UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO CARACTERIZACIÓN DE LOS PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE PANCREATITIS AGUDA INGRESADOS A LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS DEL HOSPITAL CALDERÓN GUARDIA DURANTE EL PERIODO 2015 AL 2017 Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Especialidades Médicas para optar al Grado y Título de Especialista en Medicina Interna Axell Leonardo Campos Santa Rosa Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2019 Dedicatoria A mis padres, por su apoyo incondicional e ilimitado. !2 Agradecimientos Dr. Donato Salas Segura, por la colaboración brindada a lo largo de este proceso y el conocimiento compartido a lo largo de los años. Dr. Carlos Tobías Dobles Ramírez, por las valiosas enseñanzas en el campo de la Medicina Crítica. Dr. Andrés Romero Polini, por la ayuda y colaboración durante esta investigación. Dr. Guido Jiménez Jiménez, por las invaluables enseñanzas en Fisiología Digesti- va, que continuo utilizando a la fecha. Dr. Juan Ignacio Padilla Cuadra, por el ejemplo constante del buen ejercicio de la medicina. Dr. Carlos Araya Fonseca, por su extraordinario trabajo en la Coordinación del Posgrado de Medicina Interna y el apoyo constante al cuerpo de médicos residen- tes. Dr. Roy Wong McLure, por el conocimiento brindado en el desarrollo de esta in- vestigación. !3 “Este trabajo final de investigación aplicada fue aceptado por la Comisión del Programa de Estudios de Posgrado en Medicina Interna de la Universidad de Costa Rica, como re- quisito parcial para optar al grado y título de Especialista en Medicina Interna” ____________________________________________ Dr. Stanley Grant Villegas Coordinador Local del Posgrado en Medicina Interna Hospital Calderón Guardia ____________________________________________ Dr. Julián Peña Varela Coordinador Local del Posgrado en Medicina Interna Hospital México ____________________________________________ Dr. José Acuña Feoli Coordinador Local del Posgrado en Medicina Interna Hospital San Juan de Dios ___________________________________________ Dr. Daniel Murillo Castro Director del Programa de Posgrado en Medicina Interna !4 Tabla de contenidos Dedicatoria .......................................................................................................2 Agradecimientos .................................................................................................3 Tabla de contenidos .............................................................................................5 Resumen .........................................................................................................12 Summary .........................................................................................................13 Lista de tablas ..................................................................................................14 Lista de gráficos ................................................................................................21 Lista de figuras .................................................................................................22 Lista de abreviaturas ..........................................................................................23 Capítulo I ..........................................................................................................1 INTRODUCCIÓN ...................................................................................................2 1.1 Antecedentes ................................................................................................2 1.2 Pregunta de la investigación .............................................................................3 1.3 Objetivos .....................................................................................................3 CAPÍTULO II .......................................................................................................4 MARCO TEÓRICO .................................................................................................5 2.1 Generalidades estructurales y funcionales del páncreas ...........................................5 2.2 Fisiología de la célula acinar .............................................................................7 2.3 Fisiología de la célula ductal ...........................................................................10 2.4 El eje enteropancreático ................................................................................10 2.5 Mecanismos de autoprotección pancreática ........................................................11 2.5.1 Distribución enzimática en compartimentos .....................................................12 !5 2.5.2 Homeostasis de calcio intracelular .................................................................12 2.5.3 Equilibrio ácido básico ................................................................................13 2.5.4 Síntesis de inhibidores de proteasa ................................................................14 2.6 Epidemiología de la pancreatitis aguda ..............................................................14 2.7 Fisiopatología de la pancreatitis aguda ..............................................................15 2.7.1 Señalización anormal de calcio ......................................................................17 2.7.2 Activación prematura de precursores enzimáticos ..............................................17 2.7.3 Rol del factor nuclear kappa B ......................................................................18 2.7.4 Disfunción mitocondrial. ..............................................................................19 2.8 Disfunción orgánica ......................................................................................19 2.8.1 Mecanismos de lesión pulmonar ....................................................................20 2.8.2 Mecanismos de lesión renal ..........................................................................20 2.8.3 Alteraciones hemodinámicas .........................................................................21 2.9 Etiopatogenia ..............................................................................................22 2.9.1 Pancreatitis inducida por alcohol ...................................................................23 Tabla 1. Efectos del alcohol en el desarrollo de pancreatitis aguda ................................24 2.9.2 Pancreatitis inducida por ácidos biliares ..........................................................24 2.9.3 Otros mecanismos de pancreatitis aguda .........................................................28 Tabla 2. Factores de riesgo para pancreatitis aguda post CPRE ......................................30 2.10 Presentación clínica ....................................................................................30 2.11 Abordaje diagnóstico ...................................................................................31 2.11.1 Criterios diagnósticos ................................................................................31 2.11.2 Dolor abdominal ......................................................................................32 !6 2.11.3 Marcadores de laboratorio ..........................................................................32 Tabla 3. Causas de hiperamilasemia .......................................................................33 2.11.4 Estudios de imagen ...................................................................................34 Tabla 4. Índice de severidad en tomografía computarizada ..........................................37 2.12 Clasificación de la pancreatitis aguda ...............................................................37 Tabla 5. Clasificación de la pancreatitis aguda según severidad .....................................38 Tabla 6. Glosario de terminología en pancreatitis aguda ..............................................39 Tabla 7. Sistema de puntaje de Marshall modificado ...................................................41 2.13 Historia natural de la pancreatitis aguda ...........................................................41 2.14 Escalas de pronóstico en pancreatitis aguda ......................................................42 2.15 Manejo de la pancreatitis aguda .....................................................................45 2.15.1 Fluidoterapia ..........................................................................................46 Tabla 8. Recomendaciones sobre fluidoterapia en pancreatitis aguda .............................50 2.15.2 Manejo nutricional ...................................................................................51 Tabla 9. Recomendaciones de la ACG y APA en el manejo nutricional de los pacientes con pan- creatitis aguda ..................................................................................................51 2.15.3 Uso de antibióticos en pancreatitis aguda .......................................................53 2.15.4 Control del dolor ......................................................................................54 2.15.5 Manejo quirúrgico de la pancreatitis aguda .....................................................56 Tabla 10. Indicaciones de cirugía en pancreatitis aguda por WJES ..................................56 2.15.9 Rol de la CPRE en pancreatitis aguda .............................................................59 2.15.10 Abordaje de la hipertensión intraabdominal ..................................................60 Tabla 11. Algunos conceptos de hipertensión intraabdominal ........................................61 !7 Tabla 12. Recomendaciones en el manejo de hipertensión intraabdominal .......................62 Capítulo III .......................................................................................................63 METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN ......................................................................64 3.1 Diseño del estudio ........................................................................................64 3.1.1 Criterios de inclusión ..................................................................................64 3.1.2 Criterios de exclusión .................................................................................64 3.2 Justificación del estudio ................................................................................65 3.3 Participantes ...............................................................................................65 3.4 Operacionalización de variables .......................................................................65 Tabla 13. Operacionalización de variables ...............................................................65 3.5 Fuente de datos ...........................................................................................81 3.6 Sesgos .......................................................................................................81 3.7 Tamaño muestral ..........................................................................................81 3.8 Métodos estadísticos .....................................................................................82 3.9 Consideraciones éticas del estudio ....................................................................83 3.9.1 Principio de autonomía ...............................................................................83 3.9.3 Principio de justicia ...................................................................................83 3.9.4 Principio de beneficencia ............................................................................83 3.9.5 Principio de no maleficencia ........................................................................84 Capítulo IV .......................................................................................................85 RESULTADOS ....................................................................................................86 4.1. Características sociodemográficas ...................................................................86 !8 Tabla 14: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según sexo y antecedentes al in- greso. .............................................................................................................86 4.2. Clasificación etiológica .................................................................................87 Tabla 15: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según etiología ......................87 4.3. Clasificación según severidad .........................................................................88 Tabla 16: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según escalas de severidad .......89 4.4. Aplicación de las escalas de severidad ..............................................................91 Tabla 17: Comparación de mortalidad según puntaje Atlanta en pacientes con pancreatitis aguda .............................................................................................................92 Tabla 18: Determinación de evaluación con puntaje de Marshall en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones y mortalidad ...............................................93 Tabla 19: Comparación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemod- inámico según puntaje de Marshall en pacientes con pancreatitis aguda ..........................94 Tabla 20: Determinación de evaluación de APACHE II en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones y mortalidad .......................................................95 Tabla 21: Comparación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemod- inámico según puntaje de APACHE II en pacientes con pancreatitis aguda ........................96 Tabla 22: Determinación de evaluación de puntaje de Ranson en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones ...............................................................97 Tabla 23: Asociación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemod- inámico según puntaje de puntaje de Ranson en pacientes con pancreatitis aguda ............98 Tabla 24: Determinación de evaluación de Puntaje de BISAP en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones ..............................................................100 Tabla 25: Comparación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemod- inámico según puntaje de BISAP en pacientes con pancreatitis aguda ...........................101 Tabla 26: Determinación de evaluación de índice de severidad de TAC en pacientes con pan- creatitis aguda según presencia de complicaciones ..................................................101 !9 Tabla 27: Comparación de estancia media hospitalaria según índice de severidad de TAC en pacientes con pancreatitis aguda .........................................................................102 4.5. Análisis del desarrollo de complicaciones locales ...............................................103 Tabla 28: Distribución de intervenciones sobre complicaciones locales ..........................103 Tabla 29: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según realización de tipo de necrosectomía ................................................................................................104 Tabla 30: Comparación de realización de necrosectomía según índice de severidad TAC y mor- talidad ..........................................................................................................104 Tabla 31: Comparación de estancia media hospitalaria según realización de necrosectomía en pacientes con pancreatitis aguda .........................................................................105 4.6. Análisis de mortalidad .................................................................................106 Tabla 32: Distribución de casos con pancreatitis aguda fallecidos en UCI según causa de muerte y momento del fallecimiento ....................................................................106 Tabla 33: Comparación de mortalidad según lesión renal aguda en pacientes con pancreatitis aguda ...........................................................................................................107 Tabla 34: Determinación de evaluación de niveles de procalcitonina en pacientes con pancre- atitis aguda según presencia de complicaciones o mortalidad ......................................108 Tabla 35: Comparación de mortalidad según estancia fuera de UCI en pacientes con pancreati- tis aguda .......................................................................................................109 Tabla 36: Comparación de mortalidad según estancia fuera de UCI en pacientes con pancreati- tis aguda .......................................................................................................109 Tabla 37: Comparación de complicaciones tempranas y tardías según reducción del hemat- ocrito en pacientes con pancreatitis aguda .............................................................110 4.7. Otros hallazgos .........................................................................................110 Capítulo V ......................................................................................................112 DISCUSIÓN .....................................................................................................113 5.1. Análisis ...................................................................................................113 !10 5.2. Limitaciones del estudio ..............................................................................119 5.3. Conclusiones ............................................................................................119 Referencias bibliográficas ..................................................................................121 ANEXOS .........................................................................................................132 
 
 
 
 !11 Resumen La pancreatitis aguda es la principal causa de ingreso por patologías digesti- vas en diversos centros a nivel mundial, su comportamiento es multi sistémico, con diversas complicaciones pancreáticas y extra pancreáticas y progresión a la manifestación grave de la enfermedad en el 20% de los casos, por lo que resulta esencial el reconocimiento temprano de variables con impacto en el pronóstico. En Costa Rica, la literatura publicada de esta entidad es escasa y no hay evidencia del comportamiento y perfil clínico de los pacientes que ingresan a la Unidad de Cuidados Intensivos. El objetivo de este trabajo de investigación fue ca- racterizar a los pacientes con diagnóstico de pancreatitis aguda ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Calderón Guardia durante el periodo del 2015 al 2017. Se realizó un estudio retrospectivo observacional. Se reclutaron pacientes 44 pacientes adultos con diagnóstico de pancreatitis aguda. De los 44 pacientes analizados, con diagnóstico de Pancreatitis Aguda, 56.8% fueron hombres y el 29.5% asociaban diabetes mellitus, hipertrigliceridemia o etilismo. La etiología más frecuente fue la pancreatitis de origen biliar en el 45.5% y el 43.2% del total correspondían a pancreatitis aguda moderadamente severa. El puntaje de Marshall mayor a 2 tuvo asociación con tiempo de estancia en UCI, muerte intrahospitalaria y muerte en UCI. El puntaje APACHE II mayor a 8 puntos tuvo asociación con tiempo de estancia hospitalaria y el puntaje Ranson de 3-5 puntos con desarrollo de complicaciones locales. La lesión renal aguda tuvo asociación significativa con mortalidad que fue de 11.4% en total. !12 Summary Acute pancreatitis is the main cause of admission for digestive diseases in various centers worldwide, its behavior is multi-systemic, with various pancreatic and extra pancreatic complications and progression to the severe manifestation of the disease in 20% of cases. Therefore, early recognition of variables with an im- pact on the prognosis remains essential. In Costa Rica, the published literature of this entity is limited and there is no evidence of the behavior and clinical profile of patients admitted to the Intensive Care Unit. The objective of this thesis was to characterize patients diagnosed with Acute Pancreatitis admitted to the Intensive Care Unit during the period 2015 to 2017. A retrospective observational study was performed. A total of 44 adult pa- tients with a diagnosis of Acute Pancreatitis, admitted to the Intensive Care Unit of the Calderón Guardia Hospital were recruited. From the 44 patients that were diagnosed with Acute Pancreatitis, 56.8% were men, 29.5% had Diabetes mellitus, hypertriglyceridemia or ethylism. The most frequent etiology was biliary pancreatitis in 45.5% and 43.2% of the total cor- responded to moderately severe acute pancreatitis. Marshall score of 2 or more was associated with ICU length of stay, in-hospital death and death in the ICU. The APACHE II score at 8 or more points was associated with hospital length time and the Ranson score of 3-5 points with the development of local complications. The acute renal injury had a significant association with mortality that was 11.4% in to- tal. !13 Lista de tablas Dedicatoria .......................................................................................................2 Agradecimientos ................................................................................................3 Tabla de contenidos ............................................................................................5 Resumen ........................................................................................................12 Summary ........................................................................................................13 Lista de tablas ..................................................................................................14 Lista de gráficos ...............................................................................................21 Lista de figuras .................................................................................................22 Lista de abreviaturas .........................................................................................23 Capítulo I .........................................................................................................1 INTRODUCCIÓN ..................................................................................................2 1.1 Antecedentes ...............................................................................................2 1.2 Pregunta de la investigación .............................................................................3 1.3 Objetivos ....................................................................................................3 CAPÍTULO II .......................................................................................................4 MARCO TEÓRICO .................................................................................................5 2.1 Generalidades estructurales y funcionales del páncreas ..........................................5 2.2 Fisiología de la célula acinar ............................................................................7 2.3 Fisiología de la célula ductal ...........................................................................10 2.4 El eje enteropancreático ...............................................................................10 2.5 Mecanismos de autoprotección pancreática ........................................................11 2.5.1 Distribución enzimática en compartimentos .....................................................12 !14 2.5.2 Homeostasis de calcio intracelular .................................................................12 2.5.3 Equilibrio ácido básico ................................................................................13 2.5.4 Síntesis de inhibidores de proteasa ................................................................14 2.6 Epidemiología de la pancreatitis aguda ..............................................................14 2.7 Fisiopatología de la pancreatitis aguda ..............................................................15 2.7.1 Señalización anormal de calcio .....................................................................17 2.7.2 Activación prematura de precursores enzimáticos .............................................17 2.7.3 Rol del factor nuclear kappa B ......................................................................18 2.7.4 Disfunción mitocondrial ..............................................................................19 2.8 Disfunción orgánica ......................................................................................19 2.8.1 Mecanismos de lesión pulmonar ....................................................................20 2.8.2 Mecanismos de lesión renal ..........................................................................20 2.8.3 Alteraciones hemodinámicas ........................................................................21 2.9 Etiopatogenia ..............................................................................................22 2.9.1 Pancreatitis inducida por alcohol ...................................................................23 Tabla 1. Efectos del alcohol en el desarrollo de pancreatitis aguda ................................24 2.9.2 Pancreatitis inducida por ácidos biliares ..........................................................24 2.9.3 Otros mecanismos de pancreatitis aguda .........................................................28 Tabla 2. Factores de riesgo para pancreatitis aguda post CPRE ......................................30 2.10 Presentación clínica ....................................................................................30 2.11 Abordaje diagnóstico ...................................................................................31 2.11.1 Criterios diagnósticos ...............................................................................31 2.11.2 Dolor abdominal ......................................................................................32 1! 