134) y África (n = 77). No se identificaron variantes de APOB o PCSK9 en países africanos. Una gran mayoría (80,6%) de las variantes con información geográfica son exclusivas de un solo continente y solo 352 cruzan fronteras continentales. Además, solamente siete variantes de LDLR están UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XVII presentes en los cinco continentes (no se han publicado estudios de HF en la Antártida), todas las cuales son sustituciones puntuales: c.313+1G > A/p.Leu64_Pro105delinsSer, c.681C > G/p.(Asp227Glu), (Glu408Lys), c.1285G > A/p.(Val429Met), (Gly478Arg), c.2043C > A/p.(Cys681*), y Pro685Leu. Estas se clasifican como patógenas (n = 5), probablemente patógenas (n = 1, c.1222G > A/p.(Glu408Lys)) y VUS (n = 1, c.1432G > A/p.(Gly478Arg)), (ver Figura 3) (5). Ahora bien, el hecho de que la mayoría de las variantes estén restringidas a un continente fue un hallazgo interesante. Al respecto, los autores del estudio plantean que esto sugiere que la migración de la población ocurre principalmente dentro del mismo continente. Sin embargo, se encuentran variantes en habitantes de distintos continentes, lo cual, probablemente refleja el período de descubrimiento, en especial por parte de los navegantes portugueses y españoles en el siglo XVI (5). En este sentido, en América Latina la prevalencia de la HF es en gran parte desconocida. El estudio PRISMA realizó un análisis sistemático de todos los datos disponibles sobre HF en la población de América Latina (AL), lo cual incluyó 30 artículos en total, representados por 10 países, a saber: Argentina, Brasil, Chile, Costa Rica, Cuba, Honduras, México, Panamá, Paraguay y Uruguay. De estos, Brasil y México aportaron el grueso de la información (6). Figura 3. Heterogeneidad molecular de la hipercolesterolemia familiar a nivel mundial Fuente: Genet Med. 2018 Jun;20(6):591-598. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XVIII Las mutaciones de HF más frecuentes que se encuentran en AL están en LDLR. No obstante, también se han reportado mutaciones autosómicas recesivas de HF y APOB en esta región (ver Anexo 3), (6). En Brasil, Janes et al. describieron 248 casos índice, con lo cual se encontró una mutación causante de HF en 125 sujetos (50.4%). Esto tras analizar casos índices y familiares mutados positivos (n = 359), 70 mutaciones causales diferentes en el LDLR (97.2%) y 2 en APOB (2.8%). Las mutaciones más comunes estaban en los exones 14 y 4, con un 8.5% de la población con mutación positiva que portaba el “alelo libanés”. Este último, corresponde al exón 14 Cys681, lo cual es una causa de HF en poblaciones árabes y produce un receptor acortado que carece de tres dominios, lo que resulta en una tasa de salida anormalmente lenta del retículo endoplásmico (6). Por su parte, en Ciudad de México evaluaron las contribuciones de las mutaciones LDLR, APOB y PCSK9 como causas de HF. Así pues, se identificaron mutaciones de LDLR en 17 casos (4 de los cuales eran nuevos) y 1 caso tenía una mutación APOB. La mutación de LDLR más común (n = 4) consistió en una inserción en el exón 4 (338insG). Todas las mutaciones de LDLR previamente conocidas habían sido identificadas en pacientes españoles con HF. Así mismo, en otro estudio del 2011 se reportaron 62 casos índice de HF, por lo cual sus familias se sometieron a análisis mutacional. Se identificaron mutaciones en 38 (61%) casos índices. Además, se describieron un total de 25 mutaciones; 24 en LDLR y 1 en APOB. En general, 21 de las 25 mutaciones se habían observado previamente en varios países, incluida España, y algunas ocurrieron en otras etnias. De modo que, de las mutaciones predominantes en LDLR, tres están asociadas con ascendencia mexicana: c.682G>A (denominada FH-México), c.1055G>A (p.Cys352Tyr, denominada FH-México 2) y c.1090T>C (p.Cys364Arg, denominado FH- México 3), (6). El resto de la información sobre mutaciones de LDLR se limita a informes de casos en Argentina, Chile, Costa Rica, Cuba, Honduras, Panamá y Paraguay. Las mutaciones notificadas en la mayoría de los casos se heredaron de antepasados europeos o afrikaners. Se han informado nuevas mutaciones en Cuba y Honduras (6). UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XIX En Costa Rica existen dos reportes de caso de los años 1996 y 1997 con identificación de una mutación en LDLR causante de HF. En 1996, Kotze et al. llevaron a cabo un análisis del LDLR en una familia de cinco miembros, donde el caso índice era un hombre de 51 años, con características clínicas de HF. La secuenciación de ADN de LDLR en el paciente índice reveló una duplicación de 8 pb (AATCTGAC) después de la posición del nucleótido 681 en el exón 4 del gen LDLR. Esta inserción provoca un cambio de marco, por lo que se crearía una proteína truncada de los primeros 206 residuos de la LDLR con 39 residuos anormales adicionales y un codón de terminación prematuro (codón 346). Tal gen mutante de LDLR produciría una proteína receptora que carece de una parte de la región de homología del precursor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Esta mutación también se identificó en la madre del índice de 80 años, su hermana de 41 años y su hijo de 15 años. Los niveles de CT reportados fueron: 328.19 mg/dL, 420.85 mg/dL, 289.58 mg/dL y 277.99 mg/dL, para el caso índice, su madre, hermana e hijo, respectivamente, y solamente se reportó presencia de xantomas tendinosos en el caso índice (7). Posteriormente, en 1997, otro estudio analizó el gen de LDR, en un paciente costarricense con diagnóstico de HFHe clínico. El análisis reveló una mutación C a T en la posición del nucleótido 2056 en el exón 14 del gen LDLR, esta mutación sin sentido, Q665X, da como resultado un codón de terminación en el dominio de homología del precursor del EGF del LDLR maduro; esto predice que se sintetice una proteína truncada que se degradaría rápidamente en el espacio extracelular (8). Luego, con respecto a las mutaciones APOB se han reportado seis casos en América Latina. Dos casos en Uruguay, dos probandos de México y dos en Brasil. Los niveles de colesterol total y LDL-C fueron más bajos en estos sujetos que en los pacientes con HF y mutaciones en LDLR. En todos los casos se presentaba ascendencia europea (6). En síntesis, la información sobre el diagnóstico molecular de la HF en Latinoamérica es escasa. En Brasil y México, los países con las cohortes más grandes, las mutaciones de LDLR exhiben heterogeneidad alélica. La mayoría de las mutaciones de LDLR se han encontrado previamente en poblaciones europeas. En general, las mutaciones se UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XX encuentran a lo largo de toda la secuencia del gen LDLR. En Brasil, los exones 4, 7 y 14 son los sitios más comunes. El alelo libanés fue identificado en Brasil y una mutación afrikáner en Cuba. En México se han reportado seis mutaciones únicas. También se han informado nuevas mutaciones en Honduras, Brasil y Cuba. Es interesante notar que Brasil y México no comparten puntos en común con respecto a las mutaciones de LDLR, y que las mutaciones en APOB o PCSK9 son inusuales en AL (6). Un porcentaje significativo de casos de HF no tienen mutaciones de HF previamente conocidas, aunque esto podría deberse a limitaciones metodológicas, por lo cual se deben considerar otras explicaciones. Las poblaciones de AL tienen antepasados de origen español y portugués, sin embargo, el aporte genético de las poblaciones indígenas tiene un efecto notable en la epidemiología genética de las enfermedades crónicas en América Latina. Entre los países de AL no hay mutaciones comunes que causen HF, lo cual sugiere que los efectos fundadores no son frecuentes entre los casos de HF amerindios. Esto en parte debido a que la composición étnico-racial de las naciones de AL de hoy en día es compleja y diversa, pues combina poblaciones indígenas estadounidenses con influencia de colonizadores ibéricos y grupos africanos, y también grupos de inmigrantes recientes de todo el mundo (6). 