5 2.11.3 Marcadores de laboratorio .........................................................................32 Tabla 3. Causas de hiperamilasemia .......................................................................33 2.11.4 Estudios de imagen ..................................................................................34 Tabla 4. Índice de severidad en tomografía computarizada ..........................................37 2.12 Clasificación de la pancreatitis aguda ..............................................................37 Tabla 5. Clasificación de la pancreatitis aguda según severidad .....................................38 Tabla 6. Glosario de terminología en pancreatitis aguda ..............................................39 Tabla 7. Sistema de puntaje de Marshall modificado ...................................................41 2.13 Historia natural de la pancreatitis aguda ..........................................................41 2.14 Escalas de pronóstico en pancreatitis aguda ......................................................42 2.15 Manejo de la pancreatitis aguda .....................................................................45 2.15.1 Fluidoterapia ..........................................................................................46 Tabla 8. Recomendaciones sobre fluidoterapia en pancreatitis aguda .............................50 2.15.2 Manejo nutricional ...................................................................................51 Tabla 9. Recomendaciones de la ACG y APA en el manejo nutricional de los pacientes con pan- creatitis aguda ..................................................................................................51 2.15.3 Uso de antibióticos en pancreatitis aguda ......................................................53 2.15.4 Control del dolor .....................................................................................54 2.15.5 Manejo quirúrgico de la pancreatitis aguda ....................................................56 Tabla 10. Indicaciones de cirugía en pancreatitis aguda por WJES ..................................56 2.15.9 Rol de la CPRE en pancreatitis aguda ............................................................59 2.15.10 Abordaje de la hipertensión intraabdominal ..................................................60 Tabla 11. Algunos conceptos de hipertensión intraabdominal ........................................61 !16 Tabla 12. Recomendaciones en el manejo de hipertensión intraabdominal .......................62 Capítulo III ......................................................................................................63 METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN ......................................................................64 3.1 Diseño del estudio ........................................................................................64 3.1.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN ........................................................................64 3.1.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN .......................................................................64 3.2 Justificación del estudio ................................................................................65 3.3 Participantes ..............................................................................................65 3.4 Operacionalización de variables ......................................................................65 Tabla 13. Operacionalización de variables ...............................................................65 3.5 Fuente de datos ..........................................................................................81 3.6 Sesgos .......................................................................................................81 3.7 Tamaño muestral .........................................................................................81 3.8 Métodos estadísticos .....................................................................................82 3.9 Consideraciones éticas del estudio ...................................................................83 3.9.1 Principio de autonomía ...............................................................................83 3.9.3 Principio de justicia ...................................................................................83 3.9.4 Principio de beneficencia ............................................................................83 3.9.5 Principio de no maleficencia ........................................................................84 Capítulo IV ......................................................................................................85 RESULTADOS ....................................................................................................86 4.1. Características sociodemográficas ...................................................................86 !17 Tabla 14: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según sexo y antecedentes al in- greso. .............................................................................................................86 4.2. Clasificación etiológica .................................................................................87 Tabla 15: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según etiología ......................87 4.3. Clasificación según severidad .........................................................................88 Tabla 16: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según escalas de severidad .......89 4.4. Aplicación de las escalas de severidad ..............................................................91 Tabla 17: Comparación de mortalidad según puntaje Atlanta en pacientes con pancreatitis aguda .............................................................................................................92 Tabla 18: Determinación de evaluación con puntaje de Marshall en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones y mortalidad ...............................................93 Tabla 19: Comparación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemod- inámico según puntaje de Marshall en pacientes con pancreatitis aguda ..........................94 Tabla 20: Determinación de evaluación de APACHE II en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones y mortalidad .......................................................95 Tabla 21: Comparación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemod- inámico según puntaje de APACHE II en pacientes con pancreatitis aguda ........................96 Tabla 22: Determinación de evaluación de puntaje de Ranson en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones ...............................................................97 Tabla 23: Asociación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemod- inámico según puntaje de puntaje de Ranson en pacientes con pancreatitis aguda ............98 Tabla 24: Determinación de evaluación de Puntaje de BISAP en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones ..............................................................100 Tabla 25: Comparación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemod- inámico según puntaje de BISAP en pacientes con pancreatitis aguda ...........................101 Tabla 26: Determinación de evaluación de índice de severidad de TAC en pacientes con pan- creatitis aguda según presencia de complicaciones ..................................................101 !18 Tabla 27: Comparación de estancia media hospitalaria según índice de severidad de TAC en pacientes con pancreatitis aguda .........................................................................102 4.5. Análisis del desarrollo de complicaciones locales ...............................................103 Tabla 28: Distribución de intervenciones sobre complicaciones locales ..........................103 Tabla 29: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según realización de tipo de necrosectomía ................................................................................................104 Tabla 30: Comparación de realización de necrosectomía según índice de severidad TAC y mor- talidad ..........................................................................................................104 Tabla 31: Comparación de estancia media hospitalaria según realización de necrosectomía en pacientes con pancreatitis aguda .........................................................................105 4.6. Análisis de mortalidad ................................................................................106 Tabla 32: Distribución de casos con pancreatitis aguda fallecidos en UCI según causa de muerte y momento del fallecimiento ....................................................................106 Tabla 33: Comparación de mortalidad según lesión renal aguda en pacientes con pancreatitis aguda ...........................................................................................................107 Tabla 34: Determinación de evaluación de niveles de procalcitonina en pacientes con pancre- atitis aguda según presencia de complicaciones o mortalidad ......................................108 Tabla 35: Comparación de mortalidad según estancia fuera de UCI en pacientes con pancreati- tis aguda .......................................................................................................109 Tabla 36: Comparación de mortalidad según estancia fuera de UCI en pacientes con pancreati- tis aguda .......................................................................................................109 Tabla 37: Comparación de complicaciones tempranas y tardías según reducción del hemat- ocrito en pacientes con pancreatitis aguda .............................................................110 4.7. Otros hallazgos .........................................................................................110 Capítulo V .....................................................................................................112 DISCUSIÓN .....................................................................................................113 5.1. Análisis ...................................................................................................113 !19 5.2. Limitaciones del estudio .............................................................................119 5.3. Conclusiones ............................................................................................119 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS....................................................................121 ANEXOS ........................................................................................................132 2! 0 Lista de gráficos Gráfico 1: Etiologías de la pancreatitis aguda……………………………………104 Gráfico 2. Distribución de los casos de pancreatitis aguda según severidad por puntaje de Atlanta modificado………………………………………………………107 Gráfico 3. Distribución según disfunción orgánica por puntaje Marshall………107 Gráfico 4. Distribución de las estrategias sobre el manejo de las complicaciones locales…………………………………………………………………………………119 !21 Lista de figuras Figura 1. Representación esquemática de la célula acinar…………………………24 Figura 2. Representación gráfica de los cambios en la concentración de calcio dentro del citoplasma de la célula acinar……………………………………………..24 Figura 4: Mecanismos propuestos de obstrucción de la vía bilio pancreática vincu- lados en pancreatitis………………………………………………………………42 Figura 5: Canales relacionados con la captación de ácidos biliares en la célula api- cal………………………………………………………………………………………43 Figura 6. Evolución natural de la pancreatitis aguda…………………………….…..56 Figura 7. Mecanismos fisiopatológicos que sustentan la administración de fluidos en el manejo de los pacientes con pancreatitis aguda……………..…………..……64 Figura 8. Algoritmo de manejo de la pancreatitis aguda, con énfasis en la toma de decisiones sobre el tratamiento de las complicaciones locales……………….……72 !22 Lista de abreviaturas Ach: Acetil colina ACG: Colegio Americano de Gastroenterología (por sus siglas en inglés) APA: Asociación Americana del Páncreas ARDS: Síndrome de distrés respiratorio agudo (por sus siglas en inglés) ATP: Adenosin trifosfato CCK: Colecistoquinina CLPA: Colección líquida peripancreática aguda CNA: Colección necrótica aguda Cols.: Colaboradores CPRE: Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica FNkB: Factor nuclear kappa B HIA: Hipertensión intraabdominal mmHg: Milimetros de mercurio NA: Necrosis amurallada PA: Pancreatitis aguda PA EI: Pancreatitis aguda edematosa intersticial PAM: Presión arterial media PAN: Pancreatitis aguda necrotizante PIA: Presión intraabdominal PP: Pseudoquiste pancreático RMI: Resonancia magnética de imagen SCA: Síndrome compartimental abdominal SPINK1: Inhibidor de serin proteasas tipo Kazal 1 TC: Tomografía computarizada TEA: Analgesia torácica epidural (por sus siglas en inglés) TNF⍺: Factor de necrosis tumoral alfa UCI: Unidad de cuidados intensivos VIP: Péptido intestinal vasoactivo
 2! 3 !1 Capítulo I !2 CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN 1.1 Antecedentes La pancreatitis aguda es una patología sistémica que requiere de un abor- daje multidisciplinario. Es frecuente la disfunción orgánica concomitante, presencia de complicaciones locales e infecciones desarrolladas durante la evolución, que traducen una considerable morbimortalidad y un reto en cuanto al manejo clínico de estos pacientes. Resulta esencial establecer la necesidad de manejar esta población en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), para lo cual se han diseñado diversos pun- tajes con diferentes rangos de validez y evidencia, que representan una de las he- rramientas utilizadas de manera cotidiana para la toma de decisiones. Una descripción del perfil sociodemográfico y clínico de la población con pancreatitis aguda es fundamental para el conocimiento general del comporta- miento de esta patología en población costarricense, su evolución en una UCI y los aspectos relacionados a la morbimortalidad. Como se analizará a fondo en este trabajo de investigación, el manejo de esta patología ha evolucionado con los años, desde estrategias invasivas de ma- nejo que se traducen en peores desenlaces clínicos, hacia estrategias conserva- doras, mínimamente invasivas y con cambios radicales sobre la mortalidad en comparación a décadas anteriores. Los estudios de imagen como el ultrasonido endoscópico y la tomografía computarizada no solo han modificado la eficacia diagnóstica en esta población, sino que han generado la llegada de un nuevo arsenal terapéutico, sobre el mane- jo de las complicaciones intraabdominales características de esta entidad. El soporte orgánico y la disponibilidad en crecimiento de estas estas estra- tegias, en las unidades de cuidados intensivos del país, traducen múltiples interro- gantes ante la escasa literatura nacional en este ámbito. !3 1.2 Pregunta de la investigación ¿Cuál es el perfil sociodemográfico y clínico de los pacientes con Pancreatitis Aguda ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Calderón Guardia, durante el periodo 2015 al 2017? 1.3 Objetivos 1.3.1 Objetivo general 1.3.1.1. Caracterizar a los pacientes con diagnóstico de pancreatitis aguda ingre- sados a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Calderón Guardia durante el periodo de 2015 al 2017. 1.3.2 Objetivos específicos 1.3.2.1. Describir las principales variables sociodemográficas y la condición de sa- lud de la población en estudio. 1.3.2.2. Describir la evolución clínica de acuerdo con los criterios de severidad. 1.3.2.3. Describir el abordaje terapéutico y complicaciones de la población en es- tudio. !4 CAPÍTULO II 5! CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO 2.1 Generalidades estructurales y funcionales del páncreas El páncreas es una estructura glandular anexa al tubo digestivo, constitui- da por un componente exocrino, que produce secreción de enzimas digestivas y un componente endocrino, fundamentalmente ligado al metabolismo de hidratos de carbono1. Las primeras descripciones de este órgano fueron realizadas en la antigua Grecia, donde la apariencia del tejido pancreático, en ausencia de huesos o cartí- lagos, generó influencia en su nombre, que radica del término pan kreas (“todo carne”), haciendo referencia a su constitución; al cual inicialmente se le atribuían funciones protectoras sobre los vasos sanguíneos mesentéricos y el estómago. No fue hasta 1642, cuando Johann Wirsung describió la estructura del órgano con los ductos principales, que se vaciaban en el intestino, y en 1664 la capacidad secre- tora fue atribuida por Regnier de Graaf2. El páncreas es un órgano retroperitoneal, posterior al estómago, entre el duodeno y el bazo; compuesto por tejido glandular exocrino en un 85%, matriz ex- tracelular en un 10%, tejido ductal y vascular en un 4% y menos del 2% de la masa pancreática es tejido endocrino organizado en islotes de Langerhans1. Desde el punto de vista descriptivo, el páncreas está constituido por: ca- beza, cuello, cuerpo y cola, dando origen a un conducto pancreático principal, que inicia en la cola y atraviesa el parénquima pancreático hasta la cabeza, donde en- tra en íntimo contacto con el conducto colédoco, proveniente de las vías biliares, formando un ámpula que desemboca en la papila duodenal mayor, de la segunda porción del duodeno. Adicionalmente, se origina un conducto pancreático de me- nor calibre, que atraviesa el parénquima y desemboca en la papila duodenal me- nor. De manera histórica estas estructuras son conocidas por epónimos que se utilizan indistintamente, detallando así el conducto pancreático principal o de Wir- sung, el conducto pancreático accesorio o de Santorini y el ámpula hepatopan- creática o de Vater3. 6! A diario el páncreas produce aproximadamente 1200-1500 ml de secre- ción alcalina con un pH entre 7.1-8.2 constituida por agua, bicarbonato y múltiples enzimas digestivas, que al entrar en contacto con el quimo neutralizan su pH, inac- tivan la pepsina y se inicia la fase intestinal de la digestión4. El aporte sanguíneo arterial del páncreas está sustentado por la arteria esplénica y por ramas arcadas pancreatoduodenales superiores, en disposición anterior y posterior, ramas de la arteria gastroduodenal y arterias pancreatoduone- nales inferiores, anterior y posterior, ramas de la arteria mesentérica superior. El drenaje venoso es producido por las venas pancreáticas, tributarias de la vena es- plénica y la vena mesentérica superior. El drenaje linfático es sustentado por vasos que confluyen generalmente, sobre los ganglios pancreatoesplénicos, pilóricos, mesentéricos superiores y ce- líacos. La inervación pancreática es producida por el nervio vago y los nervios esplácnicos abdomino pélvicos, con distribución simpática y parasimpática sobre los islotes y los acinos pancreáticos3. La disposición del tejido pancreático exocrino es distribuida en lóbulos pe- queños que contienen los acinos pancreáticos; cada uno de ellos es drenado por un único conducto intralobular. Los grupos de lóbulos separados por tabiques de tejido conjuntivo son drenados por conductos interlobulares de mayor tamaño que drenan en un conducto principal que conecta toda la glándula a la luz del tracto gastrointestinal. Los acinos representan la unidad funcional del páncreas, caracterizados por una agrupación de 15 a 100 células que sintetizan alrededor de 20 enzimas digestivas, a razón de zimógenos o precursores enzimáticos inactivados que ejer- cen su función al llegar al lumen intestinal5. Las células acinares liberan su contenido a conductos que confluyen y son tapizados por células ductales, que son especializadas en el transporte de fluidos y electrolitos, drenando así la secreción pancreática exocrina a ductos, de mayor calibre que finalmente forman los conductos principales. 