1.2.4. Hipercolesterolemia poligénica La hipercolesterolemia poligénica generalmente se deriva de la presencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) comunes, de efecto pequeño y múltiples en lugar de variantes únicas, de efecto grande y raras que caracterizan la hipercolesterolemia monogénica. Aunque comúnmente se asocia con un fenotipo menos severo, un alto número de SNP en la hipercolesterolemia poligénica también puede conducir a niveles de LDL-C en la magnitud observada en las formas monogénicas. Sin embargo, la transmisión dentro de la familia no es tan sencilla como en los defectos monogénicos, y el riesgo de ASCVD parece ser menor que el de la HF a pesar de las concentraciones elevadas de LDL-C (2). UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXI 1.2.5. Epidemiología Estudios recientes han demostrado que la HF está infradiagnosticada en muchas partes del mundo, y se ha estimado que menos del 10% de los pacientes de todo el mundo con HF han sido adecuadamente diagnosticados. Hace más de 45 años Goldstein et al. presentaron una estimación aproximada de la prevalencia de HF en la población general de 1:500 sobre la base de 176 sobrevivientes de infarto de miocardio. Esto se consideró durante mucho tiempo la prevalencia de HF en la población general. Sin embargo, el reciente interés renovado en la HF ha dado lugar a numerosos nuevos estudios sobre la epidemiología de la HF, muchos de los cuales informan una prevalencia de 1:200 a 1:250 en la población general. Las diferencias en estas tasas en varias poblaciones se atribuyen en parte a la variabilidad genotípica/fenotípica inherente de la HF y a la discrepancia en los criterios utilizados para identificar a las personas con HF en los estudios. Algunos países como Sudáfrica tienen tasas de prevalencia más altas debido a los efectos fundadores (1, 9). Una revisión sistemática y metaanálisis recientes, investigaron la distribución étnica de HF en diversas poblaciones y estimó la prevalencia de HF según el origen étnico. Así pues, se describió que la prevalencia estimada de HF muestra una variación según el origen étnico, que va del 0.25% (1:400) al 0.52% (1:192), con la prevalencia más alta observada entre los negros y la más baja entre los asiáticos. La prevalencia fue de 0,37% o 1:270 en latinos (0.24–0.69%; 1:417–1:145) y 0.31% o 1:323 en blancos (0.24–0.41%; 1:417–1:244). Las diferencias observadas sugieren que la detección dirigida entre subpoblaciones puede aumentar la identificación de casos y, por lo tanto, la oportunidad de prevención (11). Pues bien, dado que el riesgo de eventos ateroscleróticos aumenta significativamente en la población con HF, es plausible plantear la hipótesis de una mayor prevalencia de HF entre aquellos con ASCVD establecida y aquellos con hipercolesterolemia grave (LDL- C ≥190 mg/dL). Una revisión sistemática y metaanálisis, estableció que la prevalencia de HF en la población general fue del 0.32%. En comparación, la prevalencia de HF fue del 3.2% para sujetos con cardiopatía isquémica, del 6.7% para sujetos con cardiopatía isquémica prematura y 7.2% para sujetos con hipercolesterolemia grave. Es decir, la prevalencia de HF fue de 1:31 en aquellos con cardiopatía isquémica (10 veces mayor UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXII que la población general), 1:15 en aquellos con cardiopatía isquémica prematura (20 veces mayor que la población general) y 1:14 en aquellos con hipercolesterolemia severa (23 veces mayor que la población general). De manera similar, otro estudio reportó una prevalencia agrupada de HF entre aquellos con ASCVD de 1:17, 18 veces mayor que la población general (2, 9). En relación con la distribución por género, en la mayoría de los estudios no se mencionan diferencias en la prevalencia de esta patología según el sexo. Al intentar buscar una diferenciación según sexo, hay estudios que describen a la HFHe como más prevalente en las mujeres, pero se pueden encontrar también reportes científicos con mayor prevalencia de esta condición entre los hombres, así que los datos disponibles son heterogéneos (10). 1.2.6. Diagnóstico y características clínicas La HF es una entidad que puede cursar asintomática u oligosintomáticamente. Las manifestaciones derivan del depósito de colesterol en los órganos y particularmente de la aterosclerosis, lo cual se presenta principalmente como enfermedad coronaria (12). El patrón del perfil lípido característico en la HF es un nivel de LDL-C superior a 190 mg/dL, con valores generalmente superiores a 500 mg/dL en la HFHo. En algunos casos, puede existir una superposición de niveles de colesterol, lo cual dificulta diferenciar clínicamente si se trata de HFHe o HFHo, aunque generalmente los valores son superiores en la HFHo. Sin embargo, a pesar del gran efecto observado en los niveles promedio de LDL-C, ciertos estudios han observado un amplio espectro de concentraciones de LDL- C, inclusive en pacientes con mutación positiva, que presentan hasta niveles inferiores a 130 mg/dL; reflejando una penetrancia incompleta. Por otra parte, los niveles de HDL-C pueden ser normales o discretamente bajos (12, 13). Más allá de los niveles de LDL-C, los triglicéridos (TGC) suelen ser normales; no obstante, la hipertrigliceridemia no excluye el diagnóstico de HF si el resto de los criterios lo apoyan. Cabe resaltar que varios estudios han demostrado una menor probabilidad de detectar una mutación por HF en aquellos sujetos con TGC elevados. En relación con esto, el grupo Wales de HF evaluó diferentes puntos de corte de niveles de TGC, apartir de ello determinó que un corte en 261 mg/dL resulta en una buena discriminación, con UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXIII tasas de detección de mutaciones del 10% y 29% en personas con triglicéridos > 261 mg/dL y aquellos < 261 mg/dL, respectivamente. Con base en dichos resultados han propuesto incorporar una puntuación negativa para triglicéridos elevados en los sistemas de diagnóstico, pero esto aún no ha sido estandarizado. (12, 14) Los xantomas tendinosos son patognomónicos de la HF. En los heterocigóticos se suelen observar entre la cuarta y la quinta décadas de la vida y están presentes en menos del 30% de los casos; la localización más frecuente es en los tendones de Aquiles y en los extensores de los dedos de la mano. En los casos de HFHo son especialmente notorios los xantomas cutáneos y tuberosos que pueden aparecer a partir del segundo año de vida, y son patognomónicos los xantomas interdigitales. En ocasiones, los xantomas se asocian con dolor articular o limitación funcional, y a esto se agrega el efecto estético que muchas veces altera la calidad de vida. Algunos xantomas requieren resección quirúrgica; por ello, debe reforzarse entre los dermatólogos la necesidad de estudio y referencia de estos pacientes. El arco corneal no es patognomónico de la HF, pero ayuda a la sospecha diagnóstica cuando aparece antes de los 45 años (12). Los xantomas graves del tendón extensor tienen características histológicas que se asemejan a la formación de células espumosas y la acumulación de lípidos en las placas ateroscleróticas. Por lo tanto, existe una modesta correlación entre la extensión de los xantomas tendinosos y la extensión de la aterosclerosis coronaria (2). Ahora bien, desde el punto de vista antropométrico, los estudios no describen diferencias significativas respecto al peso entre los pacientes con HF y el resto de la población. En el estudio SAFEHEART, el cual incluyó más de 3714 con HF, el IMC medio fue de 26.9 (DE 4.1) kg/m2 en hombres y de 25.8 (DE 5.3) kg/m2 en mujeres, más de un tercio de la muestra total (36.7%) tenía sobrepeso y el 20.2%, obesidad. Además, en dicho estudio no se encontraron diferencias en IMC y prevalencia de sobrepeso u obesidad entre los participantes con y sin HF (10, 15). El diagnóstico de HF se puede llevar a cabo utilizando criterios clínicos y/o moleculares después de descartar causas secundarias de hipercolesterolemia. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXIV 1.2.7. Sistemas de puntación clínicos Los sistemas de puntuación clínica para el diagnóstico de HF son ampliamente utilizados y aceptados. Además, se han desarrollado múltiples conjuntos de criterios que incluyen parámetros clínicos, bioquímicos y genéticos. Asimismo, una historia personal de ASCVD temprana, una historia familiar de ASCVD prematura y/o hipercolesterolemia severa, y la presencia de estigmas físicos (xantomas o arco corneal) representan criterios diagnósticos importantes de HF junto con niveles persistentes elevados de LDL-C (2, 16). Sin embargo, el diagnóstico clínico puede ser difícil, ya que los niveles de LDL-C en individuos más jóvenes o aquellos con un fenotipo más leve, pueden superponerse con causas poligénicas de LDL-C elevado. En niños y adolescentes el diagnóstico de HF, generalmente, se basa en la elevación del LDL-C por encima del percentil 95 recomendado para la edad y el sexo del paciente, junto con antecedentes familiares positivos o la identificación de una mutación causal. Al respecto, el panel de expertos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) ha establecido umbrales de corte de los niveles de lípidos; el nivel de LDL-C catalogado como alto es el correspondiente a un nivel por encima del percentilo 95 en niños y adolescentes, lo cual coincide con un valor ≥ 130 mg/dL; y en adultos jóvenes (20-24 años) de ≥ 160 mg/dL. Por ello, al plantear la sospecha diagnóstica de HF es importante tener en consideración los rangos específicos; esto a la luz de las diversas y posibles diferencias en los valores de LDL-C en la edad pediátrica y de la adolescencia (1, 50). Los sistemas de diagnóstico desarrollados tienden a tener alta especificidad, pero baja sensibilidad, y no hay consenso sobre qué conjunto de criterios es superior. Las principales herramientas diagnósticas utilizadas incluyen los criterios Make Early Diagnosis to Prevent Early Death (MEDPED) de EE. UU., el sistema Simon Broome del Reino Unido (criterios UK FH Register), los criterios de DLCCNC (ver Tabla 2), y las recomendaciones del panel de expertos de la Asociación Nacional de Lípidos. Aunque las herramientas diagnósticas existentes difieren entre sí, tanto en estructura como en los valores de corte del nivel de LDL-C necesarios para el diagnóstico, sus valores predictivos son comparables en los diferentes estudios (16). UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXV Recientemente, la AHA señaló que, aunque la precisión diagnóstica es un objetivo importante, un mejor reconocimiento y tratamiento de la HF están limitados por las dificultades prácticas para evaluar algunos de estos criterios en la clínica. Por esta razón, nació la propuesta de un sistema de criterios más simple: la HFHe se puede diagnosticar en un niño en presencia de antecedentes familiares positivos de colesterol elevado o enfermedad arterial coronaria prematura y con LDL-C ≥ 160 mg/dL o en un adulto con los mismos criterios anteriores y LDL-C ≥ 190 mg/dL (confirmado en dos ocasiones). No obstante, es fundamental descartar la posibilidad de una causa secundaria de hipercolesterolemia grave, como el hipotiroidismo no controlado, el síndrome nefrótico y la enfermedad hepática colestásica; esto antes de considerar el diagnóstico de HF (17). Los sistemas de criterios para el diagnóstico clínico pueden usarse como un primer paso para identificar quiénes pueden beneficiarse mayormente de someterse a pruebas genéticas cuando los recursos son limitados (1). Tabla 2. Criterios holandeses de la Organización Mundial de la Salud Criterios Puntos Historia familiar Familiar en primer grado con enfermedad cardiovascular prematura conocida *, o familiar en primer grado con LDL-C por encima del percentil 95 1 Familiar en primer grado con xantomas tendinosos o arco corneal, o niños < 18 años con LDL-C por encima del percentil 95 2 Historia clínica Paciente con enfermedad arterial coronaria prematura * 2 Paciente con enfermedad arterial cerebral o enfermedad vascular periférica prematura* 1 Examen físico Xantomatosis tendinosa 6 Arco corneal antes de los 45 años 4 Niveles de colesterol mg/dL LDL-C ≥ 300 mg/dL 8 LDL-C entre 250 y 329 mg/dL 5 LDL-C entre 190 y 249 mg/dL 3 LDL-C entre 155 y 189 mg/dL 1 Análisis de ADN Mutación funcional en los genes RLDL, ApoB, PCSK9 o LDLRAP1 8 UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXVI 1.2.8. Estudios genéticos El rendimiento de las pruebas genéticas de HF depende de la probabilidad de HF previa a la prueba, determinada por criterios de diagnóstico clínico y por otros factores clínicos, como ASCVD prematura y/o hipercolesterolemia extrema, en ausencia de causas secundarias conocidas. Luego, para aquellos designados según los criterios de diagnóstico clínico como HF “definida”, se puede identificar una variante patogénica en 1 de los 3 genes causantes de HF conocidos en el 60% a 80%; en HF “posible”, el rendimiento es menor (21% a 44%). En cohortes de pacientes pediátricos en los que existe un fuerte índice clínico de sospecha de HF, los resultados de las pruebas genéticas han revelado sensibilidades clínicas que oscilan entre el 60% y el 95%. Por lo tanto, un resultado negativo en una prueba genética en un paciente con un fenotipo de HF definido mediante criterios clínicos no excluye el diagnóstico de HF (3). La identificación de una variante causante de HF en casos sospechosos es muy variable según la naturaleza de la cohorte. Por ejemplo, en un estudio de secuenciación a gran escala, solo aproximadamente el 2% de los individuos con hipercolesterolemia grave de la población general, definida como LDL-C ≥ 190 mg/dL sin tratar, mostró una variante patógena en un gen HF autosómico dominante. Por el contrario, en otro estudio, utilizando secuenciación de próxima generación en pacientes derivados con hipercolesterolemia severa, Wang et al. encontraron una variante causante de HF monogénica en el 47.3%; este porcentaje aumentó a 53.7% cuando se incluyeron análisis de variaciones en el número de copias (2, 18). En relación con este tema, se ha determinado que la prevalencia de HF confirmada genéticamente en pacientes con síndrome coronario agudo de ≤ 65 años y con niveles de LDL-C ≥160 mg/dL es del 9%. Así mismo, que la prevalencia en adultos no Diagnóstico (se basa en total de puntos obtenidos) Hipercolesterolemia familiar definitiva > 8 Hipercolesterolemia familiar probable 6-8 Hipercolesterolemia familiar posible 3-5 Hipercolesterolemia familiar improbable < 3 * Prematura: < 55 años en hombres, < 60 años en mujeres Fuente: Modificado de J Am Heart Assoc. 2019;8(24): e013225. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXVII seleccionados con un nivel máximo documentado de LDL-C ≥ 250 mg/dL es del 13 % en una cohorte basada en EE. UU. Además, que la prevalencia en pacientes con sospecha de HF en Brasil con niveles de LDL-C de ≥ 230 mg/dL es del 50 %. Por su parte, en la población general danesa, el umbral más óptimo para el LDL-C para discriminar entre portadores y no portadores de variantes patógenas de HF fue de 170 mg/dL, siendo el rendimiento más alto de portadores del 13% con niveles de LDL-C >230 mg/dL. Lo anterior, indica que la probabilidad de detectar una variante patogénica es proporcional al nivel absoluto de LDL-C (3). Sumado a ello, recientemente Goodrich et al llevaron a cabo un estudio cuyo objetivo era analizar los determinantes de la penetrancia y expresividad variable en condiciones metabólicas monogénicas, dentro de ellas la dislipidemia severa. En este sentido, señalan que la determinación fenotípica de los individuos puede sobrevalorar las estimaciones de expresividad, por lo cual buscaban definir mejor este impacto mediante el estudio de condiciones de niveles altos de LDL-C. Así pues, incluyeron un total de 535 individuos seleccionados por LDL-C extremo (> percentil 98 o < percentil 2), sin conocimiento de su estado de portador de condición monogénica y se secuenciaron; identificaron 18 portadores de variantes en APOB y LDLR (LDL-C medio 329 mg/dL). Igualmente, documentaron un patrón de valores de colesterol LDL-C significativamente más extremos en los individuos determinados inicialmente fenotípicamente en comparación con los determinados genéticamente (p < 0.05; todos los análisis ajustados por edad, sexo, ascendencia