7! El componente endocrino del páncreas está constituido por los islotes de Langerhans, un conglomerado celular que abarca aproximadamente 1 millón de células, distribuidas de manera difusa en el parénquima pancreático, fundamen- talmente en la cola e irrigadas por una amplia red de capilares fenestrados, que distribuyen las hormonas producidas hacia otros tejidos. Se distinguen subpobla- ciones, dentro de las cuales se describen las células beta, que abarcan un 50-80% del contenido del islote y producen insulina. Las células F o PP, constituyen un 10- 35% del total y producen polipéptido pancreático, las células alfa (5-20% del total) producen glucagón. El 5% restante es constituido por células delta que producen somatostatina y células épsilon que producen ghrelina. Se han descrito otras sub- poblaciones celulares raras dentro del islote con producción de otras hormonas, actualmente en estudio6. A continuación, se describirán los aspectos esenciales en fisiología de la célula acinar y ductal, de gran importancia en la comprensión de la fisiopatología de la pancreatitis aguda. Los aspectos relacionados a la fisiología endocrina del páncreas no forman parte del tema central de la presente revisión. 2.2 Fisiología de la célula acinar Bajo un estado de reposo, en ausencia de estímulos, las células presentan una secreción enzimática baja, denominada vía secretora constitutiva. Bajo un es- tímulo usualmente hormonal, las células acinares producen secreción enzimática, en un proceso dependiente de energía y a través de una vía secretora regulada. La célula acinar muestra dos patrones diferentes de secreción regulada; la secre- ción monofásica y bifásica5, que va depender del mecanismo hormonal iniciado y presenta implicaciones fundamentales en el desarrollo de la pancreatitis aguda, lo cual será descrito más adelante. El páncreas tiene una gran capacidad de síntesis proteica, que incluye en- zimas digestivas con capacidades proteolíticas, amilolíticas y lipolíticas. Las enzi- mas con capacidad de auto digestión, son almacenadas y secretadas como pre- cursores enzimáticos inactivos, denominados zimógenos. 8! Las enzimas digestivas son producidas en el retículo endoplásmico rugoso de la célula acinar, con posteriores cambios moleculares a través de fosforilación, sulfuración y glicosilación, incluyendo cambios conformacionales que resultan en las estructuras terciarias y cuaternarias de las enzimas. Posteriormente, se produ- ce el transporte de estas moléculas desde el retículo endoplásmico al complejo de Golgi, mediado por cambios conformacionales regulados por proteínas tipo chape- ronas. Una vez en el complejo de Golgi, se regula la distribución de las proteínas a compartimentos; las enzimas digestivas se distribuyen a los gránulos de zimóge- nos y las hidrolasas lisosómicas a los lisosomas7. Se han descrito al menos 12 tipos de receptores distintos sobre la célula acinar, de los cuales el receptor muscarínico M3 es el más importante, además del el receptor CCK, con afinidad a colecistoquinina y en menor proporción a gastrina, resulta esencial en la regulación de la secreción pancreática. Los receptores M3 y CCK poseen muchas similitudes; ambos son distribuidos sobre la membrana ba- solateral, y están acoplados a receptores ligados a proteína G, subtipo Gαq, que induce transducción de señalización intracelular mediada por Fosfolipasa C y Cal- cio, culminando en un aumento de la secreción enzimática por parte de la célula acinar5. La activación de los receptores acoplados a proteína Gαq a través del es- tímulo de Colecistoquinina (CCK) y Acetilcolina (Ach) (ver figura 1), produce una reacción de hidrólisis del fosfatidil inositol-4-bifosfato, mediada por la fosfolipasa C, a 2 componentes: diacilglicerol e inositol-3-fosfato; que inducen liberación de cal- cio de las reservas celulares en el retículo endoplásmico, generando una eleva- ción rápida del calcio libre citosólico (ver figura 2) necesario para producir una res- puesta secretora a partir de enzimas como las proteínas quinasa, que son depen- dientes de la calmodulina, entre otras, cuyo estímulo secretor depende estricta- mente del influjo de calcio. La colecistoquinina, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la secretina in- ducen receptores acoplados a proteína Gs, que utilizan AMP cíclico, como segun- !9 do mensajero, produciendo aumento del calcio intracelular y un efecto sinérgico sobre la secreción pancreática exocrina7. Figura 1. Representación esquemática de la célula acinar, con los diferentes receptores y las vías de señali- zación intracelular. AC: adenilatociclasa, CaM: calmodulina, PIP2: fosfatidilinositol 4,5bisfosfato; PK: protein- quinasas, PP: fosfatasas. Adaptado de (5) Figura 2. Representación gráfica de los cambios en la concentración de Calcio dentro del citoplasma de la célula acinar. Las concentraciones fisiológicas son representadas primero. Niveles de Colecistoquinina de 10 picomoles (pM) inducen una oscilación del Calcio intracelular, característica de la secreción celular. Mientras que concentraciones suprafisiológicas de colecistoquinina, se asocian a concentraciones pico muy altas y no oscilatorias que traducen reducción de la respuesta secretora y señalización intracelular patológica. Adaptado de (5) 1! 0 2.3 Fisiología de la célula ductal La función esencial de la célula ductal, que reviste los conductos pancreá- ticos, es la secreción de un fluido constituido en esencia por agua y bicarbonato, que promueve la alcalinización e hidratación de las secreciones ricas en proteínas de la célula acinar, generando el flujo a través de estos conductos al lumen intesti- nal. Sus principales estímulos neuro hormonales son la secretina y la acetilcolina. En la estructura de la célula ductal son esenciales 2 transportadores ióni- cos. El primero es el SCL26, que realiza intercambios transmembrana a nivel api- cal, de iones bicarbonato con iones cloruro, promoviendo el paso de bicarbonato a los conductos pancreáticos. El segundo, es un transportador de cloruro apical, que genera un efecto de reciclaje de cloruro, a través de la secreción apical, hacia el lumen ductal de cloruro, que es captado por el transportador SCL26, para generar el intercambio con bicarbonato. El más importante de estos canales iónicos es el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), rela- cionado con la enfermedad mencionada. El bicarbonato disponible para la secreción ductal proviene de 2 vías prin- cipales. La primera es a través del transporte de sodio y bicarbonato en la mem- brana basolateral, y el segundo es a partir de la generación de bicarbonato intra- celular dependiente de anhidrasa carbónica, que cataliza la reacción de agua y dióxido de carbono para producir ácido carbónico, que se disocia espontáneamen- te a bicarbonato (transportado al lumen ductal) e hidrogeniones, que se conducen hacia afuera de la célula, a través de canales de hidrogeniones y cotransportado- res sodio/hidrogeniones5. 2.4 El eje enteropancreático Como se ha comentado, la secreción de enzimas pancreáticas es regula- da por mecanismos neuro hormonales, que generan la liberación de precursores enzimáticos al lumen duodenal, donde se produce la activación del tripsinógeno (tripsina, forma activa), mediada por una glicoproteína-peptidasa, localizada en el borde en cepillo de la mucosa duodenal, denominada enteroquinasa. Una vez ac- !11 tiva, la tripsina activa los otros precursores enzimáticos liberados al lumen duode- nal7. La secreción enzimática es controlada por un mecanismo de retroalimen- tación negativa, es decir los precursores enzimáticos que fueron activados en el lumen intestinal ejercen un mecanismo de supresión sobre la secreción pancreáti- ca. Para ilustrar el punto, la perfusión del interior del duodeno con fenilalanina (que estimula la digestión temprana) causa un incremento inmediato en las concentra- ciones plasmáticas de CCK y también una mayor secreción de quimiotripsina y otras enzimas pancreáticas. Por otra parte, la perfusión simultánea con tripsina suprime la secreción de CCK y quimotripsina. Se han establecido diversas hipóte- sis, sobre la producción duodenal de un factor liberador de CCK, el cual es inhibi- do por las enzimas pancreáticas activadas en el lumen duodenal, regulando así la secreción pancreática. Las proteínas ingeridas, se acoplan a las proteasas activadas en el lumen intestinal, lo que incrementa la fracción libre del factor liberador de CCK, incremen- tando las concentraciones séricas de CCK que produce secreción de enzimas pancreáticas por 2 mecanismos: activación directa de receptores de CCK en la cé- lula acinar, y activación del sistema nervioso autónomo que produce Ach, un estí- mulo adicional para la secreción enzimática de la célula acinar. Por otra parte, la secreción de las células ductales también está determinada por mecanismos de retroalimentación. La acidificación del duodeno, producida por el paso de quimo con el vaciamiento gástrico, libera secretina8 que, como se mencionó, es uno de los reguladores esenciales de la secreción ductal. 2.5 Mecanismos de autoprotección pancreática A continuación, se describen los principales mecanismos que impiden la activación de las enzimas pancreáticas dentro de la célula acinar. Cuando se da el fracaso de alguno de estos mecanismos, se ha comprobado que incide con el desarrollo de pancreatitis aguda (PA). 1! 2 2.5.1 Distribución enzimática en compartimentos La célula acinar es la de mayor producción proteica en todo el organismo. Su principal producto son enzimas inactivas que están diseñadas para activarse en el tubo digestivo. Las células acinares también producen hidrolasas lisosoma- les, que tienen funciones de digestión celular. Una vez producidas y transportadas al complejo de Golgi, estas enzimas inactivas son agrupadas y almacenadas den- tro de vacuolas condensadas que posteriormente se transforman en gránulos zi- mógenos, en su recorrido y maduración a la superficie celular9, proceso que trans- curre de manera paralela pero independiente a la producción de hidrolasas liso- somales que son almacenadas y distribuidas en otros compartimentos que madu- ran eventualmente dentro de los lisosomas. De estas enzimas lisosomales, la ca- tepsina B tiene capacidad de activar la tripsina dentro de la célula acinar, lo cual representa la base que define la hipótesis que co-localización; integrando a las hi- drolasas lisosomales como paso limitante en la activación prematura de proteasa- s7. Es decir, los gránulos de zimógeno son organelas especializadas de las células acinares pancreáticas, para el almacenamiento de precursores enzimáti- cos inactivados10 y un fracaso en estos mecanismos se ha implicado al desarrollo de PA. 2.5.2 Homeostasis de calcio intracelular Como se mencionó, el calcio es un mediador fundamental en la señaliza- ción intracelular, producto del estímulo de la célula acinar por la CCK y la Ach, que conlleva a la exocitosis de precursores enzimáticos5,6,7,8. La célula acinar mantiene una estricta regulación del influjo de calcio intra- celular, proveniente en esencia del retículo endoplásmico y del transporte extrace- lular. Incluso en condiciones de reposo (ver figura 2) la concentración de calcio in- tracelular oscila lentamente. El patrón de influjo de calcio durante los periodos de estímulo se caracteriza por un incremento en la frecuencia de oscilaciones, sin mayor efecto sobre la amplitud del influjo de la onda; contrario a lo que ocurre en 1! 3 condiciones de hiperestimulación celular, donde la concentración de CCK o ACh es de 2 a 10 veces mayor al estímulo fisiológico que induce la secreción enzimáti- ca, seguido por ausencia posterior de oscilaciones del influjo de calcio que produ- ce inhibición de la secreción, al alterar de los componentes citoesqueléticos nece- sarios para esta respuesta5. La regulación estricta del influjo de calcio en la célula acinar representa un mecanismo de señalización compleja, que se ha implicado como uno de los posi- bles mecanismos iniciales en la pancreatitis aguda11,12, como se analizará más adelante. 2.5.3 Equilibrio ácido básico En el tracto digestivo, el estómago y el páncreas son ejemplos extremos del transporte de ácidos y bases para suplir las demandas de la digestión, pero a su vez mantienen un pH intracelular fisiológico que evita el daño de las organelas y la eventual muerte celular13. La secreción ductal es alcalina y pretende neutrali- zar el quimo-ácido proveniente del vaciamiento gástrico y posiblemente la secre- ción acinar que ha sido investigada en modelos animales, donde se describe que la exocitosis de los gránulos zimógenos provenientes de la célula acinar genera acidificación del lumen tubular, proceso que puede estar implicado en el desarrollo de pancreatitis aguda14. Como ha sido descrito en la sección 2.3, el bicarbonato proveniente del transporte extracelular y metabolismo celular es secretado a la luz tubular. Para mantener el equilibrio ácido básico y electroquímico de la célula, se han descrito diversos transportadores de protones en la célula ductal. Sobre la membrana ba- solateral, se expresan transportadores de sodio e hidrogeniones que producen el paso de hidrogeniones de la célula al intersticio y eventualmente a la sangre, don- de son neutralizados por los sistemas de amortiguamiento de la circulación. Sobre la membrana apical, donde se produce un flujo mayor de bicarbonato a la luz del conducto pancreático, se han descrito ATPasas de potasio e hidrogeniones, simila- res a las encontradas en estómago y colon; lo que resulta en secreción de hidro- !14 geniones al lumen tubular. A pesar de lo contradictorio de este mecanismo, que podría intuir acidificación de la secreción tubular, su función esencial radica en evi- tar la alcalinización excesiva de la secreción ductal, donde un pH mayor a 8 pro- duce daño cáustico de las células tubulares, así como un hacer de mecanismo de amortiguamiento sobre la secreción alcalina ductal13. De esta manera, no solo la alteración de la secreción acinar puede estar vinculada con la pancreatitis aguda; sino además con defectos en los múltiples y complejos mecanismos que preten- den equilibrar el estado ácido base de la célula ductal14. 2.5.4 Síntesis de inhibidores de proteasa El páncreas también posee mecanismos de protección que impiden la ac- tivación de enzimas digestivas dentro de las células acinares. En 1948, un inhibi- dor de la secreción de tripsina16 se aisló de extractos de páncreas bovino, actual- mente denominado inhibidor de serin-proteasas tipo Kazal 1 (SPINK 1), la cual es una molécula multifuncional a la que se le atribuyen funciones de crecimiento celu- lar, regulación de muerte celular y autofagia, así como inhibición de proteasas en las células acinares pancreáticas. El balance entre tripsina activada y SPINK 1 es esencial en el desarrollo de pancreatitis aguda. En modelos animales con manipulación de los genes que codifican SPINK1, se ha observado no solo un incremento en los niveles citosóli- cos de tripsina activada, sino un incremento en la autofagia de las células acina- res, lo que traduce funciones tanto de inhibición de proteasas, como de integridad de la célula acinar17. 2.6 Epidemiología de la pancreatitis aguda La pancreatitis aguda es la principal causa de ingreso por patologías di- gestivas en diversos centros a nivel mundial, con una incidencia global, según Xiao et al.18, de 33.74 por 100 000 pacientes al año y una mortalidad de 1.16 por cada 100 000 pacientes al año. !15 La colelitiasis y el consumo de alcohol son los principales factores de ries- go, si bien se describen múltiples etiologías adicionales, entre ellas: hipertrigliceri- demia, hipercalcemia, fármacos, condiciones autoinmunes, defectos anatómicos, alteraciones genéticas y algunos agentes infecciosos. Cabe destacar que el riesgo de desarrollar pancreatitis biliar es menor al 2% en los pacientes con colelitiasis asintomática y en el caso de pancreatitis alcohólica y en los pacientes con consu- mo importante de alcohol, aunque el riesgo incrementa aproximadamente 4 veces con un consumo mayor a 400 gramos de alcohol por mes19. El riesgo de pancreatitis alcohólica es mayor en hombres que en mujeres, posiblemente atribuido a diferencias en el consumo de alcohol o a un transfondo genético20. Los fármacos representan menos del 5% de las causas de pancreatitis aguda (PA). Siendo las asociaciones más frecuentes la azatioprina, la 6-mercap- topurina, el ácido valproico y los inhibidores de enzima convertidora de angiotensi- na21. La mortalidad de la pancreatitis aguda ha disminuido a lo largo de los años; actualmente con una mortalidad global cercana al 2%, incrementada por fac- tores como: mayor edad, obesidad, desarrollo de infecciones intrahospitalarias y severidad de la pancreatitis22. 2.7 Fisiopatología de la pancreatitis aguda La fisiopatología de la pancreatitis aguda es compleja, con fenómenos aún desconocidos y con hipótesis en constante actualización. Hay una serie de even- tos desencadenados en la célula acinar, tras la exposición a toxinas como el taba- co, el alcohol o los ácidos biliares, que incluyen: señalización patológica de calcio, disfunción mitocondrial, activación prematura del tripsinógeno a nivel intra acinar, estrés del retículo endoplásmico y mecanismos disregulados de autofagia23. El daño de las células acinares producido por un fenómeno de autodiges- tión estimula una respuesta inflamatoria con infiltración de neutrófilos y macrófa- 1! 6 gos, además de liberación de citoquinas en el parénquima pancreático, fundamen- talmente factor de necrosis tumoral e interleucinas 1, 2 y 6. De manera independiente a la injuria y al mecanismo de inflamación, en algunas ocasiones la respuesta del organismo es grave y no regulada, generando disfunción orgánica y predisposición a infecciones, producto de un riesgo aumen- tado de traslocación bacteriana del lumen intestinal a la circulación19. La activación patológica del tripsinógeno ha sido descrita como mecanismo importante en la ne- crosis pancreática; sin embargo, al menos la mitad del daño celular acinar ocurre de manera independiente a este mecanismo. La activación del factor nuclear kap- pa B (NFkB), ha sido establecida como un evento temprano y paralelo a la activa- ción del tripsinógeno, si bien aún no se comprende en su totalidad los mecanismos que inician estos eventos. Un factor identificado hasta el momento es la señaliza- ción intracelular patológica de calcio, la cual representa probablemente la respues- ta más temprana en la pancreatitis aguda ante un estímulo incitante24, 25, la cual será más detallada en la sección siguiente. Uno de los eventos característicos de la pancreatitis aguda es la respuesta inflamatoria sistémica, conducida por citoquinas, las cuales son liberadas por el estímulo de las enzimas digestivas circulantes a los macrófagos, pero también se ha descrito liberación directa de citoquinas inflamatorias por las células acinares en estados de activación de enzimas pancreáticas26. El daño vascular es un paso integral en la inflamación pancreática y la dis- función orgánica, el cual es desencadenado por diversos mediadores, fundamen- talmente el factor activador de plaquetas. La activación endotelial, el incremento de la permeabilidad capilar y activación de la coagulación, con incremento del ro- damiento leucocitario, adhesión y transmigración al tejido pancreático han sido descritos en la pancreatitis aguda27. El deterioro de la microcirculación pancreática, que culmina en trombosis microvascular, es responsable de los cambios isquémicos tempranos que even- tualmente pueden producir necrosis pancreática. Además, se ha demostrado au- mento del tono de las arteriolas y alteración de los esfínteres de las arteriolas intra acinares, que genera hipoperfusión, respuesta que sugiere que el tejido pancreáti- 1! 7 co es altamente susceptible al estrés isquémico y no tiene reserva compensato- ria28. 2.7.1 Señalización anormal de calcio Como se representa en la figura 2, la secreción de la célula acinar depen- de de cambios en el calcio intracelular, el cual es regulado de manera estricta y alteraciones en el influjo traducen un mecanismo esencial de la activación intra acinar de proteasas. Una de las mayores reservas de calcio intracelular está re- presentada por el retículo endoplásmico, que contiene receptores inositol-3-fosfato y de rianodina. Además, la célula acinar contiene reservas ácidas de calcio, distri- buidas en los gránulos de zimógeno del polo apical granular, los lisosomas y en- dosomas dentro de los cuales se encuentran las vacuolas endocíticas post exoci- tóticas, que se sobre expresan en escenarios patológicos, como el exceso de al- cohol y ácidos biliares29. La activación intracelular del tripsinógeno depende, entre otros aspectos, de la concentración de CCK. Los picos de calcio intracelular, inducidos por 10 pi- comoles (pM) de CCK no producen activación intra-acinar de tripsinógeno; contra- rio a lo que ocurre cuando la concentración de CCK se eleva a 10 nano moles (nM), que induce la activación de proteasas, mecanismo claramente vinculado a la fisiopatología de la PA. Resulta más claro al analizar modelos animales en expe- rimentación donde la utilización de quelantes de calcio intracelular, se asoció a ni- veles indetectables de tripsina citosólica activada30. A pesar de que no se logra dilucidar completamente el rol del calcio intra- celular en la PA, se ha demostrado que un flujo anormal de calcio citosólico está presente en escenarios patológicos. Los mecanismos que traducen elevaciones sostenidas del calcio intracelular son producto de los receptores que son inducidos durante una respuesta fisiológica; sin embargo, el calcio proveniente de reservas ácidas, incluyendo el de las vacuolas sobre expresadas en condiciones patológi- cas, es el de mayor impacto en la activación intracelular de proteasas29. 2.7.2 Activación prematura de precursores enzimáticos 1! 8 En modelos experimentales ha sido ampliamente descrito el rol de la acti- vación prematura de zimógenos pancreáticos, como mecanismo de daño celular y destrucción del parénquima pancreático, de manera independiente al mecanismo etiológico31. La tripsina intracelular está implicada como mecanismo temprano del daño tisular pancreático, a pesar de que la persistencia y progresión de la res- puesta inflamatoria aguda es independiente a la activación de tripsinógeno intrace- lular32. Bajo esta premisa, se considera que solo el 50% del daño tisular pancreá- tico en PA, es producto de la muerte de células acinares por la activación prematu- ra de proteasas, el daño restante ocurre por vías independientes a ésta33. De esta manera, y a partir de modelos experimentales, se establece que, a pesar del rol esencial en la activación temprana del tripsinógeno, no es ese el único mecanismo responsable en esta compleja entidad, por lo que se abandona la teoría “unicen- trista” sostenida durante 100 años34. A continuación, se describen mecanismos implicados en la progresión de la respuesta inflamatoria y daño tisular, que ocurren de manera paralela a los fe- nómenos previamente descritos. 