y estado de diabetes), (19). Los autores señalan estas marcadas diferencias en los valores de LDL-C entre los portadores fenotípicos frente a los genéticamente determinados. Incluso, entre aquellos que portan exactamente la misma variante de LDL-C, no podrían explicarse por el uso de medicamentos hipolipemiantes, el uso de ensayos o sesgo de selección de los valores de LDL-C. Un efecto tan sustancial de la determinación fenotípica refleja la gran variación en la expresividad en el nivel de una sola variante y subraya la importancia de considerar el sesgo de determinación fenotípica en la predicción del riesgo monogénico (19). En síntesis, la explicación más probable para la disparidad en la prevalencia de individuos positivos para una mutación de HF es la diferencia en la estrategia de selección de la UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXVIII población para el cribado. La tasa de detección de mutaciones es mucho mayor cuando se aplican pruebas genéticas en personas con sospecha clínica de HF; por ejemplo, en pacientes identificados con hipercolesterolemia severa (1, 18). Si bien algunos expertos recomiendan las pruebas genéticas cuando se sospecha HF, y varios países consideran que la identificación de una variante que causa HF es el estándar de oro en el diagnóstico de HF, todavía no hay consenso sobre su uso. Además, el bajo uso de pruebas genéticas en la práctica clínica se ha atribuido a su disponibilidad limitada, costo elevado e incertidumbre sobre la patogenicidad de la variante identificada. También, las preocupaciones teóricas sobre la posible discriminación en la obtención de un seguro médico y de vida para alguien con una “enfermedad genética” pueden influir negativamente en la búsqueda de pruebas que detecten las mutaciones (2). Sin duda, la asociación entre la presencia de una variante patogénica en uno de los genes implicados y un mayor riesgo de ASCVD es innegable, lo cual puede ser razón suficiente para considerar las pruebas genéticas siempre que estén disponibles y sean asequibles. En el estudio de Khera et al., los sujetos con LDL-C ≥ 190 mg/dL y ninguna variante tenían un riesgo de EAC 6 veces mayor, en relación con aquellos con LDL-C < 130 mg/dL (OR 6.0; IC del 95%, 5.2-6.9), mientras que los participantes con LDL-C ≥ 190 mg/dL asociado a una variante de HF presentaron un riesgo de EAC 22 veces mayor (OR 22.3; IC 95%, 10.7-53.2) en comparación con el mismo grupo de referencia (2). Sumado a lo anterior, un estudio reciente, que incluyó los pacientes del Registro de HF de Columbia Británica, evaluó el impacto de las causas monogénicas y poligénicas de hipercolesterolemia en eventos prematuros de ASCVD en personas con HF clínicamente diagnosticada. Al respecto, se informó que la presencia de una variante causante de HF monogénica se asocia con niveles más altos de LDL-C y un mayor riesgo de ASCVD prematura entre pacientes con HF diagnosticada clínicamente. Además, que los pacientes con HF poligénica no tuvieron un riesgo significativamente diferente de aquellos sin causa genética identificada de HF (20). Adicionalmente, se ha demostrado que las pruebas genéticas de HF tienen un efecto positivo en el inicio de terapia hipolipemiante, la adherencia a la terapia y la reducción UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXIX de LDL-C. Incluso, en pacientes con HF que ya estaban recibiendo tratamiento, se han observado efectos significativos en los niveles de LDL-C en plasma después de la confirmación mediante pruebas genéticas. En un estudio en Noruega, la proporción de pacientes que recibió terapia hipolipemiante aumentó del 53% en el momento de la prueba genética al 89%, con una reducción del 21% en el colesterol sérico total seis meses después de la prueba. Por lo tanto, una justificación adicional para las pruebas genéticas de HF es que la detección de una variante patógena indica un mayor riesgo cardiovascular y la necesidad de una reducción más agresiva de LDL-C, y que un resultado positivo de la prueba genética aumenta el inicio y la adherencia al tratamiento (3). Puntualizando, al identificar una variante patogénica, los potenciales beneficios incluyen: (i) permitir un diagnóstico definitivo de HF; (ii) mayor motivación para el tamizaje familiar en cascada y con ello mejor pronóstico; (iii) facilitar el acceso a medicamentos, (iv) evidencia de una mejor adherencia al consejo médico; y (v) conducir a una mejor estratificación del riesgo cardiovascular (21). Así pues, es de gran importancia señalar que las pruebas genéticas de HF deben ir acompañadas de asesoramiento genético previo y posterior a la prueba, para que los pacientes puedan conocer los beneficios, las limitaciones, los riesgos potenciales y las implicaciones familiares de las pruebas genéticas (3). 1.2.9. Hipercolesterolemia familiar y riesgo cardiovascular Los resultados preliminares de los datos del Registro CAscade SCreening for Awareness and DEtection (CASCADE) de la FH Foundation demostraron que la edad media de diagnóstico de la HF fue de 47 años, y para ese momento el 36% de los pacientes ya tenían ASCVD. La HF no tratada se asocia con un riesgo 3.2 veces mayor de mortalidad por enfermedad coronaria en comparación con la población general, según datos en el Reino Unido (2, 22). El riesgo es proporcionalmente mayor en personas más jóvenes con HF. Por ejemplo, un estudio noruego, con seguimiento de más de 20 años, evidenció que los pacientes con HF de 20 a 39 años tienen una tasa de mortalidad estandarizada de 12.35 (IC 95%, 5.14- 29.70) en comparación con poblaciones sin HF. Este riesgo disminuyó a 2.17 (IC 95%, UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXX 1.17- 4.03), y a 1.19 (IC 95%, 0.53-2.65), para las personas de 40 a 59 años y de 60 a 69 años (23). En la HFHe la prevalencia de ASCVD es mayor. En una de las mayores cohortes españolas realizadas, la ASCVD estuvo presente en 13.0% y 4.7% pacientes con HF y familiares no afectados, respectivamente (p <0.001). De igual manera, el antecedente de ASCVD prematura fue más prevalente en pacientes con HF (9.4% y 2.4% en pacientes con HF y familiares no afectados, respectivamente; p <0.001). Otros estudios han documentado aun mayor riesgo de EAC, estimado en al menos un 30% más alto en mujeres a la edad de 60 años y hasta el 50% en hombres a la edad de 50 años en comparación con aquellos sin HeFH. El riesgo de ASCVD en pacientes con HF está impulsado principalmente por EAC; esto debido a que el riesgo que representa la HF sobre los eventos cerebrovascular (ECV) es aún controvertido. La enfermedad arterial periférica (EAP) también se ha reportado más frecuentemente en pacientes con HF en comparación con los controles (24, 25). Tanto los estudios pre-mortem (estudio del corazón de Bogalusa) como los estudios post- mortem (estudio Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth [PDAY]) han revelado una relación fuerte, continua y gradual entre los niveles de colesterol no HDL- C y la enfermedad aterosclerótica. De hecho, cada incremento de 10 mg/dL en el colesterol no HDL-C se asocia con un aumento de la carga aterosclerótica equivalente a un año de envejecimiento (26). Debido a que el colesterol LDL-C promedio en la HF es 100-200 mg/dL por encima de la mediana poblacional, el desarrollo de enfermedad coronaria prematura con este trastorno genético se explica fácilmente bajo este concepto. Aunque los estudios patológicos no se han realizado sistemáticamente en niños y adolescentes con HF, las observaciones en personas sin HF sugieren fuertemente que los niveles muy altos de LDL-C mantenidos desde la infancia y la adolescencia en sujetos con HF estarían asociados con futuras enfermedades vasculares (26). La carga acumulada de LDL-C a la edad de 18 años es un 15% menor en sujetos con hipercolesterolemia familiar tratados con dosis bajas de estatina desde los 10 años (2703 UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXXI mg/dL) que en sujetos con hipercolesterolemia familiar no tratados (30 088 mg/dL). La carga acumulada de LDL-C en un sujeto con hipercolesterolemia no familiar de 55 años es de 6177 mg/dL. En un sujeto con hipercolesterolemia familiar no tratado, esto se alcanza a la edad de 35 años, pero se retrasa en pacientes con hipercolesterolemia familiar tratados desde los 18 años (48 años) y se retrasa aún más en aquellos tratados desde los 10 años (53 años), (ver Figura 4) (26). La exposición a concentraciones muy altas de LDL-C desde el nacimiento y el nivel acumulado de LDL-C (cum LDL-C) pueden desempeñar un papel importante en el pronóstico de la enfermedad. Un estudio reciente evaluó 188 sujetos con HF, con el fin de analizar la contribución de “cum LDL-C para toda la vida” al desarrollo de EAC y del desenlace compuesto de EAC, ECV y angina inestable. El cum LDL-C fue significativamente mayor en pacientes con HF y el desenlace compuesto: 15 359 ± 4841.7 mg/dL × años en comparación con 4841.7 ± 4819 sin EAC (p < 0.001). Además de los factores de riesgo cardiovascular clásicos en pacientes con HF. El análisis de regresión logística determinó que el LDL-C acumulado representa un fuerte factor predictivo en el Figura 4. Impacto del tratamiento con estatinas sobre la carga de colesterol en la hipercolesterolemia familiar Fuente: Eur Heart J. 2015; 36(36):2425-37. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXXII desarrollo de ASCVD en pacientes con HF, incluso mayor que el papel de las concentraciones de CT y LDL-C (27). De igual forma, se ha observado que los niveles bajos de HDL-C en plasma y una relación CT/HDL-C alta, se asocian con un mayor riesgo de eventos ASCVD en la población con HF. En el estudio de Real et al. se encontró que los niveles bajos de HDL-C y los cocientes altos de colesterol total/HDL se asociaron con enfermedad coronaria en pacientes con HF, con un OR de 3.92 para presentar enfermedad coronaria con un nivel de HDL-C <40mg/dL y de 0.28 con una relación de CT/ HDL <6.5 (28, 29). De forma similar, otros estudios han demostrado, tanto en pacientes con HFHe como en dislipidemia mixta familiar, que los niveles de HDL-C y la proporción del CT/HDL son fuertes predictores de la carga de la placa aterosclerótica en la arteria coronaria descendente anterior izquierda. También, se ha demostrado una fuerte asociación entre los niveles de HDL-C y la ectasia coronaria en pacientes con HFHe. Sin embargo, faltan pruebas sólidas que demuestren que los niveles bajos de HDL-C predicen el riesgo de ASCVD en pacientes con HF, independientemente de otros factores de riesgo de ASCVD (28, 29). Asimismo, en el estudio de Real et al. se observó una relación TGC/ HDL-C en el grupo con hipercolesterolemia familiar y enfermedad coronaria de 1.7, en comparación con 0.98 en los sujetos sin enfermedad coronaria (p <0.02). No obstante, no hay evidencia franca de una asociación directa independiente entre los niveles plasmáticos de triglicéridos/lipoproteínas ricas en triglicéridos y la carga aterosclerótica o el riesgo de ASCVD en la población con HF (28, 29). Ahora bien, el comportamiento de estas otras lipoproteínas y su impacto clínico cardiovascular, aunque no corresponde al perfil lipídico característico de los pacientes con HFHe, se debe tomar en consideración al evaluar todos los factores de riesgo cardiovascular asociados en esta población. En este sentido, es bien sabido que un perfil caracterizado por HDL-C bajo y altas concentraciones de TGC, conocido como dislipidemia aterogénica (DA), favorece el inicio y el desarrollo acelerado de la aterosclerosis, y se ha asociado clínicamente a enfermedad cardiovascular. Esto UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXXIII particularmente en la población latinoamericana, donde se ha evidenciado una mayor prevalencia de este perfil aterogénico (30). En el 2017, la Asociación Latinoamericana para el Estudio de Lípidos (ALALIP) llevó a cabo una revisión bibliográfica, con el objetivo de analizar la prevalencia en Latinoamérica de la DA (definido como HDL-C < 40 mg /dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres y un nivel alto de TGC ≥ 150 mg/dL) y sus implicaciones clínicas. La prevalencia de niveles bajos de HDL-C osciló entre el 34.1% y el 53.3%; la prevalencia de TGC elevados varió de 25.5% a 31.2%; y la prevalencia de DA fue reportada en dos estudios, como de 18.3% y 24.7%. Así pues, al comparar los datos de HDL-C y TCG de LA con los de otros países, se encontró una mayor prevalencia de estas alteraciones en LA. Además, dentro de las posibles causas para este efecto se encuentran: una nutrición inadecuada (caracterizada por el alto consumo de alimentos con alta densidad calórica y un alto consumo de colesterol y grasas trans), un estilo de vida sedentario, una alta prevalencia de obesidad en la región y posiblemente cambios epigenéticos que hacen que esta población sea más susceptible a tener este perfil lipídico anormal (30). El riesgo cardiovascular en la HFHe es heterogéneo y depende de muchos factores. En relación con esto, en individuos con defectos genéticos confirmados, estudios prospectivos han demostrado que el riesgo depende no solo de niveles elevados de LDL- C, sino también del sexo masculino, inicio tardío del tratamiento, tabaquismo, niveles más altos de lipoproteína (a), presencia de diabetes tipo 2 (DM2) o HTA, HDL-C más bajo y presencia de aterosclerosis coronaria subclínica (2). En esta línea, una de las cohortes más grandes sobre HF encontró una mayor prevalencia estadísticamente significativa de sexo masculino, antecedentes de ASCVD familiar prematura, DM2, HTA, mayor IMC, arco corneal y xantomas entre los pacientes con HF y ASCVD en comparación con los pacientes con HF sin ASCVD. De igual manera, se evidenció una prevalencia de HTA del 37.8% y 10.9% (p <0.001), en los pacientes con ASCVD positiva y negativa, respectivamente (25). Sumado a ello, un estudio que incluyó más de 800 pacientes con HF, en el contexto de uso de terapia hipolipemiante, determinó que los pacientes con presentación de ASCVD UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXXIV durante tratamiento, tenían factores de riesgo cardiovascular más clásicos como tabaquismo (32% vs. 14%, p <0.001), hipertensión (70% vs. 22%, p <0.001), DM (13% vs. 3%), IMC mayor (27.9 ± 4.1 vs. 26.3 ± 4.6, p = 0.002), más a menudo un historial de ASCVD antes del inicio de la terapia hipolipemiante (32% vs. 9%, p <0.001) y un historial familiar de ASCVD prematura (59% frente a 40%, p <0.001). Además, los niveles de CT, LDL-C y triglicéridos tratados fueron más altos y el nivel HDL-C fue significativamente menor en los pacientes que desarrollaron un evento cardiovascular en comparación con los que no desarrollaron (31). La mayoría de los estudios epidemiológicos en sujetos con HF han mostrado una prevalencia de DM más baja que en la población general. Sin embargo, recientemente, un estudio español mostró una prevalencia inesperadamente alta de DM en portadores de la mutación en LDLR (25%). Otros estudios también muestran una alta prevalencia de DM, superior al 20%, pero en pacientes con diagnóstico clínico de HF sin confirmación genética (32, 33). 