2.7.3 Rol del factor nuclear kappa B El factor nuclear kappa B (FNkB), es un elemento de transcripción de célu- las eucariotas, perteneciente a una familia de proteínas implicadas en procesos de señalización celular35. La activación del FNkB es un fenómeno temprano e inde- pendiente a la activación prematura de proteasas, el cual está implicado en la pro- gresión y persistencia de la respuesta inflamatoria que perpetua el daño tisular32. En modelos experimentales, la activación del FNkB está implicada en la PA seve- ra, con daño local y respuesta inflamatoria sistémica33. Las células acinares resultan esenciales en la respuesta inflamatoria. Ante estímulos nocivos, se ha demostrado su capacidad de desencadenar una respues- ta inflamatoria y perpetuarla a través de vías relacionadas al FNkB, cuya activa- ción depende de la señalización anormal de calcio32, anteriormente mencionada. !19 No está claro el mecanismo que induce la activación de la vía de trans- cripción celular mediada por el FNkB, si bien múltiples mediadores inflamatorios y la isquemia tisular son desencadenantes de esta vía. Su activación estimula la producción de citoquinas y moléculas de adhesión celular implicadas en la res- puesta inflamatoria inicial. Está claro que la activación de esta vía precede a la ac- tivación prematura de proteasas y a su vez es dependiente de calcio, calcine urina y proteína quinasa C, usualmente presentes en estados de hiperestimulación aci- nar. La expresión del FNkB ocurre en dos fases, la primera producto de los fenó- menos previamente descritos y la segunda a expensas de la infiltración celular al tejido pancreático y la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF⍺), tanto por las células inflamatorias como por las células acinares, demostrando la impor- tancia del TNF⍺ en la inducción de esta vía de transcripción35. 2.7.4 Disfunción mitocondrial Las mitocondrias representan la fuente energética que mantiene el meta- bolismo celular acinar, a través de la producción de adenosín trifosfato (ATP). Así las cosas, las mitocondrias tienen una compleja interacción con la señalización in- tracelular de calcio citosólico que promueve la activación del ciclo de Krebs, la producción de ATP y el mantenimiento del potencial de membrana de reposo mito- condrial. El estrés oxidativo inducido por la respuesta inflamatoria produce disfun- ción de los canales de calcio, así como enzimas relacionadas a la producción de ATP36, generando defectos sobre la permeabilidad y el potencial de membrana de reposo mitocondrial, con liberación consecuente de su contenido al citosol, indu- ciendo apoptosis celular33. 2.8 Disfunción orgánica La persistencia de la respuesta inflamatoria en aproximadamente el 20% de los casos progresa a disfunción orgánica, la cual en pancreatitis aguda se ca- !20 racteriza fundamentalmente por insuficiencia respiratoria, lesión renal aguda y compromiso cardiovascular, que juntas representan la principal causa de mortali- dad temprana en pancreatitis27. 2.8.1 Mecanismos de lesión pulmonar En los casos de pancreatitis aguda con disfunción orgánica la hipoxemia inicial es producida principalmente por alteración en la relación ventilación-perfu- sión, que genera formación de cortos circuitos pulmonares de hasta un 30% del gasto cardíaco, sin cambios radiológicos aparentes. Posteriormente, en cerca del 33% de los casos, se presentan complicaciones pulmonares con manifestaciones radiológicas y grados variables de repercusión clínica, que pueden progresar a un síndrome de distrés respiratorio agudo. Dentro de los mecanismos propuestos de lesión pulmonar, la tripsina cau- sa daño vascular, incremento de la permeabilidad endotelial, leucoestasis e incre- mento de la coagulación intravascular de la microcirculación pulmonar37. Durante la pancreatitis aguda se produce un prominente reclutamiento de polimorfonuclea- res a los capilares pulmonares, asociado a una compleja interacción entre granu- locitos, células endoteliales, mediadores inflamatorios y sustancias producidas por el endotelio, que en conjunto amplifican el daño pulmonar. En fases tardías de esta respuesta, se producen graves alteraciones de la membrana alveolo capilar, formación de edema intersticial y alveolar con engrosamiento de las paredes al- veolares38. 2.8.2 Mecanismos de lesión renal Los mecanismos de respuesta inflamatoria descritos son responsables además de las alteraciones del funcionamiento renal. El factor de necrosis tumoral puede actuar directamente a nivel glomerular y tubular, causando isquemia y ne- crosis de las células epiteliales tubulares39; además de incrementar las moléculas de adhesión endotelial, que genera invasión de granulocitos en páncreas, riñón, 2! 1 pulmón y diversos órganos afectados, donde se genera desgranulación celular y fagocitosis, con generación de especies de oxígeno reactivo40. En etapas tempranas de la pancreatitis aguda, los mediadores inflamato- rios causan vasoconstricción de las vísceras abdominales, generando redistribu- ción de flujo y una rápida disminución del flujo sanguíneo renal. Durante la progre- sión de la enfermedad se perpetúan estos fenómenos que siguen deteriorando el flujo sanguíneo y eventualmente generando lesión renal41. Además, la presencia de tripsina en la circulación, induce la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que genera un incremento temporal de la presión arterial, bajo una condición de hipovolemia e hipotensión, causando un incremento de la resistencia vascular renal, reducción marcada de la filtración glomerular y disminución del flujo sanguíneo renal efectivo40. 2.8.3 Alteraciones hemodinámicas La pancreatitis aguda con disfunción orgánica se puede acompañar de múltiples manifestaciones que repercuten sobre el funcionamiento del sistema cardiovascular, incluyendo alteraciones en la conducción cardíaca, la contractilidad y reducción del tono vascular que en conjunto implican una posible progresión a un estado de choque circulatorio42. Hasta el momento se ha descrito una compleja respuesta inflamatoria que acompaña a los casos de pancreatitis aguda, por lo general severa. La disfunción multiorgánica presente en estos casos se asocia con el deterioro del funciona- miento cardiovascular, que se traduce en reducción sobre las cifras de presión ar- terial, afectando la perfusión de múltiples órganos y sistemas, empeorando la dis- función orgánica inicial. Un mecanismo propuesto a este fenómeno es el desba- lance desencadenado entre mediadores vasodilatadores y vasoconstrictores libe- rados por la respuesta inflamatoria43. Desde el punto de vista hemodinámico, los pacientes con PA severa se caracterizan por un perfil hiper dinámico representado por un índice cardíaco in- crementado y reducción de las resistencias vasculares periféricas, similar al de los !22 pacientes con sepsis. A pesar de que en los casos más severos la reducción del índice cardíaco puede estar presente, se evidencia un estado de miocardio depre- sión, que es producto de los efectos de la inflamación aguda sobre el desempeño miocárdico. La hipovolemia es un hallazgo característico de los pacientes con PA y presenta una relación lineal al grado de severidad del cuadro. En modelos experi- mentales se ha demostrado una franca reducción del volumen intravascular, que ronda el 30% a las 6 horas de aparición de la enfermedad; lo cual puede explicar- se por la fuga capilar estimulada por la respuesta inflamatoria y la disfunción endo- telial, que genera paso de líquido trasudativo con un importante contenido proteico hacia los espacios, pleural, alveolar y peritoneal42. 2.9 Etiopatogenia Las causas más frecuentes de PA son la enfermedad de vía biliar por co- ledocolitiasis y el consumo excesivo de alcohol, representando el 70% de los ca- sos. Otras etiologías como la hipertrigliceridemia, usualmente a rangos mayores de 1000 mg/dL, fármacos, autoinmunidad, hipercalcemia, trauma, agentes infec- ciosos, defectos genéticos y anatómicos o posterior a una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), representan las etiologías usuales restantes44. La PA es una condición que evoluciona a través de diferentes fases. La fase inicial es desencadenada por la exposición a un agente etiológico, a pesar de que no todos los pacientes expuestos a factores relacionados con PA desarrollan la enfermedad; y no todos los pacientes con esta condición evolucionan a los es- tados progresivos de disfunción orgánica perpetuada por la respuesta inflamatoria, cuya severidad es variable. De esta manera, episodios repetitivos de PA están vin- culados con el desarrollo de pancreatitis crónica. A continuación, se detalla el efec- to de la exposición a estos factores desencadenantes con el desarrollo de la en- fermedad45. 2! 3 2.9.1 Pancreatitis inducida por alcohol Como se ha analizado ya, la asociación entre el abuso de alcohol y el desarrollo de PA está claramente definida y se encuentra descrita en la literatura durante hace más de 100 años. Junto a la PA de etiología biliar, la PA inducida por alcohol comprende el 70% de los casos de PA19, por lo que los efectos del alcohol sobre la fisiología pancreática y el impacto en el desarrollo de la enfermedad, re- sultan esenciales para la finalidad de esta revisión46. En la tabla 1, se resumen los principales eventos desencadenados por el alcohol, vinculados en el desarrollo de PA. El consumo estimado de alcohol para desarrollar PA, es de al menos 80 gramos por día por al menos 6 años, si bien solo el 5% de los pacientes con con- sumo significativo de alcohol desarrollan PA47, por lo que se ha propuesto que la pancreatitis alcohólica no solo es producida por el etilismo crónico, sino una com- pleja interacción entre factores genéticos, dieta alta en grasa y tabaquismo46. El tabaco, en modelos animales, se ha propuesto como un factor que potencia la dis- función de la microvasculatura pancreática, acelerando la progresión de la enfer- medad48. El metabolismo del etanol tiene implicaciones particulares en la etiopato- genia de la PA inducida por alcohol. El etanol se metaboliza por una vía oxidativa, que depende de 2 enzimas: alcohol-deshidrogenasa y citocromo p450 2E1; pero también por una vía no oxidativa dependiente de sintetasas de etil-éster de ácidos grasos. El metabolismo oxidativo genera especies reactivas de oxígeno y acetal- dehído, implicados en la activación de células estrelladas del parénquima pancreá- tico, incremento en la expresión de citoquinas pro inflamatorias y disminución de la relación NAD+/NADH que promueve el estrés oxidativo. Por otra parte, el metabo- lismo no oxidativo del etanol genera ácidos grasos de etil-éster que inducen la transcripción de FNkB, incrementan el calcio citosólico y producen inhibición de proteínas de matriz extracelular. Sumado al daño oxidativo producido por los me- tabolitos del alcohol, el incremento del calcio intracelular se ha asociado a la acti- 2! 4 vación intra acinar de proteasas, alteraciones en el funcionamiento del retículo en- doplásmico, disfunción mitocondrial, depleción de adenosín trifosfato y necrosis celular46. Tabla 1. Efectos del alcohol en el desarrollo de pancreatitis aguda Exposición al alcohol Inhibición de la secreción acinar Inducción de expresión de citoquinas infla- matorias Disfunción micro tubular Inducción de necrosis e inhibición de apop- tosis Inducción de estrés oxidativo Generación de fragilidad lisosomal Aumento de transcripción de Alteración de la permeabilidad celular FNkB Adaptado de (46) 2.9.2 Pancreatitis inducida por ácidos biliares La generación de litos en la vía biliar ha sido parte de la historia de la PA desde su asociación en el siglo XVII2. A pesar de múltiples estudios, principalmen- te en modelos animales y cadavéricos, no ha sido posible explicar el mecanismo exacto que produce pancreatitis en escenarios de obstrucción de la vía biliar, fun- damentalmente por enfermedad litiásica. Lo que sí está establecido es que para desencadenar un cuadro de pancreatitis aguda, se debe producir una migración de los litos desde la vesícula, hasta la vía biliar; ya que no todos los pacientes con colelitiasis desarrollan pancreatitis aguda49. De manera histórica, se citan en la literatura dos modelos hipotéticos, pro- puestos por Eugene Opie en el siglo XX, que pretenden explicar el mecanismo que produce pancreatitis aguda biliar. El primer modelo establece que la obstruc- 2! 5 ción del conducto pancreático principal producida por la migración del lito hacia el páncreas crea una oclusión al flujo de la secreción pancreática, generando daño celular. El segundo modelo establece que la impactación de un lito en ámpula bi- lio-pancreática genera un conducto común entre la vía biliar y el páncreas, produ- ciendo flujo de la vía biliar hacia el páncreas y desencadenando daño tisular50. A pesar de que estas hipótesis han sentado las bases que pretenden es- tablecer los mecanismos en PA biliar, modelos experimentales han generado inter- rogantes sobre dichos fenómenos mecánicos50. Por ejemplo, la comunicación en- tre el conducto pancreático principal y la vía biliar es menor a 6 milímetros51, lo que imposibilita el flujo de la vía biliar al páncreas y una impactación de un lito a este nivel produciría oclusión de ambos conductos49. Otro punto en contra del modelo de Opie de “conducto común” se basa en los gradientes de presión de los flujos biliar y pancreático. Incluso ante la presen- cia de un modelo anatómico que respete los fundamentos del “conducto común” de Opie, la presión del flujo pancreático excede a la del flujo biliar, lo que produci- ría flujo de la secreción pancreática hacia la vía biliar, no en relación opuesta como establece esta hipótesis52. De esta manera, a pesar de que aún no se establece el mecanismo invo- lucrado en el desarrollo de PA biliar, los modelos históricos propuestos por Opie, resultan insostenibles a la fecha. Sin embargo, múltiples teorías que pretenden en- lazar los efectos de los ácidos biliares sobre la fisiología de la célula acinar se mantienen en constante actualización. Kamaldeen et al. realizaron un trabajo so- bre modelos animales, induciendo PA a través de la infusión de ácidos biliares so- bre las células acinares, generando resultados muy interesantes. La exposición de las células acinares a los ácidos biliares, generó activación de calcine urina de- pendiente del flujo de calcio citosólico, respuesta que se pudo inhibir con la utiliza- ción de inhibidores de calcine urina, acción que resultó en atenuación del daño ce- lular. En este modelo se estudiaron dos vías ampliamente conocidas en el desarrollo de PA y previamente expuestas en esta revisión; la activación intracelu- lar de proteasas y la translocación de la vía de FNkB, los cuales son mecanismos independientes de daño tisular, pero ambas son mediadas por calcineurina53. 2! 6 Para estudiar los efectos que produce la obstrucción de la vía biliar, Moo- ren et al. realizaron un estudio en modelos animales, donde se realizaron ligadu- ras de los conductos colédoco y pancreático principal. Bajo estas condiciones, se observó un cambio temprano en la señalización de calcio intracelular. Esta des- cripción patológica de calcio, está relacionada con la activación prematura de pro- teasas y el inicio de pancreatitis54. Otro hallazgo importante, demostrado en modelos con roedores, es el efecto directo de los ácidos biliares sobre la célula acinar, mecanismo que puede estar implicado en PA, cuando la obstrucción de la vía bilio-pancreática genera paso de los ácidos biliares a nivel intersticial e intravascular. Los ácidos biliares, particularmente los mono-hidroxilados, como el ácido taurocólico, producen inhibi- ción directa de los canales de calcio del retículo endoplásmico, con la consecuente reducción de las reservas de calcio, lo que produce entrada de calcio al citosol desde la membrana apical o desde vesículas de reserva, generando señalización anormal55. Para definir el mecanismo que describa el transporte de los ácidos biliares al citosol de las células acinares, Kim et al. realizaron un trabajo en modelos ani- males, donde analizan dos posibles mecanismos. El primero es el hallazgo de un cotransportador de sodio-taurocolato apical sobre la célula acinar, que representa el 25% de la captación de ácidos biliares sobre la membrana apical y su rol en PA estaría vinculado con la captación de ácidos biliares, provenientes del reflujo de la secreción de la vía biliar hacia el conducto pancreático. El otro mecanismo está regulado por un intercambiador polipeptídico de aniones orgánicos dependiente de bicarbonato y localizado en la membrana basolateral, lo que explicaría la capta- ción de ácidos biliares que circulan en la sangre y el intersticio56. En las figuras 4 y 5 se describen los diagramas propuestos por Opie des- critos inicialmente y los transportadores de ácidos biliares de la célula acinar, res- pectivamente. 2! 7 Figura 4: Mecanismos propuestos de obstrucción de la vía bilio-pancreática vinculados en pancreatitis. Des- cripción: A. Obstrucción única del conducto pancreático principal. B. Obstrucción ampular con la generación de una vía común entre el conducto colédoco y el conducto pancreático principal. C. Obstrucción de ambos conductos por el lito. Adaptado de (57). !28 Figura 5: Canales relacionados con la captación de ácidos biliares en la célula apical. Los dos transportadores relacionados al transporte de ácidos biliares a nivel intra acinar están señalados en rojo. Adaptado de (57). 2.9.3 Otros mecanismos de pancreatitis aguda La PA por hipertrigliceridemia reporta una incidencia de 2-5%, usualmente en escenarios con niveles séricos de triglicéridos en ayunas mayores a 1000 mg/ dL58. El mecanismo exacto que produce PA en estados de hipertrigliceridemia es controversial y no está totalmente definido, si bien el incremento de ácidos grasos libres circulantes en sangre produce daño directo a las células acinares y la micro- vasculatura pancreática59. En menos del 5% de los casos la PA se asocia a fármacos, con más de 100 drogas relacionadas al desarrollo de la enfermedad y por mecanismos poco 2! 9 claros. Los fármacos relacionados de manera más frecuente son: azatioprina, mercaptopurina, ácido valproico e inhibidores de enzima convertidora de angioten- sina; que generan usualmente cuadros leves de PA y se considera una etiología de exclusión58. En casos de PA recurrente o pancreatitis crónica, se describen factores genéticos asociados que influyen en el desarrollo de la enfermedad. Las más rela- cionadas suelen ser: mutaciones en genes que codifican el tripsinógeno, el inhibi- dor de proteasas Kazal tipo 1, el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, la quimiotripsina C y los canales de calcio60. Como etiología de descarte, en el 5-10% de los casos los pacientes desarrollan PA post CPRE58. Se describen escenarios de riesgo para el desarrollo de esta condición los cuales se resumen en la tabla 2, pero principalmente desta- can: antecedentes de PA, mujeres jóvenes, disfunción concomitante del esfínter de Oddi y problemas directamente relacionados a la complejidad del procedimien- to y experiencia del endoscopista. El diagnóstico se confirma en todo paciente que presente los criterios revi- sados de Atlanta en el 2012, 24 horas posteriores a la elaboración del procedi- miento. En cuanto a su fisiopatología, se desconocen los mecanismos exactos; pero se evidencian como posibles mecanismos: obstrucción del esfínter de Oddi durante la instrumentación, daño hidrostático, químico y/o alérgico producido por el medio de contraste utilizado; los cuales desencadenan una respuesta inflamato- ria local que induce daño tisular pancreático producto de la activación prematura de proteasas, la infiltración de células inflamatorias y producción de citoquinas61. El porcentaje restante de casos está representado por etiologías infre- cuentes principalmente secundario a trauma o cirugía mayor en pacientes con cir- culación extracorpórea, hipercalcemia e infecciones fundamentalmente virales y parasitarias. Menos del 1% de los casos son asociados a patología autoinmune, dentro de los cuales la enfermedad relacionada a inmunoglobulina G isotipo 4 re- presenta una etiología recientemente descrita que se aleja del tema central de esta revisión58. !30 Tabla 2. Factores de riesgo para pancreatitis aguda post CPRE Relacionados al paciente Relacionados al procedimiento Sexo femenino Experiencia del endoscopista Adultos jóvenes Canulación dificultosa Disfunción del esfínter de Oddi Número de intentos de canulación Antecedente de pancreatitis post Canulación del conducto pancreático CPRE Antecedente de pancreatitis recurrente Inyección en el conducto pancreático Bilirrubinas séricas normales Intervención ampular Adaptado de (58) 2.10 Presentación clínica De manera independiente a la etiología de la PA; la presentación clínica suele estar encabezada por dolor abdominal y vómitos. Entre el 40 al 70% de los casos de PA, se caracterizan por dolor abdominal epigástrico con o sin irradiación a la espalda, náuseas y vómitos62. El dolor abdominal es de instauración gradual, con una intensidad máxima entre 10 a 20 minutos desde el inicio, sin asociar cambios con relación a la posi- ción y con irradiación en banda en el 50% de los casos; si bien entre 5-10% de los pacientes no desarrollan dolor abdominal, siendo una característica de presenta- ción clínica fatal63. Los hallazgos a la exploración física varían con relación a la severidad del cuadro. En casos leves el único hallazgo suele ser dolor abdominal a la palpación epigástrica64. En casos severos, los pacientes lucen gravemente enfermos, con distensión abdominal usualmente producida por íleo. Pueden asociar rigidez ab- dominal similar a la peritonitis generalizada, lo que limita el diagnóstico diferencia- !31 l63. Es frecuente la presencia de taquicardia, taquipnea, hipotensión arterial, inclu- so febrícula8. Los hallazgos de semiología descritos en PA necro-hemorrágica se pre- sentan en menos del 1% de los casos; el signo de Grey Turner se caracteriza por equimosis a nivel de los flancos y el signo de Cullen por equimosis en la región periumbilical63. Estos hallazgos a pesar de asociarse a PA hemorrágica no son es- pecíficos, pero si traducen una mortalidad aproximada de 37%62. La presencia de síntomas sistémicos es frecuente en casos severos. La taquipnea con respiración superficial suele traducir la presencia de exudado infla- matorio subdiafragmático que genera irritación y respiración dolorosa; aunque puede acompañarse de derrame pleural, atelectasias, síndrome de distrés respira- torio agudo (ARDS) o falla cardíaca. Las manifestaciones neurológicas como agi- tación, desorientación o somnolencia están presentes como efecto la abstinencia al alcohol, la respuesta inflamatoria, el compromiso hemodinámico o los efectos directos de las enzimas digestivas sobre el sistema nervioso central. La ictericia puede estar presente en casos de coledocolitiasis, obstrucción de la vía biliar por edema de la cabeza del páncreas o enfermedad hepática asociada63. Otros hallazgos poco frecuentes descritos en la evolución clínica en PA son: paniculitis con nódulos subcutáneos y necrosis grasa que se puede acompa- ñar de poliartritis, denominado síndrome de PPP; que usualmente preceden al inicio de dolor abdominal u ocurren en ausencia de éste65. 2.11 Abordaje diagnóstico 2.11.1 Criterios diagnósticos El diagnóstico de PA se confirma con los criterios establecidos por el Co- legio Americano de Gastroenterología66 (ACG, por sus siglas en inglés). La pre- sencia de 2 de los 3 siguientes criterios confirma el diagnóstico: 1. Dolor abdominal característico de la enfermedad 2. Niveles séricos de amilasa y/o lipasa mayores a 3 veces el límite superior normal establecido por el laboratorio. !32 3. Hallazgos característicos en estudios de imagen abdominal. 2.11.2 Dolor abdominal En la sección 2.10 se describen los hallazgos característicos en la presen- tación clínica. Las guías del ACG, establecen las características del dolor al mo- mento del diagnóstico. Se caracteriza por ser constante, de localización en epigas- trio o hipocondrio izquierdo, irradiado a espalda, tórax o flancos; pero su descrip- ción no es específica. La intensidad del dolor no correlaciona con severidad y un dolor localizado en la región inferior del abdomen debe sugerir una etiología alter- nativa66. 