1.2.10. Tamizaje familiar El medio más eficaz para identificar nuevos casos de HF es el cribado en cascada de los familiares de un caso índice conocido. La detección de familiares se puede llevar a cabo midiendo el LDL-C, el análisis genético o ambos. En pacientes con un diagnóstico clínico de HF en los que se desconoce la mutación, las mediciones de lípidos se pueden utilizar para la detección de familiares. Sin embargo, se ha estimado que alrededor del 20% de los familiares con mutaciones de LDLR, pero LDL-C levemente elevados, pueden pasar desapercibidos si solo se usan los niveles de LDL-C en la detección (1,16, 34). Por lo tanto, se recomienda el tamizaje en cascada en niños, específicamente en aquellos hijos de padres en quienes se haya identificado un defecto genético y en quienes el nivel de LDL-C sea mayor a >135 mg/dL (3.5 mmol/L). Hasta hace poco no había estudios a largo plazo en niños con HF que establecieran una reducción de los eventos vasculares en asociación con el inicio temprano de la terapia de reducción de LDL-C. Ahora, según datos de un estudio de seguimiento de 20 años de 214 niños con HF confirmada genéticamente, se documentó que el tratamiento con estatinas durante la infancia enlentece la progresión del engrosamiento de la íntima-media carotídea y reduce los UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXXV eventos cardiovasculares y la muerte cardíaca evaluada hasta los 39 años. Además, en comparación con sus padres afectados por HF que no recibieron estatinas cuando eran niños, la incidencia de eventos cardiovasculares y muerte por causas cardiovasculares fue mucho menor en los pacientes con HF tratados desde la infancia (1% frente a 26% y 0% frente a 7%, respectivamente). Estos nuevos datos afirman la importancia de iniciar estatinas en la infancia en el contexto de la HF (1, 35). La presencia de una variante causante de HF monogénica aumenta el riesgo de ASCVD en ∼3.5 veces en relación con los pacientes con LDL-C alto y sin variante causante de FH. Por ende, su diagnóstico conlleva a la necesidad de una terapia hipolipemiante más agresiva. De manera que, el inicio temprano de un tratamiento hipolipemiante en pacientes con HF parece reducir el desarrollo de eventos coronarios. En esta línea, en un estudio observacional de cohortes de 1950 adultos con HF seguidos durante 8.5 años, se notificó una reducción del 76% de los eventos cardiovasculares en pacientes tratados con estatinas versus pacientes no tratados (13, 20, 22, 36). De modo que, la capacidad de estratificar el riesgo de pacientes con HF es esencial para determinar cuáles pacientes requieren una terapia más intensiva y para guiar los esfuerzos de cribado. Además de la importancia de la detección de una mutación genética para el diagnóstico e instauración de terapia farmacológica, se ha demostrado que la documentación de una causa genética aumenta la motivación de los individuos y la adherencia a la terapia, como se mencionó previamente (1, 20). 1.2.11. Tratamiento Universalmente, es aceptado que los sujetos con diagnóstico de HFHe deben ser tratados con estatinas y/o ezetimibe para reducir el LDL-C en al menos un 50%. A pesar de esto, muchas personas con HF persisten con un elevado riesgo de ASCVD y mortalidad. Esto especialmente en aquellos con manifestación de ASCVD prematura, LDL-C muy alto, y la presencia de biomarcadores de riesgo como la calcificación de la arteria coronaria (CAC) (2). Por ende, los objetivos del tratamiento en la HF se determinan según la presencia de ASCVD u otros factores de riesgo, categorizando a estos pacientes como de alto o muy UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXXVI alto riesgo. Además de los factores de riesgo tradicionales, la presencia de lipoproteína a elevada se asocia con un aumento de dos veces en el riesgo de ASCVD por encima del ya alto riesgo de ASCVD atribuible a la HF por sí sola (37). Luego, aunque los pacientes con HF tienen una carga significativamente mayor de aterosclerosis prematura, podrían tener una expectativa de vida normal si se logran niveles tempranos y sostenidos bajos de LDL-C. Por lo tanto, la terapia hipolipemiante debe iniciarse lo antes posible, y se debe mantener a estos pacientes en el objetivo de LDL-C establecido (37). De manera general, todos los pacientes con HF deben recibir consejos acerca de los cambios terapéuticos en el estilo de vida, y en la totalidad de los casos deberá advertirse sobre la importancia de modificar los factores de riesgo adicionales al LDL-C elevado, como el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes y la obesidad. Además de enfatizar que la adopción de estas medidas no excluye ni sustituye el manejo farmacológico, pero sí son fundamentales, pues tienen un efecto aditivo que facilita el logro de las metas terapéuticas (12, 37). De igual forma, se debe instar a las personas con HF a consumir una dieta saludable baja en grasas saturadas, grasas trans y colesterol, ya que dichas modificaciones contribuyen a mejorar el perfil lipídico plasmático. En este sentido, una dieta tipo mediterránea, con frutas y verduras, baja en grasas saturadas y alta en grasas monoinsaturadas (aguacate, aceitunas, nueces y aceite de oliva), así como peces con alto contenido de ácidos grasos insaturados, puede tener efectos benéficos en personas con HF (12). Además, en todos los pacientes con HF se recomienda la práctica diaria de ejercicio aeróbico, que sume al menos 150 minutos por semana. Esta recomendación debe ser reforzada en quienes tengan obesidad o sobrepeso, en cuyo caso se recomienda la práctica de ejercicio aeróbico durante 300 minutos a la semana. En cuanto a esto, se debe tener claro que aún con adherencia estricta a los cambios terapéuticos en el estilo de vida, estos pueden tener poco impacto en la reducción del LDL-C (entre el 10 y 15%), y aún menos en HFHo, concepto que debe explicársele al paciente y a su familia, para no crear falsas expectativas, y que esto conlleve a la suspensión de las medidas (12). UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXXVII Las estatinas siguen siendo la primera línea de tratamiento para las personas con HF. El beneficio clínico depende del grado de reducción del LDL-C, por lo tanto, en la elección del tratamiento a utilizar se debe tomar en cuenta el grado de reducción del LDL-C esperado para el tipo estatina y las diferentes dosis (ver Tabla 3). Se consideran estatinas de alta intensidad aquellas con descenso de >50% de LDL-C, a saber, rosuvastatina 20- 40 mg y atorvastatina 40-80 mg. Sin embargo, incluso si los niveles de LDL-C no alcanzan los objetivos con las estatinas, hay una mejora significativa en la supervivencia de estos pacientes. Si no se logra el objetivo con la dosis máxima tolerada de una estatina, se debe agregar ezetimibe como el siguiente paso, lo cual conduce a una reducción adicional del LDL-C del 20 al 25% en HFHe. El uso de resinas (secuestradores de ácidos biliares) está limitado principalmente por su mala tolerancia y baja eficacia; esto se utiliza principalmente en pacientes pediátricos y mujeres embarazadas con HF, debido a la ventaja que no se absorben sistémicamente (37, 38). Tabla 3. Descensos porcentuales de LDL-C con dosis de estatinas Estatina 27% 34% 41% 48% 55% 60% Lovastatina 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatina 10 mg 20 mg 40 mg Atorvastatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Rosuvastatina 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg Nota. LDL-C: colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Fuente: Modificado de: Rev. esp. sanid. Penit . 2016; 18(3): 95-108. En el contexto de HFHe, en la población pediátrica, la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS), en las guías de manejo de dislipidemias del 2019, señalan que el tratamiento de niños con HF debe incluir un estilo de vida saludable y tratamiento con estatinas. También, indican que se debe adoptar una dieta saludable de manera temprana en la vida y que el tratamiento con estatinas debe considerarse a los 8-10 años de edad. Estas sociedades recomiendan que el tratamiento con estatinas debe iniciarse a dosis bajas y se debe ir aumentando para alcanzar los objetivos terapéuticos: en niños >10 años de edad un LDL-C <135 mg/dL y a edades aún más jóvenes una reducción ≥50% de LDL-C (39). De manera similar, en la actualización de la declaratoria científica de la AHA, sobre “Reducción del riesgo cardiovascular en pacientes pediátricos de alto riesgo” del 2019, UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXXVIII se recomienda el inicio de estatinas en pacientes con HFHe a los 10 años (y tan pronto como a los 8 años en circunstancias de muy alto riesgo), con ajuste del tratamiento para lograr una reducción del 50% en el LDL-C o un LDL-C <130 mg/dL (40). En pacientes adultos, la ESC y la EAS recomiendan, en sujetos con HFHe con riesgo muy alto de ASCVD debido al antecedente de ASCVD prematura u otro factor de riesgo cardiovascular, una reducción de LDL-C ≥50% del LDL-C basal y un LDL-C <55 mg/dL. En ausencia de ASCVD u otro factor de riesgo importante, los pacientes con HF se clasifican como de alto riesgo y los objetivos de LDL-C son una reducción ≥50% del LDL-C basal y un LDL-C <70 mg/dL. A pesar de la eficacia de las estatinas y el ezetimibe, la mayoría de las personas con HF no logran los objetivos de LDL-C propuestos para la prevención de eventos de ASCVD. El registro SAFEHEART mostró que a pesar de que el 71.8% de los casos recibían estatinas de alta intensidad, solo el 11.2% alcanzó una meta de C-LDL <100 mg/dL. Por su parte, los datos de otros estudios transversales llevados a cabo en cinco clínicas de lípidos hospitalarias y basados en una población holandesa de HF, mostraron niveles de LDL-C <100 mg/dL en el 21% de los pacientes. Aunque se evidenció una mayor proporción de pacientes que alcanzaron niveles meta, se sigue reflejando una minoría de los pacientes portadores de HF con adecuada respuesta al tratamiento (2, 33, 39, 41). Un gran avance en el tratamiento de la HF ha sido el advenimiento de las terapias basadas en PCSK9. En pacientes con HF con ASCVD o con otros factores de riesgo importantes, se recomienda el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PCSK9 si el LDL-C permanece por encima del objetivo a pesar de la estatina máxima tolerada más ezetimibe. Los inhibidores monoclonales de PCSK9 pueden agregar una reducción adicional de 5 % a 55% de LDL-C en individuos con HFHe y 22% para aquellos con HFHo. En una evaluación reciente de la misma cohorte SAFEHEART, la adición de inhibidores de PCSK9, además de la terapia habitual, permitió al 67% de los pacientes alcanzar LDL-C <70 mg/dL y al 80% un LDL-C < 100 mg/dL. También, en los sujetos considerados de muy alto riesgo se alcanzó un LDL-C <55 mg/dL en el 46% de los casos. Aunque este nuevo fármaco es una terapia sólida y segura para las personas con HFHe, su alto costo impide su uso generalizado (1, 2, 16, 39). UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XXXIX Ahora bien, pese a existir indicaciones y metas clara de tratamiento, el subtratamiento y la mala adherencia al mismo es un problema ampliamente descrito. En un trabajo de tesis, publicado en el 2017 por el Instituto de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, en el cual se estudiaron las características clínicas y tratamiento de los pacientes con HFHe, se determinó que la indicación de dosis máxima de estatina y dosis máxima de tratamiento hipolipemiante fue baja; alrededor del 20%, con un apego solo en la mitad de esos pacientes. Más adelante, en un trabajo de graduación de la Universidad Autónoma de Bucaramanga del 2020 se muestran datos similares, pues se estableció que de la población estudiada solamente el 44% recibió algún tipo de estatina, y de ellos solo el 7.6% en dosis máxima. En esta misma muestra se lograron valores meta de LDL-C solamente en el 11.9% de los pacientes. A nivel nacional, en Costa Rica, en el año 2000 se llevó a cabo un estudio para caracterizar a los pacientes con dislipidemias primarias, lo cual incluyó a 20 pacientes con HFHe, de los cuales ninguno se encontraba tomando agentes hipolipemiantes, pese a valores elevados de LDL-C (10, 42, 43). El tratamiento hipolipemiante intensivo es esencial en los individuos con HF para reducir el riesgo cardiovascular y prevenir la muerte CV. Sin embargo, existe una falta de datos sobre la eficacia de estas terapias en pacientes con HF. En relación con esto, un estudio prospectivo comparó las repuestas al tratamiento con rosuvastatina a dosis de alta intensidad (20-40 mg), en pacientes con una causa poligénica en comparación con individuos portadores de un defecto monogénico. El análisis mostró un menor porcentaje de cambio en LDL-C después del tratamiento con rosuvastatina en pacientes monogénicos vs. poligénicos (45.9% frente a 55.4%, p <0.001). La probabilidad de alcanzar los objetivos de LDL-C (prevención secundaria <70 mg/dL, prevención primaria <96 mg/dL) en HF monogénica fue menor que en los sujetos con defectos poligénicos; 1% de sujetos con alteración monogénica en comparación con el 31% de aquellos con hipercolesterolemia poligénica, a pesar de una distribución similar de las dosis diarias de rosuvastatina en ambos grupos. En otras palabras, los pacientes con cambios poligénicos tenían 3.3 más probabilidades de alcanzar los objetivos de tratamiento de LDL-C en comparación con los pacientes con HF monogénica. Ante esto los autores proponen un seguimiento cercano de los pacientes con HF con confirmación de mutaciones monogénicas causantes de HF para evaluar su respuesta a la terapia y UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XL considerar un inicio temprano de otras terapias hipolipemiantes como los inhibidores de PCSK-9 (44). En otro estudio, se evaluó la respuesta a la simvastatina (20 mg por día) en 27 pacientes con HF, por nueve semanas y encontró un porcentaje similar de reducción de LDL-C en pacientes con LDLR confirmado y mutaciones APOB en comparación con aquellos en los que no se encontró ninguna mutación (44). Sumado a lo anterior, un estudio prospectivo analizó la respuesta a las estatinas en pacientes con diferentes tipos de mutaciones en el LDLR, clasificadas en dos grupos: mutaciones nulas y mutaciones defectuosas. Las primeras se refieren a mutaciones que alteran la producción de la proteína LDLR debido a deleciones completas de la región promotora (ausencia total de producción de ARNm) o a codones de parada; mientras que las mutaciones defectuosas, corresponden a las mutaciones sin sentido. En ese ensayo se documentó que 22 portadores de mutaciones nulas de LDLR exhibieron una respuesta significativamente menor a la simvastatina en comparación con 20 pacientes con mutaciones defectuosas de LDLR. La reducción porcentual media de los niveles de CT y LDL-C en los sujetos con mutaciones nulas fue de 24.8 ± 10.3 frente a 34.8 ± 10.9, y 30.0 ± 39.8 frente a 46.1 ± 18.2, respectivamente, en comparación a los sujetos con mutaciones defectuosas (45). Además, un estudio brasileño evaluó la respuesta de 156 pacientes con HFHe tratados con atorvastatina. Después del tratamiento la proporción de pacientes que alcanzaron un LDL-C <130 mg/dL fue significativamente diferente entre los diferentes grupos evaluados: la reducción en los sujetos con mutación nula fue de 22.5%, con mutación defectuosa de 27.1% y sin mutaciones de 47.4%. Por ende, la presencia de mutaciones de LDLR se asoció de forma independiente con mayores probabilidades de no alcanzar la meta de LDL-C (OR 9.07, IC del 95%: 1.41-58.16, p = 0.02), (46). En relación con otro tipo de tratamiento, un estudio que evaluó la respuesta a uso de evolocumab por 12 semanas no encontró diferencia en el porcentaje de cambio de LDL- C entre pacientes con alteraciones monogénicas frente a aquellos con mutaciones poligénicas. Sin embargo, el número de pacientes incluido fue bajo (32 con defectos monogénicos frente a 7 con cambios poligénicos). Los autores estiman que sería UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XLI necesario analizar 2282 individuos tratados con evolocumab para observar una diferencia significativa entre esos grupos (47). Finalmente, en cuanto al tratamiento hipolipemiante, además de la inherente respuesta atenuada de estos pacientes y la ya descrita baja prescripción de tratamiento en muchos casos, cabe resaltar otros factores externos, descritos en la población general, que afectan el manejo idóneo de los pacientes con dislipidemia. Existen múltiples estudios epidemiológicos, en relación con la inercia diagnóstica y terapéutica. Se ha documentado que hasta un 18% de los adultos cumplen con criterios diagnósticos de dislipemia y no tienen un diagnóstico registrado ni se les ha prescrito tratamiento; esta proporción es significativamente mayor en las mujeres (20.1%) que en los hombres (15.8%). De igual manera, un estudio realizado en el 2018 evidenció que las mujeres tienen menos probabilidades de ser tratadas con una estatina más potente que los hombres (9.2% frente a 14.4%, p = 0.009), y reciben dosis más bajas (45 ± 59 mg/día frente a 56 ± 71 mg/día, p = 0.004) que los hombres. Lo anterior, conlleva a un menor control de la dislipidemia en las mujeres que en los hombres, con niveles de CT y LDL-C mayores y con menor cumplimiento de las metas establecidas. Esta información es fundamental para mejorar la práctica clínica y reducir los sesgos de género que aún prevalecen en la atención sanitaria (48, 49). UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XLII CAPÍTULO II 2.1 Justificación La HFHe es un trastorno genético común y tratable, subdiagnosticado a nivel mundial. De manera que, determinar cuáles son las principales características clínicas y bioquímicas de esta población en nuestro medio permitirá establecer el perfil del paciente portador de esta enfermedad. Con ello, se busca proporcionar información sobre el pronóstico de estos pacientes. Además, con la detección más dirigida de las personas con mayor riesgo cardiovascular se espera incentivar un manejo más intensivo de esta patología. Sumado a ello, conocer el comportamiento clínico de estos pacientes podrá facilitar a futuro el desarrollo de medidas en el sistema de salud que aseguren una atención médica integral más temprana, y con un enfoque más preventivo que modifique la historia natural de la enfermedad. 