2.11.3 Marcadores de laboratorio El diagnóstico se sustenta con la determinación sérica de lipasa o amilasa. Alrededor de 85% de los pacientes con PA tiene un aumento de amilasa sérica, que suele aumentar en las primeras 24 horas del inicio del cuadro y permanece alta de tres a siete días67. En la tabla 3 se enumeran etiologías adicionales que pueden producir incrementos de la amilasa sérica. !33 Tabla 3. Causas de hiperamilasemia Enfermedades pancreá- Enfermedades no pancreáticas Otras ticas Pancreatitis aguda Insuficiencia renal Úlcera péptica perfo- rada Pancreatitis crónica Enfermedad de glándulas salivales: Colecistitis, coledo- parotidisis, sialolitiasis, sialoadenitis colitiasis Pseudoquiste pancreático Neoplasias: Mama, Ovario, Pulmón, Obstrucción intesti- Esófago nal Fístula pancreática Macroamilasemia Ruptura de embara- zo ectópico Necrosis pancreática Cetoacidosis diabética Hiperamilasemia postoperatoria Trauma de páncreas Embarazo Peritonitis Neoplasia de páncreas Quemaduras Fármacos: opiáceos Adaptado de (67) Diferentes métodos de laboratorio se han propuesto para establecer el diagnóstico de PA, entre ellos: amilasa sérica, lipasa sérica, amilasa y tripsinógeno urinarios. En cuanto a los criterios diagnósticos propuestos por el ACG, únicamen- te la determinación de amilasa y lipasa séricas están estandarizadas66. La utilización de amilasa urinaria en el diagnóstico de PA fue propuesta por Hedström et al. en un estudio con 500 pacientes con dolor abdominal agudo, de los cuales se confirmó el diagnóstico de PA en 52 pacientes, mostrando una sensibilidad del 67% y una especificidad del 97% en el diagnóstico68. Por otra par- te, Rompianesi et al.33 realizaron una exhaustiva revisión para comparar a través de un metaanálisis la efectividad diagnóstica de la amilasa sérica, lipasa sérica, tripsinógeno-2 urinario y amilasa urinaria, solas o en conjunto en el diagnóstico de PA en pacientes con dolor abdominal, severo, persistente epigástrico o difuso. Se incluyeron todos los estudios que evaluaron la efectividad diagnóstica de estos marcadores a excepción de estudios de casos y controles. En total se in- 3! 4 cluyeron 5056 pacientes distribuidos en 10 estudios. La sensibilidad reportada para la amilasa sérica determinada al ingreso fue de 71% con una especificidad de 99%, con una franca reducción en el desempeño diagnóstico si se determinaba entre 48 y 72 horas posteriores al ingreso, reportando una sensibilidad de 25% y una especificidad de 97%. La especificidad reportada de la lipasa sérica fue de 80% al ingreso y de 69% entre 48 y 72 horas después, con una especificidad de 93% al ingreso y 91% a las 48-72 horas. El tripsinógeno urinario reportó una sen- sibilidad de 72% y una especificidad de 90%. La determinación de amilasa urinaria muestra una sensibilidad y especificidad muy variable, con un riesgo de sesgo al momento de la determinación no claro y sin reportarse en el Forest Plot de esta revisión, la sensibilidad es del 44-83% y la especificidad de 86-99%. Utilizando estos criterios, el 25% de los pacientes con PA no fueron diag- nosticados, 1 de cada 10 pacientes fue diagnosticado a pesar de no tener PA y la utilidad en el diagnóstico se redujo drásticamente de acuerdo con el tiempo de evolución y determinación del estudio desde el ingreso. Por último, a pesar de la intención de los autores de realizar un análisis comparativo de la efectividad diag- nóstica de estas pruebas, no fue posible dada la no convergencia de los modelo- s69. 2.11.4 Estudios de imagen Los estudios de imagen son esenciales en la evolución de los pacientes con PA. Establecen el diagnóstico ante casos sospechosos o sugieren diagnósti- cos adicionales, colaboran en la clasificación etiológica, fundamentalmente en ca- sos de patología de la vía biliar, clasifican la severidad local de la enfermedad e identifican complicaciones pancreáticas y peri pancreáticas tempranas y tardías, además de la posibilidad de utilizarlos como guía a procedimientos diagnósticos y terapéuticos mínimamente invasivos70. La resonancia magnética (RMI) y la tomografía computarizada (TC) son las mejores modalidades para la visualización de la patología pancreática. La to- mografía computarizada con medio de contraste es el gold standard para estable- 3! 5 cer la severidad de la pancreatitis. La resonancia magnética está indicada en los casos de PA con alteración de la función hepática y sospecha de patología de la vía biliar que no se logra documentar por ultrasonido, en otros escenarios usual- mente no es un estudio necesario62. El ultrasonido transabdominal es por lo general el primer estudio realizado al ingreso, teniendo limitaciones relacionadas al operador, a la morfología del pa- ciente y limitación para valorar el páncreas por el gas intestinal, si bien es útil en la valoración de la vía biliar, el desarrollo de colecciones y la guía de procedimientos mínimamente invasivos67. Bajo estas consideraciones, el ACG establece como re- comendación fuerte con baja evidencia, la realización de ultrasonido transabdomi- nal al ingreso66. La realización de la TC en PA es parte del trabajo diagnóstico en cuanto a etiología y caracterización de la severidad, a pesar de que el momento óptimo para su realización es controversial62. La Asociación Americana del páncreas, re- comienda actualmente la realización de una TC con medio contrastado, ante es- cenarios de baja certeza diagnóstica, confirmación de la severidad y ausencia de respuesta al tratamiento conservador o deterioro clínico. Ante estas condiciones, establecen un tiempo ideal de 72-96 horas para la primer TC desde el inicio de los síntomas71. Por otra parte, el ACG establece como recomendación para la realiza- ción de TC o RMI, el diagnóstico incierto o la ausencia de mejoría clínica tras el manejo inicial, posterior a 48-72 horas tras el ingreso al hospital66. A través de modelos animales, se ha planteado la controversia sobre los efectos del medio de contraste sobre la microcirculación pancreática y sus posi- bles efectos sobre el empeoramiento del cuadro clínico, si bien fueron estudios con gran limitación estadística y fuentes de sesgo72. Trasladando estos hallazgos de modelos animales, se han realizado trabajos de investigación sobre los efectos del medio contrastado sobre la microcirculación pancreática y su vínculo con el agravamiento de la necrosis en seres humanos, bajo la consideración de que han sido estudios retrospectivos que limitan la interpretación en la práctica clínica. Carmona et al. realizaron un análisis de cohorte en 126 pacientes con diagnóstico de PA leve, de los cuales 52 se realizaron una TC con medio contrastado y 74 no 3! 6 fueron sometidos a TC, pretendiendo establecer la presencia de empeoramiento clínico en pacientes expuestos al medio de contraste; evidenciando un incremento en la incidencia de complicaciones locales y sistémicas en los pacientes que se sometieron a la TC sumado a un incremento en el tiempo de estancia hospitala- ria73. Una gran limitación de este estudio está en su naturaleza retrospectiva, y en la incapacidad de incluir otros factores que generaron deterioro clínico72. Por otro lado, Uhl y colaboradores, realizaron un trabajo retrospectivo en 302 pacientes con PA moderada y severa, de los cuales 264 fueron sometidos a TC con medio de contraste en las primeras 96 horas desde el inicio de los sínto- mas e incluso posteriormente durante la evolución, mientras que en 38 pacientes no se realizó TC. Se realizó un análisis comparativo de tiempo de estancia hospi- talaria y mortalidad. No se presentaron diferencias significativas en cuanto a tiem- po de estancia hospitalaria y mortalidad total, con puntajes de APACHE II y niveles de proteína C reactiva similares en ambos grupos; los autores del presente estudio concluyen que, a pesar de la controversia sobre los efectos deletéreos del medio contrastado, la utilidad de la TC es crucial para la estratificación de los pacientes con alto riesgo de necrosis pancreática. Por último, se observó una reducción de la mortalidad temprana en el grupo que se sometió a la TC de 3.8% versus 15.8% en el grupo que no se realizó la TC (valor p= 0.002), tomando en cuenta la franca diferencia en el tamaño muestral de 264 versus 38 pacientes, respectivamente74. Otro aspecto a debatir sobre la TC en PA es el tiempo de realización, to- mando en cuenta la historia natural de la enfermedad y que la instauración de las complicaciones locales tienen a ser tardías58, para lo cual resulta esencial analizar el trabajo de investigación de Sharma et al, que realizaron un análisis retrospectivo de 214 pacientes, para establecer las diferencias sobre la realización de una TC temprana (primeros 4-5 días) versus tardía (6-14 días) desde el inicio de los sín- tomas. El índice de severidad por tomografía fue mayor en el grupo de TC tardía (6.65 ± 2.27 versus 5.52 ± 2.7; P= 0.005), sumado al mayor porcentaje de detec- ción de complicaciones locales (84.8% vs. 68.4%; P= 0.011), sin cambios significa- tivos sobre la mortalidad, persistencia de disfunción orgánica y necesidad de inter- venciones quirúrgicas o endoscópicas, de esta manera los autores concluyen que 3! 7 a pesar de que la TC temprana no traduce mayor disfunción orgánica ni muerte, la realización de la TC posterior a 5 días desde el inicio de los síntomas podría aso- ciar mayor eficacia sobre la detección de complicaciones locales75. La TC tiene valor pronóstico en el abordaje de la PA, por lo que el tiempo de realización es fundamental para la clasificación más exacta del desarrollo de complicaciones locales. El índice de severidad de la TC (ver tabla 4) tiene una re- lación demostrada con la morbimortalidad. Un índice de severidad de TC alto se asocia a una mortalidad de 17% y morbilidad de 92% en comparación a índices de severidad de TC bajos que se relacionan con 2% de morbilidad y 0% de mortali- dad76. La RMI usualmente está indicada en pacientes con alteración de la función hepática y sospecha de enfermedad de la vía biliar, que no se logró documentar por ultrasonido de abdomen, de otra manera por lo general no es un estudio indi- cado en el diagnóstico de PA62. Tabla 4. Índice de severidad en tomografía computarizada Grado Puntaje Necrosis Puntaje A. Normal 0 <30% 2 B. Crecimiento glandular 1 30-50% 4 C. Inflamación peripancreática 2 50% 6 D. Colección única 3 E. 2 o más colecciones 4 Adaptado de (77). 2.12 Clasificación de la pancreatitis aguda A continuación, se desarrollará un abordaje que pretende caracterizar el cuadro de PA. La clasificación, además de ofrecer un plan terapéutico, brinda in- formación sobre la necesidad de ingreso de los pacientes a una Unidad de Cuida- 3! 8 dos Intensivos (UCI). Para facilitar la descripción de estos conceptos, se utilizará únicamente la terminología vigente en la literatura, en la clasificación de Atlanta en el 201278; términos como absceso pancreático, secuestro pancreático, necroma y necrosis pancreática organizada, están en desuso, la mención de estos términos debe eliminarse, para evitar confusión63. En la tabla a continuación se brinda la clasificación actual de la PA según severidad. Tabla 5. Clasificación de la pancreatitis aguda según severidad Grados de severidad Definición Pancreatitis aguda leve • Ausencia de disfunción orgánica • Ausencia de complicaciones locales Pancreatitis aguda mo- • Disfunción orgánica transitoria (menor a 48 horas) y/o deradamente severa • Complicaciones locales o sistémicas sin disfunción or- gánica persistente Pancreatitis aguda seve- • Disfunción orgánica persistente (mayor a 48 horas), ra única o múltiple Adaptado de (78). Para facilitación del lector, la clasificación de la PA, basado en severidad, amerita la revisión de 2 aspectos, primero un glosario sobre la terminología actual de las complicaciones locales en PA y segundo una revisión sobre la definición de disfunción orgánica temprana o persistente, de acuerdo con la escala de Marshall, lo cual se revisa en las tablas 6 y 7 respectivamente. 3! 9 Tabla 6. Glosario de terminología en pancreatitis aguda Término Definición Criterios tomográficos Pancreatitis aguda Inflamación aguda del pa- Reforzamiento del parénqui- edematosa intersticial rénquima pancreático y los ma pancreático por capta- (PA EI) tejidos peri pancreáticos, ción del medio de contraste, sin necrosis tisular recono- sin hallazgos de necrosis peri cible pancreática Pancreatitis aguda ne- Inflamación asociada con Pérdida del reforzamiento del crotizante (PAN) necrosis del parénquima parénquima pancreático por pancreático y/o peri pan- ausencia de captación del creática medio de contraste y/o pre- sencia de necrosis peri pan- creática Colección líquida peri Fluido peri pancreático aso- -Ocurre en el contexto de pancreática aguda ciado en una pancreatitis pancreatitis edematosa in- (CLPA) edematosa intersticial sin tersticial necrosis peri pancreática -Colección homogénea con asociada. Este término se densidad de fluido aplica solo dentro de las -Confinada por planos fascia- primeras 4 semanas des- les peri pancreáticos norma- pués del inicio de la pan- les creatitis edematosa intersti- -No hay pared definible que cial y sin las características encapsule la colección de un pseudoquiste. -Adyacente al páncreas (sin extensión intra pancreática) !40 Término Definición Criterios tomográficos Pseudoquiste pan- Colección encapsulada de -Bien circunscrito creático (PP) líquido con una pared infla- -Densidad homogénea matoria bien definida, gene- -Sin componente no líquido ralmente fuera del pán- -Pared bien definida creas, con necrosis mínima -Presentación más de 4 se- o nula. Esta entidad gene- manas después del inicio de ralmente ocurre más de 4 la pancreatitis; ocurre des- semanas después del inicio pués de una pancreatitis de la pancreatitis edemato- edematosa intersticial sa intersticial. Colección necrótica Colección que contiene can- -Ocurre solo en el contexto aguda (CNA) tidades variables de líquido de pancreatitis aguda necro- y necrosis asociadas con tizante pancreatitis necrotizante; la -Densidad heterogénea y no necrosis puede afectar el líquida de diversos grados en parénquima pancreático y/o diferentes lugares los tejidos peri pancreáticos -No hay pared definida -Ubi- cación: intra pancreática y/o extra pancreática Necrosis amurallada Colección madura y encap- -Heterogénea con densidad (NA) sulada de necrosis pancreá- líquida y no líquida con diver- tica y/o peri pancreática que sos grados de loculación ha desarrollado una pared -Pared bien definida inflamatoria bien definida. -Ubicación: intra pancreática Ocurre después de 4 sema- y/o extra pancreática nas del inicio de la pancrea- -Presentación en más de 4 titis necrotizante semanas después del inicio de la pancreatitis necrotizan- te Adaptado de (78). 4! 1 La clasificación de la PA según severidad depende no solo de la descrip- ción de las complicaciones locales mencionadas, sino de la caracterización de la disfunción orgánica, que como se analizó en la sección de fisiopatología es fun- damentalmente renal, cardiovascular y pulmonar. De esta manera, el puntaje de Marshall pretende precisar una definición universal de disfunción orgánica en los pacientes con PA, estableciendo la disfunción orgánica como un puntaje mayor o igual a 2, en uno o más sistemas78. A continuación, se hace mención del puntaje de Marshall utilizado en la clasificación de severidad de estos pacientes. Tabla 7. Sistema de puntaje de Marshall modificado PUNTAJE SISTEMA 0 1 2 3 4 Respiratorio >400 301-400 201-300 101-200 ≤101 (Índice respiratorio: PaO2/FiO2) Renal <1.4 1.4–1.8 1.9–3.6 3.6–4.9 >4.9 (Creatinina sérica en mg/dL) Cardiovascular >90 <90, respues- <90, no res- <90, <90, (Presión arterial sistóli- ta a volumen puesta a vo- pH <7.3 pH <7.2 ca en mmHg) lumen Adaptado de (78). PaO2: Presión parcial de oxígeno arterial, FiO2: fracción inspirada de oxígeno, mg/dL: mili- gramos por decilitro, mmHg: miligramos por decilitro. 2.13 Historia natural de la pancreatitis aguda Es esencial para la comprensión de esta enfermedad el conocimiento de la evolución en el tiempo desde la exposición a la injuria, hasta los mecanismos que traducen daño tisular pancreático, con o sin progresión a la necrosis, disfun- ción orgánica transitoria o persistente y además el desarrollo de complicaciones 4! 2 locales tempranas y tardías, que pueden infectarse (ver figura 6). Hasta el momen- to se ha hecho una revisión puntual de los principales mecanismos fisiopatológicos descritos en la literatura, la etiopatogenia detrás de esto, el abordaje diagnóstico inicial y la clasificación de acuerdo con severidad. Inicialmente, en la historia natural de esta enfermedad, se describen 2 fa- ses. Una fase temprana, producida durante la primera semana desde el inicio de los síntomas. En esta fase, la isquemia y el edema local puede resolver, formar una colección líquida o progresar a necrosis y licuefacción del tejido glandular y las estructuras adyacentes. La segunda fase corresponde a la evolución de la en- fermedad posterior a 7 días desde su inicio. De acuerdo con la clasificación, esta fase se presenta en pacientes con PA moderada y severa, ya que se acompaña de la aparición de complicaciones locales y disfunción orgánica70. En el 80-85% de los casos, se produce una PA edematosa intersticial, con una mortalidad menor al 2% y que su comportamiento puede variar de resolución en las primeras semanas, disfunción orgánica transitoria (menor a 48 horas) y/o formación de una colección líquida peri pancreática aguda que, si se organiza y persiste durante más de 4 semanas, se desarrolla un pseudoquiste pancreático. El 15-20% de los casos restantes contemplan la PA necrotizante cuya mortalidad se ve francamente determinada por la persistencia de la disfunción orgánica y el desarrollo de una colección necrótica infectada, dando lugar a lo que se conoce como PA crítica. La organización y persistencia de más de 4 semanas de la colec- ción necrótica aguda, genera la necrosis amurallada. La mortalidad de la PA en las primeras 2 semanas está determinada por la disfunción orgánica, mientras que la mortalidad en las 2 semanas posteriores está determinada por el desarrollo de in- fecciones pancreáticas y extra pancreáticas58. 2.14 Escalas de pronóstico en pancreatitis aguda Entre el 15-20% de los pacientes con PA desarrollará una presentación severa de la enfermedad, con periodos prolongados de hospitalización, desarrollo de complicaciones y alta mortalidad62. Se define un claro consenso en la literatura
 4! 3 
 Figura 6. Evolución natural de la pancreatitis aguda representada de manera esquemática, de acuerdo con la clasificación por severidad, el desarrollo de complicaciones locales y el porcentaje de mortalidad. Adaptado de (58).
 
 en utilizar la clasificación de Atlanta revisada en el año 2012, la cual define a la pancreatitis leve como un cuadro que no se acompaña de disfunción orgánica, ni complicaciones locales o sistémicas. La distinción entre pancreatitis moderada- mente severa y pancreatitis severa se define por la duración de la disfunción orgá- nica, si es menor a 48 horas o mayor a 48 horas, respectivamente; con o sin com- plicaciones locales (ver tabla 5)63. Se ha demostrado que la disfunción orgánica persistente por al menos 48 horas es el marcador más confiable de gravedad en pancreatitis aguda. Su pre- sencia ha sido evaluada por diversos puntajes y múltiples marcadores séricos, dentro de los cuales el de mayor respaldo en la literatura es el puntaje de Marshall modificado, que establece de manera sencilla y universal los 3 sistemas blanco, 4! 4 afectados por la respuesta inflamatoria sistémica (respiratorio, cardiovascular y renal). La disfunción orgánica persistente se establece por la presencia de un pun- taje de Marshall modificado mayor o igual a 2, por un tiempo mayor a 48 horas en al menos 1 de los sistemas afectados79. La mortalidad de la pancreatitis aguda tiene una íntima relación con la du- ración de la disfunción orgánica, donde se han descrito modelos de predicción pronóstica, de los cuales el puntaje de APACHE II tiene un valor demostrado en predecir pancreatitis aguda severa, probablemente por su capacidad de predecir disfunción orgánica de manera temprana. Si bien la mortalidad de los pacientes con un puntaje de APACHE II mayor a 8 se aproxima al 18%, puede ser de hasta un 35% en los pacientes con disfunción orgánica persistente, mayor a 48 horas80. Se han descrito múltiples modelos y escalas que pretenden definir el pro- nóstico de los pacientes con pancreatitis aguda, muchos de ellos validados de manera prospectiva. Desde la escala de Ranson publicada originalmente en 1974, que hasta la fecha es una herramienta que ha perdido utilidad, fundamentalmente por ser poco práctica y requerir 48 horas para ser completada81. Otra herramienta pronóstica es el puntaje de BISAP que se ha propuesto como un método de reconocimiento temprano de pacientes con riesgo de muerte. En la publicación original, se evidenció que en la cohorte de validación sólo el 2.2% de los pacientes tenía la información necesaria para puntuar el APACHE II y se pretendía establecer de manera temprana y con menos recursos un puntaje comparativo en predicción al APACHE II, confirmándose estadísticamente su vali- dez82. La puntuación BISAP fue una herramienta confiable para identificar a los pacientes con pancreatitis aguda en alto riesgo de resultados desfavorables. En comparación con los criterios de Ranson y APACHE II, la puntuación de BISAP superó estos estos puntajes en especificidad, pero con una sensibilidad sub ópti- ma para predecir mortalidad y progresión a pancreatitis aguda severa, lo que debe tomarse en cuenta a la hora de utilizarlo en la práctica clínica83. En una revisión comparativa por Yang y cols.84, de estas y otras escalas se establece una incertidumbre sustancial sobre las características de estos pun- tajes y su utilidad clínica; sin evidencia clara sobre estos modelos de predicción y 4! 5 su impacto en el manejo, en los principales desenlaces y en su costo efectividad. Otras limitantes fundamentales para su uso se reflejan en el número de variables por herramienta; como en APACHE II con más de 10 variables, o en su predicción tardía, como ocurre con los criterios de Ranson que requieren 48 horas para esta- blecer una predicción, o como ocurre en la mayoría de puntajes; que no han sido validados de manera repetida, salvo en sus publicaciones originales. Los estudios de imagen representan otro parámetro para establecer seve- ridad y predecir complicaciones, su tiempo de realización ha cambiado en la litera- tura, desde 2 días de su ingreso a los pacientes incluidos en el estudio de Baltha- zar y cols.76., definiendo a la necrosis pancreática y las colecciones peri pancreáti- cas como los mayores predictores de severidad, hasta 5 días posteriores al diag- nóstico, que ha demostrado mayor detección en complicaciones locales75. A pesar de que múltiples modelos de pronóstico han sido establecidos a través de los años, la evidencia que establece su efectividad pronóstica es incom- pleta. La información disponible no provee una guía clara sobre que modelos se deben utilizar en poblaciones específicas y como dirigir la terapia, para mejorar los desenlaces clínicos o sustentar su costo efectividad84. De esta manera, establecer la progresión de la pancreatitis aguda de ma- nera temprana, conlleva a beneficios en cuanto a predicción de severidad, reque- rimiento de soporte orgánico y facilidad para establecer que pacientes se benefi- cian de un eventual ingreso a una Unidad de Cuidados Intensivos. 