2.2. Pregunta de investigación ¿Cuáles son las características clínicas y bioquímicas de los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica diagnosticados según los Criterios holandeses de la Organización Mundial de la Salud y/o Criterios de la Asociación Americana del Corazón, valorados en el Servicio de Endocrinología del HSJD, entre los años 2010 y 2021? 2.3. Objetivos 2.3.1 Objetivo general Analizar las características clínicas, antropométricas y bioquímicas de los pacientes con HFHe. 2.3.2 Objetivos específicos − Describir los principales factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con HFHe. − Establecer la prevalencia de eventos cardiovasculares prematuros en los pacientes con HFHe y sus factores de riesgo. − Establecer la prevalencia de diabetes mellitus en pacientes con HFHe y su correlación con eventos cardiovasculares prematuros. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XLIII − Describir el comportamiento clínico de los pacientes con HFHe con historia familiar de eventos cardiovasculares prematuros. − Comparar el comportamiento clínico de los pacientes con HFHe según los diferentes sistemas de criterios diagnósticos. − Identificar la respuesta al tratamiento con estatinas de alta o moderada intensidad en los pacientes con HFHe. 2.4. Diseño del estudio Estudio retrospectivo, observacional, unicéntrico, sin grupo comparativo, llevado a cabo entre enero del año 2010 y diciembre del año 2021. 2.5. Definición del universo Todos los pacientes valorados en la Clínica de Lípidos del Servicio de Endocrinología del HSJD portadores de dislipidemia severa a quienes se les solicitó la aprobación de una estatina de moderada o alta intensidad para su tratamiento, entre los años 2010 y 2021, que cumplieron los criterios de ingreso al estudio. 2.6. Criterios del estudio 2.6.1. Criterios de inclusión − Edad: mayores de 18 años de edad. − Género: sin restricción de género. − Etnia: sin restricción de etnia. − Sujetos valorados en el servicio de endocrinología del HSJD portadores de dislipidemia severa (LDL-C ≥190 mg/dL) a quienes se les solicitó la aprobación de una estatina de moderada o alta intensidad para su tratamiento, entre los años 2010 y 2021. 2.6.2. Criterios de exclusión 1. Paciente portador de una o más de las siguientes patologías: -Enfermedad oncológica activa. -Desorden hematológico. -Enfermedad infecciosa o inflamatoria aguda o crónica. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XLIV -Arritmia severa o falla cardiaca severa (NYHA III, IV). -Disfunción hepática severa (Child-Pugh C). -Desorden lipídico secundario a enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad tiroidea o enfermedad hepática no controlada. -HF homocigota u otra dislipidemia primaria diferente a la valorada en este estudio. -Nivel de TGC séricos ≥400 mg/dL. 3. Pacientes que no se encuentren actualmente en seguimiento por el Servicio de Endocrinología del HSJD. 4. Fallecidos. 5. No contar con el expediente físico y/o resumen clínico en el libro de actas de la clínica de lípidos disponible. 2.7. Materiales y métodos A partir del registro de sujetos valorados en la Clínica de Lípidos del Servicio de Endocrinología del HSJD portadores de dislipidemia, a quienes se les solicitó la aprobación de una estatina de moderada o alta intensidad para su tratamiento, entre los años 2010 y 2021, se seleccionó aquellos con dislipidemia severa (LDL-C ≥190 mg/dL), que cumplan los criterios de inclusión y no tengan criterios de exclusión. Así pues, se hizo una revisión del expediente físico, de los resúmenes clínicos de las solicitudes de medicamentos no incluidos en la lista oficial de medicamentos de la CCSS y del libro de actas de la clínica de lípidos del Hospital San Juan de Dios, de los pacientes previamente seleccionados. Y finalmente, se incluyeron los sujetos que cumplieron con los criterios para el diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica, según los Criterios de la DLCCNC y/o los criterios de la AHA. Luego, para el análisis de los resultados, tomando en consideración que la mayoría de sujetos se encontraban utilizando una estatina de menor intensidad previo al inicio de rosuvastatina o atorvastatina, es decir, al momento del perfil lipídico basal, se ajustó el nivel de LDL-C según la dosis utilizada y el descenso esperado en este parámetro bioquímico. Por su parte, quienes se encontraban recibiendo lovastatina a dosis de 20 mg, UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XLV 40 mg, 80 mg, se sustrajo un 27%, un 34% y un 41%, respectivamente, del LDL-C basal para estimar el “LDL-C basal ajustado”. Además, a partir de los datos recolectados se calculó la carga acumulada de LDL-C mediante la siguiente fórmula: Cum acumulado de LDL-C= LDL-C máx x edad de inicio de tratamiento + LDL-C actual. 2.8. Variables Se incluyeron variables antropométricas, clínicas y bioquímicas, de tipo cuantitativas y categóricas (ver Anexo 1). 2.9. Consideraciones estadísticas Análisis Estadístico Univariado: se evaluó́ el universo de los pacientes en la base de datos, lo cual facilitó la estimación de la prevalencia de la población objeto y de los factores asociados con la HF. Las variables cualitativas fueron descritas mediante proporciones (porcentajes). A su vez, las variables cuantitativas fueron descritas mediante medias y desviación estándar (SD), o medianas y rango intercuartílico (IQR), según presencia o ausencia de normalidad. La intención del análisis univariado fue exclusivamente descriptiva. Análisis Estadístico Bivariado: se llevaron a cabo análisis de dependencia con modelos de regresión logística binaria entre las principales variables sociodemográficas y clínicas y la prevalencia de ASCVD prematura, dislipidemia aterogénica y respuestas al tratamiento. Así mismo, para las variables cualitativas se utilizaron pruebas de hipótesis de Chi cuadrado o de Fischer; las variables cuantitativas se realizaron por medio de pruebas de Wilcoxon Mann-Whitney. Sumado a esto, para todas las pruebas estadísticas se consideró un nivel de significancia Alfa de 0.05. El análisis estadístico se realizó mediante el software IBP SPSS, versión 28.0.1.1 (14) y el Minitab® Statistical Software © 2022. UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SEP Sistema de Estudios de Posgrado XLVI CAPÍTULO III 3.1 Resultados 3.1.2 Características antropométricas de la población En el periodo de tiempo entre enero del 2022 a mayo del 2022 se analizaron un total de 317 sujetos de las bases de datos de prescripción de estatinas de moderada y alta intensidad, del periodo de tiempo entre enero 2010 a diciembre 2021, del Servicio de Endocrinología del Hospital San Juan de Dios. Luego de la aplicación de criterios de exclusión se analizaron 101 sujetos con dislipidemia severa, de los cuales 41 personas cumplieron con los criterios de hipercolesterolemia familiar heterocigótica definitiva o probable según los Criterios holandeses de la Organización Mundial de la Salud y/o los Criterios de la Asociación Americana del Corazón, lo cual