2.15 Manejo de la pancreatitis aguda Una vez realizado el abordaje diagnóstico y etiológico y se suma a la clasi- ficación de acuerdo con severidad, se debe establecer la necesidad de manejar al paciente en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). La Asociación Americana de Gastroenterología (AGA), recomienda que los pacientes que se presentan con disfunción orgánica y/o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sean trasla- dados a una UCI66. En ausencia de un tratamiento específico para la PA, todas las estrategias de manejo utilizadas pretenden ser fundamentalmente de soporte, de 4! 6 las cuales la fluidoterapia temprana, el soporte nutricional, el manejo del dolor, uso restringido de antibióticos y manejo de complicaciones locales y disfunción orgáni- ca asociada son las más citadas en la literatura85. Si bien, el manejo ha cambiado de manera radical en los últimos años, con prácticas que fueron pilares como el uso de antibióticos profilácticos, están totalmente abandonadas y estrategias agresivas tempranas como el uso liberal de fluidoterapia y el manejo invasivo de las complicaciones locales, a través de cirugía abierta son altamente cuestiona- das; por lo que en PA severa estrategias conservadoras, restrictivas y dirigidas pa- recen ser de mayor beneficio86. A continuación, se revisará metódicamente las diferentes estrategias utili- zadas en el manejo de los pacientes con PA, tomando en cuenta las recomenda- ciones de las guías de práctica clínica de las asociaciones americanas y la evi- dencia que lo sustenta, además del manejo de las complicaciones locales tempra- nas y tardías. 2.15.1 Fluidoterapia El objetivo primario de la fluidoterapia en PA es prevenir el desarrollo de necrosis pancreática87. De manera histórica, la fluidoterapia ha constituido un pilar en el tratamiento de la PA. Sin embargo, múltiples discrepancias se han presenta- do, al no estar establecida una meta clara del volumen de cristaloides y/o coloides que debe ser infundido en estos pacientes. Sin embargo, la fisiopatología de la en- fermedad es de vital importancia para comprender la necesidad de estos pacien- tes por una fluidoterapia agresiva pero dirigida de acuerdo con parámetros clíni- cos, bioquímicos y hemodinámicos. El daño vascular es un paso integral en la inflamación pancreática y la dis- función orgánica. La activación endotelial, el incremento de la permeabilidad capi- lar y activación de la coagulación, con incremento del rodamiento leucocitario, ad- hesión y transmigración al tejido pancreático, sumado a un incremento del tono arteriolar producen un deterioro de la microcirculación pancreática, que culmina en trombosis microvascular, responsable de los cambios isquémicos tempranos que 4! 7 eventualmente pueden producir necrosis pancreática. El estado de hipoperfusión pancreática producto de la hipovolemia, trombosis y disfunción de la micro circula- ción es concluyente de que el tejido pancréatico es altamente susceptible al estrés isquémico y no tiene reserva compensatoria28. Los pacientes con PA se encuentran frecuentemente en un estado de hi- povolemia producto de la combinación de vómitos, pobre ingesta oral, fuga capilar y secuestro de fluidos en un tercer espacio e incremento de las pérdidas insensi- bles por diaforesis y respiración. La hidratación temprana representa una estrate- gia de soporte macro y micro circulatorio que pretende modular la cascada de eventos que producen necrosis pancreática87. En la figura 7 se representan de manera esquemática los fenómenos que justifican la administración de fluidos en los pacientes con PA. En cuanto a la velocidad de infusión de cristaloides en este contexto, las guías de la AGA establecen una administración agresiva de 200-500 ml/h durante 12 a 24 horas, salvo que comorbilidades cardiovasculares o renales estén presen- tes, tomando en cuenta que el beneficio obtenido de esta estrategia de infusión posterior a 24 horas es mínimo66, o incluso se asocia a un incremento en la dis- función orgánica88, en el desarrollo de síndrome compartimental abdominal86 y en la mortalidad89. La Asociación Americana del Páncreas (APA), en su última revisión de PA recomienda las soluciones balanceadas, como la estrategia inicial de reanimación, a una velocidad de infusión de 5-10 mL/Kg/h, utilizando como parámetros clínicos: frecuencia cardíaca menor a 120 latidos/minuto, presión arterial media (PAM) en- tre 65-85 mmHg y un gasto urinario mayor a 0.5 mL/Kg/h, con un hematocrito meta entre 35-44%, bajo un nivel de evidencia débil71. Un trabajo prospectivo por En-quiang et al. 90, sobre 76 pacientes con PA severa durante las primeras 72 horas de evolución, evidenció hallazgos que resul- tan esenciales para destacar la problemática de instaurar estrategias terapéuticas preestablecidas y no dirigidas por parámetros objetivos de necesidad del paciente. En este estudio se compararon 2 estrategias de reanimación en las primeras 24 horas de manejo. En el grupo I se indicó una velocidad de infusión de cristaloides 4! 8 de 10-15 mL/Kg/h, versus una meta menor en el grupo II de 5-10 mL/Kg/h. El vo- lumen administrado en las primeras 24 horas en el grupo I fue de 4028±1980 mL, en comparación a 2472±1871 mL en el grupo II documentando normalización en niveles de lactato en ambos grupos en comparación al ingreso. Sin embargo, el grupo I, que recibió más volumen, presentó mayores puntajes de APACHE II en las primeras 72 horas (P <0.05), mayor necesidad de ventilación mecánica (94.4% vs 65%, P <0.05), mayor incidencia de síndrome compartimental abdominal y sep- sis (P <0.05), con una sobrevida en el grupo I de 69.4% en comparación a 90% en el grupo II (P <0.05)90. Otro estudio de En-quiang et al., sobre 115 pacientes con PA severa diag- nosticada en las primeras 24 horas, analizó los efectos de la hemodilución en 2 grupos distribuidos de manera aleatoria. En el grupo de hemodilución rápida se alcanzó un hematocrito menor a 35% en las primeras 48 horas, en comparación al grupo de hemodilución lenta donde se fijó una meta de hematocrito mayor a 35% en las primeras 48 horas. De manera esperable, la infusión de cristaloides fue ma- yor en el grupo de hemodilución rápida, con una mayor incidencia de complicacio- nes infecciosas y menor sobrevida, ambos hallazgos estadísticamente significati- vos91. A pesar de esto, un hematocrito mayor a 44% al ingreso y un fracaso en su normalización en las primeras 24 horas, ha sido reconocido el principal predictor de riesgo del desarrollo de necrosis pancreática87. Es evidente que, a pesar de la necesidad de optimizar la perfusión pan- creática con cristaloides, el exceso de volumen traduce efectos deletéreos. Mada- ria et al. en un trabajo sobre 247 pacientes con PA, analizaron de manera prospec- tiva en un estudio de cohorte, los efectos de infundir diferentes metas de volumen de cristaloides en las primeras 24 horas, demostrando que un volumen infundido mayor a 4.1 litros, representa un factor de riesgo independiente para el desarrollo de disfunción orgánica persistente, colecciones pancreáticas agudas, insuficiencia respiratoria y lesión renal aguda. Además, se demostró que la infusión de cristaloi- des menor a 3.1 litros en las primeras 24 horas, no se asocia de manera significa- tiva al desarrollo de disfunción orgánica ni de complicaciones locales92. 4! 9 La evidencia anterior respalda la velocidad de infusión de cristaloides pro- puesta por la APA de 5-10 mL/Kg/h, durante las primeras 24 horas71, con un total de volumen infundido de 2500 a 4000 mL, con infusiones mayores a esta meta re- lacionadas con menor sobrevida, mayor puntaje APACHE II, mayor disfunción or- gánica, mayor necesidad de ventilación mecánica y mayor incidencia de síndrome compartimental abdominal58. A pesar de los lineamientos claramente establecidos en las guías de prác- tica clínica, sobre la meta de infusión de cristaloides, los estudios arrojan resulta- dos contradictorios, algunos a favor de una fluidoterapia agresiva en comparación a otros que recomiendan una estrategia individualizada y conservadora. Los estu- dios a favor de una estrategia conservadora argumentan que al momento de la re- animación de los pacientes con PA, la necrosis pancreática es un fenómeno irre- versible y que una reanimación agresiva, sumaría morbilidad al incrementar el riesgo insuficiencia respiratoria, incremento de la presión intra abdominal, disfun- ción orgánica, complicaciones locales e incluso mortalidad, por lo que una estrate- gia conservadora, individualizada y dirigida de acuerdo a parámetros objetivos (presión arterial, gasto urinario, hematocrito) resulta favorable87. En la tabla 8 se resumen las recomendaciones sobre fluidoterapia en PA, de acuerdo con la evidencia citada. !50 Tabla 8. Recomendaciones sobre fluidoterapia en pancreatitis aguda Parámetro Recomendación Reanimación con fluidos Necesaria: cuanto más temprana, mejor el desenlace Tipo de fluido Cristaloides y/o coloides, dentro de los cristaloides se re- comiendan las soluciones balanceadas Cantidad de fluido En las primeras 24 horas: no exceder 4 litros (entre 3 y 4 litros, respaldado con evidencia) Velocidad de infusión Bolo inicial de 1000 mL, seguido de 3-5 mL/kg/h (200 mL/ h) por 24- 48 horas Monitoreo Gasto urinario mayor a 0.5 mL/Kg/h, hematocrito cercano a 35% Duración 24-48 horas, hasta la ausencia de signos de depleción de volumen Adaptado de (48), (87) 5! 1 Figura 7. Mecanismos fisiopatológicos que sustentan la administración de fluidos en el manejo de los pacien- tes con pancreatitis aguda. Adaptado de (87). 2.15.2 Manejo nutricional Las guías de práctica clínica establecen recomendaciones puntuales so- bre las consideraciones a tomar en cuenta en el soporte nutricional de los pacien- tes con PA66,71. Dichas recomendaciones se resumen en la tabla 9. Tabla 9. Recomendaciones de la ACG y APA en el manejo nutricional de los pa- cientes con pancreatitis aguda Manejo nutricional en pancreatitis aguda En PA leve, la vía oral se puede iniciar La nutrición parenteral debe limitarse, a ante la ausencia de náuseas, vómitos y menos de que se presente intolerancia dolor abdominal (evidencia moderada) oral, la vía oral esté inhabilitada o no se logren cumplir los requerimientos calóri- cos. (evidencia alta) La dieta de sólidos baja en grasas es Se pueden utilizar fórmulas elementales o igual de segura que la dieta de líquidos poliméricas (recomendación fuerte) claros (evidencia moderada) En PA severa la nutrición enteral es la re- La nutrición parenteral es una estrategia comendada, para prevenir complicacio- de segunda línea (recomendación fuerte) nes infecciosas (evidencia alta) La nutrición enteral prepilórica y pospiló- rica es comparable en eficacia y seguri- dad (evidencia moderada) Adaptado de guías de práctica clínica del ACG y la APA (66),(71) 5! 2 Las recomendaciones establecidas insisten en el inicio temprano de la nu- trición parenteral y como primera línea utilizar la vía oral en esta población. La evi- dencia en el tema es amplia, por una parte Petrov et al., quienes realizaron un meta análisis de 11 estudios con pacientes con diagnóstico de PA, demostraron el beneficio de la nutrición enteral en cuanto a reducción de riesgo de complicacio- nes infecciosas y mortalidad, así como una reducción significativa de la disfunción orgánica en comparación a la nutrición parenteral, hallazgos fundamentalmente evidentes en pacientes con PA severa e inicio temprano de la nutrición, en las pri- meras 24-48 horas y de manera importante, estos hallazgos no alcanzaron signifi- cancia estadística si la nutrición enteral se iniciaba 48 horas posteriores al ingreso hospitalario93. Dichos hallazgos son similares a los obtenidos por Li et al., quienes en un metaanálisis con 775 pacientes y diagnóstico de PA, demostraron que la nutrición enteral temprana redujo de manera global las complicaciones infecciosas, inclu- yendo: complicaciones infecciosas relacionadas a catéteres e infección pancreáti- ca; así como mortalidad94. De esta manera, la nutrición no solo debe ser temprana. La nutrición pa- renteral prolongada se asocia a un incremento de la permeabilidad y atrofia de la mucosa intestinal. Además, la reducción de la peristalsis genera cambios sobre la flora intestinal. Por otra parte, la nutrición enteral genera efectos tróficos sobre la mucosa intestinal, promueve el tránsito intestinal y evita el sobre crecimiento bac- teriano, que en conjunto reducen el riesgo de traslocación de microorganismos. Con lo anterior, el uso de nutrición enteral tiene evidencia fuerte sobre la nutrición parenteral, incluyendo los pacientes con PA severa, sin excluir los casos que aso- cian fístulas pancreáticas, ascitis o pseudoquistes, en los cuales ha demostrado ser segura95. Es frecuente la preocupación por la administración de nutrición enteral, a través de un dispositivo pre pilórico (sonda nasogástrica), en comparación a la administración post-pilórica (sonda naso yeyunal), por el concepto histórico que la administración pre pilórica generará más estímulo sobre la secreción pancreática. 5! 3 Chang et al. demostraron en un metaanálisis que la utilización de sonda nasogástrica es segura y bien tolerada, en comparación con la nutrición nasoye- yunal. Este trabajo se realizó con 157 pacientes, los cuales tenían diagnóstico de PA severa, y no se demostró diferencia significativa sobre mortalidad (RR = 0.69, IC 95%: 0.37-1.29, P = 0.25), bronco aspiración (RR = 0.46, IC 95%: 0.14-1.53, P = 0.20), diarrea (RR = 1.43, IC 95%: 0.59-3.45, P = 0.43), exacerbación del dolor (RR = 0.94, IC 95%: 0.32-2.70, P = 0.90) y cumplimiento de requerimientos ener- géticos (RR = 1.00, IC 95%: 0.92-1.09, P = 0.97), demostrando así la no inferiori- dad de la sonda nasogástrica con la sonda naso yeyunal en la nutrición de estos pacientes96. 2.15.3 Uso de antibióticos en pancreatitis aguda Comprender la historia natural de la PA es esencial para establecer el ma- nejo más oportuno. Un aspecto fundamental se demostró en el trabajo de Besse- link et al., quienes documentaron, a través de un estudio de cohorte sobre 731 pa- cientes con PA, el curso reproducible del desarrollo de infecciones en esta pobla- ción. El desarrollo de bacteriemia y neumonía se presentó en promedio en el día 7 desde su ingreso y la colección pancreática infectada en el día 26. En este estu- dio, 80% de los pacientes fallecidos tenían una infección documentada97. Por ello es esencial el énfasis en la cronología de las infecciones, que en general se pre- sentan 7 días posteriores al diagnóstico y que el uso temprano de antibióticos, en ausencia de una infección documentada, o como estrategia de profilaxis, no se traduce en beneficios sobre la mortalidad66,71, incluso en PA severa98. Las guías de práctica clínica del ACG establecen el escenario característi- co de la colección pancreática infectada, la cual debe sospecharse entre el día 7-10 desde el diagnóstico, en pacientes con necrosis pancreática y/o extra pan- creática, que presentan deterioro clínico o ausencia de mejoría. En estos pacien- tes resulta fundamental la toma de cultivo y los antibióticos sí están indicados en este escenario66,71,98. No se recomienda el uso rutinario de antibióticos en pacien- tes con colecciones pancreáticas estériles66. !54 Un aspecto importante para tomar en cuenta después de tomar la decisión de iniciar antibióticos en pacientes con colección pancreática infectada, es utilizar antibióticos con una penetración adecuada en este sitio98. Se recomienda el imi- penem, el meropenem, las fluoroquinolonas, el metronidazole y la piperacilina-ta- zobactam, pues tienen adecuada penetrancia sobre el tejido pancreático y se aconsejan para el manejo de colecciones infectadas99. Los aminoglucósidos fracasan en la penetrancia del tejido pancreático, al- canzando una concentración mínima inhibitoria inadecuada, para los microorga- nismos usualmente presentes en este tipo de infecciones98. 2.15.4 Control del dolor El dolor abdominal en la PA no solo representa un criterio para la confir- mación del diagnóstico, sino que su duración previo al ingreso representa un factor pronóstico, que tiene impacto directo sobre la severidad del cuadro en pacientes que asocian hemoconcentración en la presentación inicial100. El dolor no controla- do en estos pacientes puede producir inestabilidad hemodinámica y un peor desenlace clínico62. A pesar de esto, las guías del ACG no establecen recomendaciones claras sobre el manejo del dolor en esta entidad66. En realidad, no hay evidencia ni re- comendaciones específicas, sobre la restricción de grupos de analgésicos en par- ticular98. Los estudios sobre el uso de analgésicos en PA tienen diseños diferentes, utilizan medicaciones variables, poseen muestras pequeñas y la minoría son estu- dios a doble ciego, lo que limita su interpretación. Sin embargo, no se concluye de manera contundente que se deba evitar la utilización de morfina en el control del dolor de estos pacientes101 y los opioides siguen siendo la primer línea de trata- miento recomendada por algunos autores62. La necesidad de nuevas estrategias para el control del dolor en PA ha ge- nerado hallazgos interesantes. El uso de analgesia torácica epidural (TEA, por sus siglas en inglés), ha mostrado un impacto notable, tanto en modelos animales, 5! 5 como en estudios en humanos. Esta estrategia no sólo confiere una excelente analgesia en el 72% de los casos, sino que mejora el flujo sanguíneo intestinal, la micro circulación pancreática, la función pulmonar y hepática, reduciendo además la extensión de la necrosis pancreática, preservando así la función de barrera gas- trointestinal; factores que en conjunto están ampliamente ligados al desarrollo de complicaciones en PA102. A pesar de la evidencia limitada sobre el impacto en la sobrevida en hu- manos, al utilizar TEA los modelos animales muestran efectos contundentes sobre la reducción del daño tisular, en histopatología, mejor microcirculación y mayor so- brevida103. Las complicaciones descritas de esta técnica son: hipotensión, sangra- do, absceso epidural y retiro accidental del dispositivo102. Jabaudon et al. Afirman que en un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico de 121 pacientes, de los cuales 38 presentaban PA, el resto cirugía mayor y trauma, se pretendía anali- zar el impacto de analgesia epidural en las unidades de cuidados intensivos. En este estudio no se presentaron complicaciones neurológicas, se reportó un caso de absceso epidural, sin otras complicaciones infecciosas, el retiro accidental ocu- rrió en el 17% de los casos y el 22% de los pacientes presentaron cultivos positi- vos del catéter al momento de retirarlo, con una media de 11 días de duración de la analgesia epidural104. El impacto de la TEA en PA y mortalidad fue analizado por Jabaudon et al. en un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico de 1003 pacientes con PA. En total fallecieron 212 pacientes (21%), en un periodo de 30 días; la TEA se utilizó solo en 46 pacientes. A pesar de un número reducido de pacientes con analgesia epidural, se documentó una reducción de la mortalidad en este grupo y la TEA representó un predictor independiente de mortalidad a 30 días105. Con lo anterior, la analgesia epidural debe considerarse en pacientes con PA severa y crítica que requieren altas dosis de opioides durante un tiempo pro- longado101. !56 2.15.5 Manejo quirúrgico de la pancreatitis aguda El manejo de las complicaciones intraabdominales que produce la PA es probablemente el de mayor dificultad al momento de la toma de decisiones, re- quiere un conocimiento pleno de la enfermedad y un abordaje multidisciplinario. La revista mundial de cirugía de emergencias (WJES, por sus siglas en inglés) esta- blece recomendaciones sobre escenarios para considerar cirugía en PA98, las cua- les se resumen en la tabla 10. Tabla 10. Indicaciones de cirugía en pancreatitis aguda por WJES Escenarios para considerar cirugía Tras agotar las opciones endoscópicas / percutáneas y requerir intervención Síndrome compartimental abdominal Sangrado agudo sin posibilidad de corrección mínimamente invasiva Isquemia intestinal Colecistitis necrotizante Fístula intestinal Adaptado de (98) Las modalidades de intervención sobre complicaciones intra abdominales en PA, se han modificado con el tiempo, desde técnicas quirúrgicas abiertas y tempranas, hasta estrategias conservadoras que se basan en dos aspectos: inter- venciones posteriores a las 4 semanas de evolución y siguiendo un esquema des- de la intervención menos invasiva (endoscópica o percutánea) hasta las técnicas quirúrgicas como última opción, que también han evolucionado a técnicas más conservadoras, como la necrosectomía retroperitoneal98. 5! 7 El enfoque step-up del manejo de complicaciones locales, hace referencia a iniciar con las intervenciones menos invasivas primero y hasta agotar estas op- ciones, considerar la cirugía. Van Santvoort et al. demostraron la utilidad de esta estrategia en un estudio prospectivo, multicéntrico sobre 88 pacientes con PAN y sospecha o confirmación de colección necrótica infectada. En este estudio, se pre- tendía comparar la necrosectomía abierta versus el enfoque step-up, que consistía en drenaje percutáneo, seguido solo en caso necesario de necrosectomía retrope- ritoneal mínimamente invasiva, con un objetivo primario combinado de complica- ciones mayores (que incluían: nueva disfunción orgánica, complicaciones sistémi- cas, perforación de víscera, fístula entero cutánea y sangrado) y muerte. Se de- mostró que el evento primario ocurrió en 69% de los pacientes con necrosectomía abierta, en comparación al 40% del enfoque Step-up (P=0.006, IC: 0.38-0.87)106. De esta manera, en caso de considerar una intervención sobre una colec- ción pancreática, la vía endoscópica o percutánea debe utilizarse primero. La WJES establece los criterios para el drenaje endoscópico o percutáneo de las co- lecciones pancreáticas las cuales se resumen a continuación: 1. La evidencia o sospecha contundente de una colección pancreática infec- tada es una indicación para realizar una intervención (endoscópica o percu- tánea). 2. Las intervenciones mínimamente invasivas se deben realizar posterior a 4 semanas desde el diagnóstico en caso de obstrucción gástrica, biliar o intes- tinal, producida por un fenómeno mecánico de la necrosis amurallada o en casos de síndrome de ducto pancreático desconectado o pseudoquiste pan- creático sintomático en continuo crecimiento. 3. Posterior a 8 semanas desde el diagnóstico, se deben replantear las inter- venciones en caso de dolor o sintomatología persistente. De esta manera, la intervención de una colección pancreática debe sus- tentarse en la evidencia de infección ya documentada o la sospecha ante la pre- sencia de gas extra luminal sobre los tejidos pancreáticos y/o extra pancreáticos,
 !58 
 Figura 8. Algoritmo de manejo de la pancreatitis aguda, con énfasis en la toma de decisiones sobre el trata- miento de las complicaciones locales. CPRE: Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Adaptado de (110).
 
 que puede confirmarse a través de la toma de muestra por aspirado con aguja fina y guiado por tomografía; por otra parte, las colecciones necróticas estériles van a requerir intervención únicamente ante la presencia de obstrucción de estructuras adyacentes107. La mayoría de los pacientes con colecciones necróticas estériles, pueden ser manejados sin necesidad de intervenciones adicionales. Sin embargo, el 50% de los pacientes sin hallazgos de infección y que se intervienen producto de la dis- función orgánica persistente, presentan cultivos positivos de la muestra tomada en la cirugía, por lo que la disfunción orgánica persistente en ausencia de datos de 5! 9 infección, es un escenario que no debe descartar del todo la posibilidad de una intervención mínimamente invasiva98. Otro aspecto que se debe respetar ante la evidencia contundente es el tiempo para intervenir las colecciones pancreáticas. Mowery et al. realizaron un metaanálisis de 9 estudios, donde se analizaron las diferencias en la sobrevida de los pacientes sometidos a una intervención temprana versus tardía. La cirugía tar- día, 30 días posteriores al diagnóstico, resultó en mejor sobrevida108. Con esta op- ción, se produce la demarcación del tejido necrótico de los tejidos vitales, resul- tando en menos daño a estructuras adyacentes, menos sangrado y mayor eficacia en la resección del tejido necrótico. Si es necesaria una intervención quirúrgica temprana de emergencia, no se recomienda la necrosectomía rutinaria en estos escenarios98. Una vez analizado el tiempo de la intervención y el planteamiento de es- trategias mínimamente invasivas, se debe establecer si se utiliza una estrategia endoscópica o percutánea. Considerando la mortalidad, la evidencia es insuficien- te para establecer una recomendación. Algunos autores han documentado que el drenaje endoscópico sobre el percutáneo tiene mayores índices de éxito, menor necesidad de reintervención y menor tiempo de estancia hospitalaria109. Si bien la primera línea de tratamiento en el manejo de colecciones necróticas infectadas propuesta por la WJES es el drenaje percutáneo, en casos seleccionados de ne- crosis amurallada y síndrome de desconexión de ducto pancreático, la necrosec- tomía quirúrgica transgástrica es una opción; otras estrategias mínimamente inva- sivas deben tomarse en cuenta como la derivación retroperitoneal video asistida98. En la figura 8 se propone un algoritmo de manejo general de la PA, adaptado del trabajo de van Grinsven et al.110. 2.15.9 Rol de la CPRE en pancreatitis aguda El uso de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) no se recomienda de manera rutinaria en los pacientes con PA de etiología biliar, la evi- dencia es clara en casos de PA biliar con colangitis aguda, pero no hay un con- 6! 0 senso establecido sobre este procedimiento en pacientes con PA biliar severa111. En las guías de la WJES se citan las recomendaciones sobre el uso de CPRE en PA, las cuales se resumen a continuación98: 1. La CPRE no es un procedimiento de rutina en PA biliar. 2. La CPRE está indicada en PA biliar con colangitis aguda. 3. La CPRE en PA biliar con coledocolitiasis está indicada. 4. No hay consenso sobre el uso de CPRE en PA biliar sin colangitis aguda ni co- ledocolitiasis. 2.15.10 Abordaje de la hipertensión intraabdominal La hipertensión intraabdominal (HIA) y el síndrome compartimental abdo- minal (SCA) son entidades que perpetúan la disfunción orgánica y suelen ser fe- nómenos tempranos de la PA severa, usualmente entre el tercer y quinto día des- de el ingreso112. Son múltiples los mecanismos que están involucrados en el desarrollo de HIA en PA severa. Por lo general, el edema y la necrosis pancreática y peri pan- creática, la formación de colecciones, el edema visceral, la ascitis y el incremento del volumen intraabdominal, perpetuado en ocasiones por el íleo que desarrollan estos pacientes, generan incremento de la presión intraabdominal, que puede limi- tar la presión de perfusión abdominal. El estado inflamatorio característico de la PA produce aumento de la permeabilidad capilar, que puede empeorar el aumento de volumen intraabdominal, sobre todo en pacientes con fluidoterapia excesiva113. En la tabla 11, se resumen algunos conceptos de esta entidad. !61 Tabla 11. Algunos conceptos de hipertensión intraabdominal Clasificación Otros conceptos Grado I: 12-15 mmHg PIA normal: 5-7 mmHg Hipertensión intraabdominal: PIA mayor a 12 mmHg Grado II: 16-20 mmHg La medición debe ser en espiración y sin con- tracción de músculos abdominales Grado III: 21-25 mmHg Presión de perfusión abdominal = Presión arterial medio - PIA Grado IV: Mayor a 25 mmHg Síndrome compartimental abdominal: PIA mayor a 20 mmHg, con o sin presión de per- fusión abdominal menor a 60 mmHg y nueva disfunción orgánica Adaptado de Intensive Care Med (114) El tratamiento de la HIA inicia con la prevención de esta entidad, para lo cual es necesario conocer los principales factores de riesgo. El balance de fluidos en las primeras 24 horas desde el ingreso, el número de colecciones pancreáticas y niveles bajos de calcio sérico, son factores de riesgo independientes en el desarrollo de HIA y SCA115. Una vez diagnosticada la HIA se deben establecer medidas médicas de tratamiento, previo a considerar una resolución quirúrgica. En la tabla 12 se resu- men las estrategias a tomar en consideración durante el manejo de estos pacien- tes114. 6! 2 Tabla 12. Recomendaciones en el manejo de hipertensión intraabdominal PIA ≥ 12 mmHg: -INICIAR TRATAMIENTO MÉDICO -MEDIR PIA CADA 4-6 HORAS -OPTIMIZAR PIA A MENOS DE 15 mmHg Contenido gas- Contenido Distensibilidad Fluidos trointestinal abdominal abdominal PASO 1 -Sonda nasogás- -Ultrasonido ab- -Optimizar seda- -Evitar reanima- trica/rectal a dre- dominal para ción y analgesia ción excesiva naje identificar lesio- -Retirar prendas -Procurar balan- -Iniciar proquinéti- nes constrictivas ces neutros cos PASO 2 -Minimizar transi- -Realizar tomo- -Considerar posi- -Reanimar con toriamente aporte grafía para identi- ción en trendelen- coloides o solu- enteral ficar lesiones burg inverso ciones hipertóni- -Administrar -Drenaje percu- cas enemas táneo de colec- -Promover diure- ciones sis PASO 3 -Considerar des- -Considerar ma- -Considerar blo- -Considerar he- compresión por nejo quirúrgico queo neuromuscu- modiálisis/ultra- colonoscopia de colecciones lar filtración -Suspender nutri- ción enteral PASO 4: Si la PIA es >25 mmHg, se presenta nueva disfunción orgánica y la HIA/SCA son refractarios a tratamiento médico se debe considerar cirugía de descompresión ab- dominal Adaptado de (114) 6! 3 Capítulo III 6! 4 CAPÍTULO III METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 3.1 Diseño del estudio El presente estudio se realiza a través de una metodología de análisis re- trospectivo con un enfoque observacional y utilizando datos recolectados de do- cumentos y registros ya existentes, que pretenden evaluar el comportamiento de diferentes variables sobre la población en estudio. 3.1.1 Criterios de inclusión • Rango de edad: 18 a 75 años. • Género: masculino y femenino. • Etnia: todas. • Inclusión de clases especiales o participantes vulnerables: la inclusión de los pacientes estará determinada por su ingreso oficial a la Unidad de Cuidados In- tensivos, independientemente de pertenecer a una clase especial o ser un pa- ciente vulnerable. • Pruebas de laboratorio y gabinete: el estudio es observacional y retrospectivo, por lo que no se realizará ningún tipo de intervención adicional de laboratorio ni de gabinete. 3.1.2 Criterios de exclusión • Pacientes menores de 18 años. • Pacientes con información insuficiente para calcular los puntajes de pronóstico. • Pacientes en los que no se pueda acceder al expediente clínico. • Pacientes embarazadas. • Pacientes mayores de 75 años. !65 3.2 Justificación del estudio El presente estudio pretende analizar de manera retrospectiva el perfil demográfico clínico y los puntajes en diversos modelos de pronóstico vigentes en la literatura, así como otras variables independientes sobre la severidad del caso, de los pacientes con pancreatitis aguda ingresados a una Unidad de Cuidados In- tensivos del Hospital Calderón Guardia y su mortalidad en los 3 meses próximos al diagnóstico, además de valorar decisiones habituales en el manejo de los pacien- tes con esta patología y su correlación con complicaciones locales, disfunción or- gánica y muerte. A pesar de que múltiples modelos de pronóstico han sido establecidos a través de los años, la evidencia que establece su efectividad pronóstica es incom- pleta. La información disponible no provee una guía clara sobre que modelos se deben utilizar en poblaciones específicas y como dirigir la terapia, para mejorar los desenlaces clínicos o sustentar su costo efectividad. De esta manera, establecer la progresión de la pancreatitis aguda de ma- nera temprana, conlleva a beneficios en cuanto a predicción de severidad, reque- rimiento de soporte orgánico y facilidad para establecer que pacientes se benefi- cian de un eventual ingreso a una Unidad de Cuidados Intensivos 3.3 Participantes Se incluyeron pacientes con diagnóstico confirmado de pancreatitis aguda ingresados a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Calderón Guardia du- rante el periodo de estudio, incluyendo pacientes fallecidos. 3.4 Operacionalización de variables Tabla 13. Operacionalización de variables (ver a continuación) 6! 6 Variable Definición Clasificación Indicadores Sexo Conjunto de caracterís- Cualitativa no- Femenino, mascu- ticas de un individuo minal lino que lo distinguen entre masculino y femenino Edad Tiempo transcurrido Cuantitativa Años cumplidos desde el nacimiento del continua paciente hasta su ingre- so a la Unidad de Cui- dados intensivos con el diagnóstico de pancrea- titis aguda severa; en años Tabaquismo Utilización de tabaco Cualitativa dico- Sí, como hábito de estilo de tómica no vida, documentado como antecedente en el expediente clínico Antecedente de Diagnóstico de pancrea- Cualitativa dico- Sí, pancreatitis titis aguda en un servi- tómica no cio de salud, que ante- cede en 30 días o más al reingreso por nuevo episodio de pancreatitis aguda, registrado en el expediente clínico Diabetes mellitus Diagnóstico confirmado Cualitativa dico- Sí, de diabetes mellitus en tómica no un servicio de salud y descrito en el expedien- te clínico 6! 7 Variable Definición Clasificación Indicadores Hipertrigliceridemia Diagnóstico confirmado Cualitativa dico- Sí, de hipertrigliceridemia tómica no en un servicio de salud y descrito en el expe- diente clínico Colelitiasis Presencia de litiasis ve- Cualitativa dico- Sí, sicular documentada tómica no previamente en estudio por imagen y descrito en el expediente clínico Etilismo Condición de consumo Cualitativa dico- Sí, de alcohol, sin cantidad tómica no especificada, documen- tado como antecedente en el expediente clínico Obesidad Cuantificación de índice Cualitativa dico- Sí, de masa corporal mayor tómica no a 30 kg/m2, al momento de ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos 6! 8 Variable Definición Clasificación Indicadores Etiología de la pan- Condición asociada a la Cualitativa no- Pancreatitis biliar, creatitis que se atribuye como minal pancreatitis al- desencadenante del cohólica, cuadro de pancreatitis pancreatitis por aguda al ingreso a la Hipertrigliceride- Unidad de Cuidados In- mia, tensivos, documentado pancreatitis auto- en el expediente clínico inmune, pancreatitis por fármacos, pancreatitis infec- ciosa, pancreatitis poste- rior a colangiopan- creato-grafía, pancreatitis sin etiología estableci- da Puntaje Atlanta Puntaje utilizado para Cualitativa no- Leve, modificado caracterizar la severidad minal moderadamente de pancreatitis según la severa, presencia de disfunción severa, orgánica y desarrollo de no clasificable complicaciones locales, el cual será calculado al ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos 6! 9 Variable Definición Clasificación Indicadores Puntaje Marshall Puntaje utilizado para Cuantitativa 0, 1, 2, 3, 4, no respiratorio caracterizar la disfun- discreta cuantificable ción orgánica en pan- creatitis aguda, de acuerdo con el índice respiratorio y puntuando de 0 a 4. Definiendo dis- función orgánica respi- ratoria, con un puntaje mayor o igual a 2 y será calculado al ingreso a la Unidad de Cuidados In- tensivos Puntaje Marshall Puntaje utilizado para Cuantitativa 0, 1, 2, 3, 4, no renal caracterizar la disfun- discreta cuantificable ción orgánica en pan- creatitis aguda, de acuerdo con los niveles séricos de creatinina en mg/dL y puntuando de 0 a 4. Definiendo disfun- ción orgánica renal, con un puntaje mayor o igual a 2 y será calculado al ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos. 7! 0 Variable Definición Clasificación Indicadores Puntaje Marshall Puntaje utilizado para Cuantitativa 0, 1, 2, 3, 4, no cardiovascular caracterizar la disfun- discreta cuantificable ción orgánica en pan- creatitis aguda, de acuerdo con las cifras de presión arterial sistó- lica en milímetros de mercurio (mmHg), la respuesta a infusión de volumen y el pH en ga- ses arteriales. y pun- tuando de 0 a 4. Defi- niendo disfunción orgá- nica cardiovascular con un puntaje mayor o igual a 2 y será calculado al ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos. Puntaje Marshall Puntaje utilizado para Cuantitativa 0, 1, 2, 3, 4, no total caracterizar la disfun- discreta cuantificable ción orgánica en pan- creatitis aguda, según el deterioro sobre los sis- temas: renal, respirato- rio y cardiovascular. De- finiendo disfunción or- gánica como un puntaje mayor a 2 en 1 o más sistemas. Se calculará al ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos 7! 1 Variable Definición Clasificación Indicadores Complicaciones Condición asociada a la Cualitativa no- Colección líquida locales tempranas pancreatitis aguda que minal peripancreática resulta en colección y/o aguda, necrosis del tejido pan- colección necrótica creático y peripancreáti- aguda, co en un tiempo menor ninguna a 4 semanas desde el diagnóstico Complicaciones Condición asociada a la Cualitativa no- Pseudoquiste pan- locales tardías pancreatitis aguda que minal creático, resulta en colección y/o necrosis amura- necrosis del tejido pan- llada, ninguna creático y peri pancreá- tico en un tiempo mayor a 4 semanas desde el diagnóstico Colección pancreá- Presencia de infección Cualitativa dico- Sí, tica infectada bacteriana en complica- tómica no ción local, temprana o tardía de pancreatitis aguda severa Bacteriemia Presencia de hemoculti- Cualitativa dico- Sí, vos positivos por bacte- tómica no rias desde el diagnósti- co de pancreatitis agu- da, hasta el egreso de la Unidad de Cuidados In- tensivos 7! 2 Variable Definición Clasificación Indicadores Fungemia Presencia de hemoculti- Cualitativa dico- Sí, vos positivos por hon- tómica no gos desde el diagnósti- co de pancreatitis agu- da, hasta el egreso de la Unidad de Cuidados In- tensivos Lesión renal aguda Deterioro agudo de la Cualitativa no- No, función renal basado en minal lesión renal aguda los niveles de creatinina KDIGO I, sérica y clasificado se- lesión renal aguda gún el estadiaje KDIGO KDIGO II, o indicando “no” ausen- lesión renal aguda cia de esta KDIGO III Terapia de reem- Método empleado a Cualitativa dico- Sí, plazo renal base de hemo filtros y tómica No utilizando principios de difusión, convección o ambas, de manera con- tinua o intermitente, como estrategia de so- porte renal Presión intraabdo- Valor máximo de presión Cuantitativa No cuantificada minal determinada en algún discreta menor a 12 mmHg punto de la cavidad ab- 12-15 mmHg dominal de manera di- 16-20 mmHg recta o indirecta, expre- 21-25 mmHg sada en milímetros de mayor a 25 mmHg mercurio (mmHg), du- rante el tiempo de es- tancia en la Unidad de Cuidados Intensivos !73 Variable Definición Clasificación Indicadores Índice respiratorio Relación entre la pre- Cuantitativa Mayor a 300, sión parcial de oxígeno discreta 201-300, arterial en milímetros de 200-100, mercurio (mmHg) y la Menor a 100 fracción inspirada de oxígeno, tomando el va- lor más bajo durante la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos Ventilación mecá- Necesidad de realizar Cualitativa dico- Sí, nica intubación endotraqueal tómica no y brindar soporte con ventilación mecánica desde el momento del diagnóstico hasta su egreso de la Unidad de Cuidaos Intensivos Días de ventilación Días de requerimiento Cuantitativa Días mecánica de ventilación mecánica continua a través de un tubo en- dotraqueal Choque circulato- Estado de insuficiencia Cualitativa dico- Sí, rio circulatoria aguda gene- tómica no ralizada, asociado a uti- lización inadecuada de oxígeno a nivel tisular, que requiere medidas de soporte hemodinámi- co 7! 4 Variable Definición Clasificación Indicadores Días con soporte Días de requerimiento Cuantitativa Días hemodinámico de fármacos inopreso- continua res para mantener las metas hemodinámicas establecidas a su ingre- so en la Unidad de Cui- dados Intensivos Nitrogeno ureico Niveles séricos de nitró- Cuantitativa Miligramos por de- geno ureico determina- continua cilitro (mg/dL) dos por el laboratorio clínico, en miligramos por decilitro (mg/dL), tomando el valor máxi- mo alcanzado durante la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos y previo al inicio de so- porte renal, en caso de requerirlo Hematocrito Volumen de glóbulos Cuantitativa 1-100% rojos en relación con el discreta volumen sanguíneo to- tal, determinado por el laboratorio clínico, en porcentaje (%) y deter- minado al momento de ingreso a la Unidad de Cuidados intensivos y a las 72 horas de control 7! 5 Variable Definición Clasificación Indicadores Procalcitonina Niveles séricos de pro- Cuantitativa Nanogramos por calcitonina determina- continua mililitro (ng/mL) dos por el laboratorio clínico en nanogramos por mililitro (ng/mL), to- mando como valor el número mayor durante los primeros 7 días de estancia en UCI, siendo cero tomado como valor no cuantificado Puntaje APACHE II Puntaje obtenido en la Cuantitativa Menor a 6 puntos, escala APACHE II al discreta 6-8 puntos, momento de ingreso a mayor a 8 puntos, la Unidad de Cuidados no determinable Intensivos, en puntos Puntaje Ranson Puntaje obtenido en la Cuantitativa Menor a 3 puntos, escala de Ranson al discreta 3-5 puntos, momento de ingreso al nayor a 5 puntos, centro hospitalario y a no determinable las 48 horas de estancia hospitalaria Puntaje BISAP Puntaje obtenido en la Cuantitativa Menor a 3 puntos escala BISAP al mo- discreta mayor o igual a 3 mento de ingreso a la puntos, Unidad de Cuidados in- no determinable tensivos !76 Variable Definición Clasificación Indicadores Escala Balthazar de Escala que evalúa los Cualitativa no- Balthazar A, hallazgos tomográ- hallazgos en tomografía minal Balthazar B, ficos sin medio de contraste Balthazar C, en pancreatitis aguda, Balthazar D, según el compromiso Balthazar E, pancreático y peri pan- no determinable creático sumado a la formación de coleccio- nes, puntuando una es- cala entre la A y la E, según severidad. Se tomará como referencia el primer estudio tomo- gráfico posterior a las 48 horas del diagnóstico Escala Balthazar Escala que evalúa la Cuantitativa Menor a 30% según porcentaje presencia y extensión discreta 30-50% de necrosis de necrosis, en tomo- más de 50%, grafía con medio de no determinable contraste, en porcenta- je. Se tomará como re- ferencia el primer estu- dio tomográfico poste- rior a las 48 horas del diagnóstico Día de estudio to- Día en que se realiza la Cuantitativa Días mográfico primera tomografía de continua abdomen con medio de contraste posterior al diagnóstico de pancrea- titis aguda 7! 7 Variable Definición Clasificación Indicadores Cateter epidural Colocación de catéter Cualitativa dico- Sí, epidural como estrategia tómica no de manejo del dolor en los 7 días posteriores al diagnóstico de pancrea- titis aguda Utilización de Utilización de opiáceos Cualitativa dico- Sí, opiodes u opioides en el control tómica no del dolor, por un periodo mayor a 24 horas, en los 7 días posteriores al diagnóstico de pancrea- titis aguda Uso temprano de Utilización de antibióti- Cualitativa dico- Sí, antibióticos cos en ausencia de ais- tómica no lamiento microbiológico en los primeros 7 días posteriores al diagnósti- co de pancreatitis aguda Fluidoterapia Volumen infundido de Cuantitativa Menor a 2000 mili- cristaloides en las pri- discreta litros, meras 72 horas de es- 2000-4500 milili- tancia en el centro hos- tros, pitalario, posteriores al 4500-6000 milili- diagnóstico de pancrea- tros, titis aguda y documen- más de 6000 milili- tado en el expediente tros, clínico no cuantificable !78 Variable Definición Clasificación Indicadores Manejo quirúrgico Intervención quirúrgica Cualitativa no- Necrosectomía, invasiva en el manejo minal drenaje de colec- de complicaciones loca- ción pancreática, les de la pancreatitis perforación visce- aguda severa, desde el ral, diagnóstico a los 3 me- sangrado intraab- ses posteriores dominal, laparotomía por hipertensión intra- abdominal, otras (especifique), ninguno Necrosectomía Estrategia terapéutica Cualitativa no- Necrosectomía utilizada en el manejo minal abierta, de la pancreatitis necro- necrosectomía en- tizante aguda, para con- doscópica, trol de sitio necrótico de necrosectomía la- manera conservadora o paroscópica, invasiva drenaje percutá- neo, manejo conserva- dor, ninguno Período de ayuno Periodo transcurrido en Cuantitativa Días días, desde el momento continua del diagnóstico de pan- creatitis aguda al inicio de la dieta por vía oral o uso de nutrición enteral. Tomando como valor cero, menos de 24 ho- ras de ayuno. !79 Variable Definición Clasificación Indicadores Realización de Realización de colan- Cuantitativa Menos de 24 ho- CPRE giopancreatografía re- discreta ras, trógrada endoscópica 24-72 horas, en los casos de pan- más de 72 horas creatitis aguda de etio- no aplica logía biliar, que asocian colangitis aguda, en ho- ras Colangitis aguda Proceso infeccioso bac- Cualitativa dico- Sí, teriano de diseminación tómica no ascendente producto de obstrucción de la vía biliar en los casos de pancreatitis biliar aguda, documentado como diagnóstico en el expe- diente clínico Uso de nutrición Días de utilización de Cuantitativa No aplica, parenteral nutrición parenteral par- discreta menor a 3 días, cial o total como estra- 3 a 7 días, tegia alternativa en el más de 7 días manejo nutricional de los pacientes con pan- creatitis aguda severa Cristaloides Solución en medio Cualitativa no- Solución balan- acuoso, con composi- minal ceada, ción variable de electro- solución salina litos, utilizada en la re- normal, ambas animación hídrica, du- fórmulas rante las primeras 72 horas posteriores al diagnóstico. 8! 0 Variable Definición Clasificación Indicadores Tiempo de estancia Tiempo transcurrido en Cuantitativa Menos de 24 hrs, fuera de la UCI horas, desde el diagnós- discreta 24-48 hrs, tico de pancreatitis agu- 49-72 hrs, da hasta el ingreso a la 72-96 hrs, Unidad de Cuidados In- más de 96 hrs tensivos Días de hospitali- Tiempo transcurrido en Cuantitativa Días zación días desde el ingreso al continua Hospital Calderón Guardia hasta el egreso del centro hospitalario o la muerte del paciente Días de estancia en Tiempo transcurrido en Cuantitativa Días UCI días, desde el ingreso a continua la Unidad de Cuidados Intensivos hasta el tras- lado o la muerte del pa- ciente Mortalidad intra- Muerte del paciente Cualitativa dico- Sí, hospitalaria posterior al diagnóstico tómica no de pancreatitis aguda, durante su estancia en el centro hospitalario y posterior al egreso de la Unidad de Cuidados In- tensivos Mortalidad en UCI Muerte del paciente du- Cualitativa dico- Sí, rante el periodo de es- tómica no tancia en la Unidad de Cuidados Intensivos 8! 1 Variable Definición Clasificación Indicadores Mortalidad a 3 me- Muerte del paciente que Cualitativa dico- Sí, ses ocurre hasta un periodo tómica no de 3 meses posteriores al diagnóstico de pan- creatitis aguda, en el centro hospitalario o fuera de este. 3.5 Fuente de datos La investigación se realizó a través de recolección y análisis de datos de documentos y registros ya existentes, todo lo anterior fue obtenido de los expe- dientes clínicos de pacientes con diagnóstico de pancreatitis aguda y que ingresa- ron a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Calderón Guardia. 3.6 Sesgos La presente investigación se trata de un análisis descriptivo y retrospectivo que limita su poder estadístico. Al tratarse de una entidad compleja con múltiples variables con efecto de causalidad, puede prestarse a sesgos de confusión. Al ob- tenerse información directamente del expediente clínico, se presenta la limitación de excluir participantes por información incompleta, incongruente o ilegible, o im- posibilidad de recurrir al expediente clínico por la disponibilidad al momento de la recolección de datos. 3.7 Tamaño muestral El trabajo de investigación se realizó sobre una población determinada du- rante el periodo de tiempo del 2015 al 2017. En este tiempo ingresaron 66 pacien- tes con diagnóstico de pancreatitis aguda a la UCI del Hospital Calderón Guardia, !82 de los cuales, una vez aplicados los criterios de inclusión y exclusión del estudio se seleccionaron 44 pacientes, a partir de quienes se diseñó el estudio. 3.8 Métodos estadísticos Para el análisis de datos se estimaron las frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas y la determinación de la media para las variables cuanti- tativas con la estimación de la desviación estándar (DE) como medida de disper- sión. La determinación de frecuencias se realizó para la distribución de las ca- racterísticas de los pacientes de sexo, antecedentes, etiología documentada de la pancreatitis, escalas de evaluación de la pancreatitis o severidad del paciente, manejo quirúrgico, complicaciones asociadas, realización de necrosectomía, pre- sencia de mortalidad intra hospitalaria y causa de muerte. Las variables cuantitati- vas analizadas fueron la estancia hospitalaria, tanto general como en UCI, los días de ventilación mecánica y días de soporte hemodinámico requeridos. Posteriormente, se realizó la determinación de la comparación de la distri- bución entre las diversas escalas evaluadas, requerimiento de necrosectomía, re- ducción del hematocrito, clasificación de lesión renal aguda, niveles de procalcito- nina y estancia fuera de UCI según la presencia de complicaciones, manejo qui- rúrgico o mortalidad, según lo evaluado para cada determinación por medio de la prueba de Chi-cuadrado de independencia (c2). La comparación de las medias entre las categorías de las variables eva- luadas se realizó por medio de la prueba de análisis de la varianza (ANOVA) de una vía para la comparación con tres o más categorías, y la prueba t-student para cuando se tratara de dos grupos. Todos los análisis fueron desarrollados por medio de Stata 15.1 (Stata Corp, 20019 Texas, USA) y se definió como un punto crítico de 0.05 como estadís- ticamente significativo. !83 3.9 Consideraciones éticas del estudio 3.9.1 Principio de autonomía Al tratarse de un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo, se res- petará en todo momento los principios de autonomía de los pacientes incluidos en el mismo. No se requiere uso de consentimiento informado, ya que no se realizará ningún tipo de intervención sobre los pacientes; y por último no se ejecutarán ac- ciones en contra de la voluntad de los participantes, ya que el análisis será única- mente retrospectivo sobre hechos y acontecimientos ya ocurridos. 3.9.3 Principio de justicia No se violentará en ninguna medida el principio de justicia. La participa- ción de los pacientes en la investigación será de acuerdo con criterios de inclusión y exclusión, que no generan una condición de desigualdad, ni ideológica, ni social, ni cultural, ni económica. La utilización de criterios de exclusión será con el único interés de establecer una mezcla homogénea según rangos de edad y severidad de la patología. La razón de no incluir mujeres embarazadas resulta en que el comporta- miento clínico y la toma de decisiones terapéuticas difiere del resto de población en mención, por lo que su exclusión no tiene relación con violentar el principio de justicia, sino el evitar afectar los resultados de la investigación.Esto también es la razón para excluir participantes con información insuficiente en el expediente clíni- co, ya que esa fue la única fuente de información utilizada. 3.9.4 Principio de beneficencia La investigación contemplará en cada paso los principios bioéticos esta- blecidos. En este caso, la intención de la presente investigación será analizar de manera retrospectiva las variables de severidad en pancreatitis aguda severa du- rante su estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos y su impacto en la mortali- 8! 4 dad de los pacientes, lo que permite dar a conocer el comportamiento de esta pa- tología en la población nacional y la utilidad de las escalas de riesgo y severidad validadas en poblaciones internacionales. Además, se valorará la utilidad de deci- siones clínicas habituales, sobre el desarrollo de complicaciones y mortalidad. Todo esto en aras de promover el beneficio de la población en general y dar paso a futuras investigaciones nacionales en este campo. 3.9.5 Principio de no maleficencia El presente estudio no pretende violentar ningún principio bioético y man- tendrá la integridad física y psicológica de los participantes. Cabe destacar que la naturaleza del estudio es observacional y su curso es retrospectivo, lo que imposi- bilita la realización de intervenciones y procedimientos que pongan en riesgo a los participantes. No se pretende violentar el derecho de confidencialidad, los datos se manejarán de manera anónima únicamente por el investigador y con resguardo de la información para asegurar su privacidad. La información se guardará en un or- denador personal y de uso exclusivo del investigador con una clave a la cual solo el investigador tendrá acceso. Además, no se utilizarán datos personales de iden- tificación de los pacientes, únicamente números consecutivos. !85 Capítulo IV !86 CAPÍTULO IV RESULTADOS 4.1. Características sociodemográficas La recolección de datos finalizó con un total de 44 pacientes con diagnós- tico de pancreatitis aguda, con una distribución según sexo de 56.8% (25/44) para el sexo masculino y de 43.2% (19/44) del sexo femenino. La distribución de pa- cientes según antecedentes personales evidenció que el 29.5% (13/44) presenta- ron diabetes mellitus, hipertrigliceridemia o etilismo, el 25% de los pacientes (11/44) tenían antecedente de colelitiasis y un 20.5% (9/44) obesidad (ver tabla 14). Tabla 14: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según sexo y antece- dentes al ingreso Características N % Sexo Masculino 25 56.8 Femenino 19 43.2 Antecedentes Diabetes mellitus 13 29.5 Hipertrigliceridemia 13 29.5 Etilismo 13 29.5 Colelitiasis 11 25.0 Tabaquismo 11 25.0 Obesidad 9 20.5 Antecedente de pan- 7 15.9 creatitis 8! 7 4.2. Clasificación etiológica Con respecto a la etiología de la pancreatitis se evidenció que la condición más frecuente fue la pancreatitis de origen biliar en el 45.5% (20/44), seguida de la hipertrigliceridemia en el 27.3% (12/44) y en el 4.5% (2/44) de la hipertrigliceride- mia en conjunto con alcohol. Otro aspecto importante es que en el 18.1% (8/44) de los pacientes no se logró establecer una etiología definitiva durante la evolución del cuadro (ver tabla 15). Tabla 15: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según etiología Etiología de pancreatitis N % Biliar 20 45.5 Hipertrigliceridemia 12 27.3 Sin etiología 8 18.1 Alcohol 3 6.8 Hipercalcemia 1 2.3 Gráfico 1. Etiologías de la pancreatitis aguda !88 4.3. Clasificación según severidad La distribución de la pancreatitis aguda según las diversas escalas de se- veridad evidenció que, en la determinación del puntaje Atlanta, la clasificación más frecuente de los casos fue moderada en el 43.2% (19/44), seguida de la clasifica- ción de leve en el 31.8% (14/44). La escala de Marshall total evidenció que los puntajes más frecuentes fueron 0 en el 27.3% (12/44), 2 en el 22.7% (10/44) y 1 en el 18.2% (8/44) de los casos. En el cálculo del puntaje APACHE II, el puntaje superior a 8 fue el más frecuente que estuvo presente en el 47.7% (12/44) de los pacientes y en el 38.6% (17/44) contaron con la clasificación de menor a 6. El puntaje Ranson clasificó a los pacientes en menor a 3 como la catego- ría más frecuente con un 40.9% (18/44) y seguido del 31.8% (14/44) con puntajes de 3 a 5. A un 22.7% (10/44) no se le realizó la determinación del puntaje Ranson porque no cumplían con los estudios necesarios. El puntaje de BISAP evidenció que el 84.1% (37/44) de los casos contaron con una clasificación menor a 3 y para el índice de severidad por TAC evaluado en 26 pacientes, la categoría de severo fue la más frecuente en el 57.7% (15/26) de los casos. En los casos de pancreatitis aguda leve, el 50% fue causado por hipertri- gliceridemia, mientras que en los casos moderadamente severos el 57.8% fue re- lacionado a etiología biliar y en los 11 casos documentados de pancreatitis aguda severa, el 45.5% (5/11) fue de causa biliar, un 45.5% (5/11) no tuvo etiología identi- ficada y el caso restante fue producido por hipertrigliceridemia. De los 11 casos de pancreatitis aguda severa, el 81.8% (9/11) fueron hombres, 36.4% con diagnóstico previo de diabetes mellitus y antecedentes de etilismo, con una edad promedio de 53 años. En la tabla 16 se resume la distribución de los pacientes de acuerdo con los diferentes puntajes de severidad utilizados. El gráfico 2 analiza la distribución de los casos en relación con la severidad por el puntaje de Atlanta modificado. !89 Tabla 16: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según escalas de severidad Evaluación N % Puntaje Atlanta Leve 14 31.8 Moderada 19 43.2 Severa 11 25.0 Marshall Total 0 12 27.3 1 8 18.2 2 10 22.7 3 2 4.5 4 3 6.8 5 1 2.3 6 5 11.4 9 2 4.5 12 1 2.3 Puntaje APACHE II <6 17 38.6 6 a 8 6 13.7 >8 12 47.7 Puntaje Ranson <3 18 40.9 3 a 5 14 31.8 >5 2 4.5 NC 10 22.7 Puntaje BISAP <3 38 86.4 >3 6 13.6 Indice de Severidad TAC Leve 5 19.2 Moderada 6 23.1 Severa 15 57.7 !90 Gráfico 2. Distribución de los casos de pancreatitis aguda según severidad por puntaje de Atlanta modificado El gráfico 3 realiza una representación de los casos en relación con la dis- función orgánica, tomando en cuenta que un puntaje Marshall mayor o igual a 2 para alguno de los sistemas define disfunción orgánica. La más frecuente fue la respiratoria, que se registró en un 47% de los casos. !91 Gráfico 3. Distribución según disfunción orgánica por puntaje Marshall 4.4. Aplicación de las escalas de severidad La determinación de la asociación de la mortalidad según las categorías del puntaje de Atlanta evidenció contar con diferencias significativas en relación con el grado de severidad, donde se evidenció una mortalidad para la categoría de leve y moderada de cero y de 63.6% (7/11) para la categoría de severo (p<0.01). 9! 2 Tabla 17: Comparación de mortalidad según puntaje Atlanta en pacientes con pan- creatitis aguda Puntaje Atlanta Leve Moderada Severa Valor p N=14 N=19 N=11 N % N % N % Mortalidad 0 0.0 0 0.0 7 63.6 <0.01 La asociación del puntaje de Marshall con la mortalidad evidenció que se cuenta con diferencias significativas para la muerte intrahospitalaria y la muerte en UCI (p<0.05). La muerte intrahospitalaria fue de cero en puntajes de Marshall me- nores a 2, 13.3% (2/15) en puntajes de 2 a 4 y de 44.4 % (4/9) para puntajes ma- yores a 4. La muerte en UCI evidenció ser cero para puntajes menores a 2, de 13.3% (2/15) para puntajes de Marshall de 2 a 4 y de 33.3% (3/9) para puntajes mayores de 4. El desarrollo de complicaciones locales e infecciosas no demostró significancia estadística con el puntaje de Marshall. El 62.5% de los casos con puntaje de Marshall mayor a 2 fueron hombres. De los pacientes con disfunción orgánica documentada por un puntaje de Marshall mayor o igual a 2, el 33% requirió terapia de reemplazo renal, el 37.5% ventilación mecánica con un promedio de 9.9 días y el 45.8% soporte hemodinámico con fár- macos vasoactivos, con un promedio de 6 días. En la tabla 18 se analiza la distribución de los pacientes en rangos del puntaje de Marshall, con la distribución en cuanto a complicaciones locales, infec- ciosas y muerte. 9! 3 Tabla 18: Determinación de evaluación con puntaje de Marshall en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones y mortalidad Marshall <2 2 a 4 >4 Valor p N=20 N=15 N=9 Complicacio- N % N % N % nes o mortali- dad Complicación 9 45.0 7 46.7 5 55.6 0.93* local temprana Complicación 9 45.0 6 40.0 4 44.4 1.00* local tardía Colección Pan- 3 15.0 5 33.3 3 33.3 0.36* creática Infecta- da Muerte Intrahos- 0 0.0 2 13.3 4 44.4 <0.01* pitalaria Muerte en UCI 0 0.0 2 13.3 3 33.3 0.01* Muerte a 3 me- 0 0.0 0 0.0 1 20.0 0.13* ses Complicaciones 3 15.0 6 40.0 3 33.3 0.22* infecciosas┼ Tanto la evaluación de la media en días de estancia hospitalaria, como de soporte ventilatorio y hemodinámico en relación con las categorías de la evalua- ción de Marshall, evidenciaron que se cuenta con diferencias significativas en la estancia en UCI (p<0.05) con una media de 6.8 (DE:5.5) días para un puntaje de 9! 4 Marshall menor de 2, 11.6 (DE:11.3) días para el puntaje de 2 a 4 y de 16.3 (DE: 10.5) días para un puntaje mayor de 4. Tabla 19: Comparación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemodinámico según puntaje de Marshall en pacientes con pancreatitis aguda Marshall <2 2 a 4 >4 Valor p N=20 N=15 N=9 Determinación Me- DE Me- DE Me- DE dia dia dia Estancia hospitalaria 14.4 8.4 25.7 26.2 22.0 16.2 0.18 (días) Estancia en UCI (días) 6.8 5.5 11.6 11.3 16.3 10.5 0.03 Ventilación mecánica 0.0 0.2 3.3 6.9 4.4 6.7 0.06 (días) Soporte hemodinámico 0.0 0.0 2.3 4.6 3.6 4.4 0.02 (días) La evaluación de la asociación de la clasificación por medio de APACHE II con la presencia de complicaciones o muerte no evidenció que las diversas cate- gorías contaran con asociación significativa con ninguno de los eventos (p>0.05). De los pacientes con un puntaje de APACHE II mayor a 8, el 53.4% presentó com- plicaciones locales tempranas, el 42.9% complicaciones locales tardías y en un 66.7% se documentó la presencia de colección pancreática infectada. En la tabla 20 se analiza la asociación entre diversos puntajes de APACHE II con el desarrollo de complicaciones locales, infecciosas y muerte. 9! 5 Tabla 20: Determinación de evaluación de APACHE II en pacientes con pancreati- tis aguda según presencia de complicaciones y mortalidad APACHE II <6 6 a 8 >8 Valor p N=17 N=5 N=21 Complicacio- N % N % N % nes o mortali- dad Complicación 7 41.2 3 60.0 11 53.4 0.67* local temprana Complicación 8 47.1 2 40.0 9 42.9 1.00* local tardía Colección pan- 14 82.4 4 80.0 14 66.7 0.69* creática infecta- da Muerte intrahos- 1 94.1 5 100.0 5 23.8 0.29* pitalaria Muerte en UCI 1 5.9 0 0.0 4 19.0 0.40* Muerte a 3 me- 1 6.2 0 0.0 0 0.0 1.00* ses** Complicaciones 14 82.3 4 80.0 13 61.9 0.40* infecciosas┼ De los 44 pacientes analizados, 21 presentaron un puntaje de APACHE II mayor a 8 puntos, 33.3% (7/21) recibieron terapia de reemplazo renal, 42.9% (9/21) necesitaron ventilación mecánica durante un promedio de 7.9 días y 47.6% (10/21) recibieron soporte hemodinámico con fármacos vasoactivos durante 5.2 días en promedio. En el cuadro 8 se realiza una comparación del puntaje APACHE II en rangos y su asociación con tiempo en días de estancia hospitalaria y en UCI, 9! 6 días en ventilación mecánica y días en soporte hemodinámico sobre la totalidad de la población. La evaluación de la media en días de estancia hospitalaria, así como de soporte ventilatorio y hemodinámico en relación a las categorías de la evaluación de APACHE II evidenció que se cuenta con diferencias significativas en la estancia hospitalaria (p<0.01) con una media de 13.4 (DE:7.1) días para un puntaje de APACHE II menor de 6, 27.2 (DE:33.1) días para el puntaje de 6 a 8 y de 23.7(DE: 19.5) días para un puntaje mayor de 8. Tabla 21: Comparación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemodinámico según puntaje de APACHE II en pacientes con pancreatitis aguda APACHE II <6 6 a 8 >8 Valor p N=17 N=5 N=21 Determinación Me- DE Me- DE Media DE dia dia Estancia hospitalaria 13.4 7.1 27.2 33.1 23.7 19.5 <0.01 (días) Estancia en UCI (días) 7.9 8.0 12.6 14.7 12.0 9.4 0.25 Ventilación mecánica 1.1 4.6 0.0 0.0 3.4 6.2 0.24 (días) Soporte hemodinámico 0.8 3.4 0.0 0.0 2.5 4.0 0.49 (días) La evaluación de la asociación del puntaje de Ranson en relación con las complicaciones o mortalidad evidenció que las complicaciones locales tempranas fueron las que demostraron asociación con el puntaje de Ranson, las cuales re- presentaron el 38.9%(7/18) para la categoría de puntaje menor de 3, 71.4%(10/14) 9! 7 para la categoría de 3 a 5 y no se documentó ningún caso en la categoría de ma- yor a 5. Las restantes condiciones o complicaciones no demostraron diferencias de asociación significativa con la clasificación dada por el puntaje de Ranson. Tabla 22: Determinación de evaluación de puntaje de Ranson en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones Puntaje de Ranson <3 3 a 5 >5 Valor p N=18 N=14 N=2 Complicacio- N % N % N % nes o mortali- dad Complicación 7 38.9 10 71.4 0 0.0 0.05* local temprana Complicación 6 33.3 9 64.3 1 50.0 0.22* local tardía Colección pan- 2 11.1 6 42.9 1 50.0 0.10* creática infecta- da Muerte intrahos- 0 0.0 0 0.0 1 50.0 0.06* pitalaria Muerte en UCI 0 0.0 0 0.0 0 0.0 NC Muerte a 3 me- ses Complicaciones 2 11.1 5 35.7 1 50.0 0.18* infecciosas┼ 9! 8 La evaluación del puntaje de Ranson en relación con la media de estancia hospitalaria, así como de los días de soporte ventilatorio o hemodinámico, eviden- ció que se cuenta con diferencias significativas para la estancia hospitalaria gene- ral y la media de estancia en UCI (p<0.01) sin evidenciar diferencias significativas con la media de días de soporte ventilatorio ni hemodinámico (p>0.05). De los 44 pacientes, solo 2 presentaron un puntaje Ranson mayor a 5, el 40.9% (18/44) un puntaje menor a 3, el 31.8% (14/44) 3-5 puntos y en el 22.7% (10/44) de los casos no se calculó. En la tabla 23 se realiza un análisis entre la asociación de diferentes rangos de puntaje de Ranson con tiempo de estancia hospitalaria, en UCI y tiempo en días de soporte ventilatorio y hemodinámico. Tabla 23: Asociación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemodinámico según puntaje de puntaje de Ranson en pacientes con pancreatitis aguda Puntaje de Ranson <3 3 a 5 >5 Valor p N=18 N=14 N=2 Determinación Me- DE Me- DE Media DE dia dia Estancia hospitalaria 12.2 4.2 32.1 27.0 31.0 2.8 <0.01 (días) Estancia en UCI (días) 7.0 4.8 12.7 11.6 26.5 2.1 <0.01 Ventilación Mecánica 0.0 0.0 2.5 6.4 1 1.4 0.22 (días) Soporte hemodinámico 0.0 0.0 1.2 2.4 2.5 2.1 0.87 (días) La determinación de la asociación de las categorías del puntaje de BISAP en relación con las complicaciones o mortalidad dentro del grupo de pacientes 9! 9 evaluados, no demostró asociación significativa para ninguna de las mismas (p>0.05). De los 44 pacientes analizados, solo el 13.6% (6/44) presentaron un pun- taje BISAP mayor o igual a 3. En cuanto a los pacientes con un puntaje de APACHE II mayor a 8 puntos (21/44), el 76.2% presentó un BISAP menor a 3 pun- tos. Y de los 11 casos documentados de pancreatitis aguda severa por el puntaje de Atlanta modificado, 9 casos puntuaron menor a 3 en BISAP. En la tabla 24, se analizan las asociaciones del puntaje BISAP con el desarrollo de complicaciones locales, infecciosas y muerte. 1! 00 Tabla 24: Determinación de evaluación de Puntaje de BISAP en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones Puntaje de BISAP <3 >/=3 Valor p N=37 N=6 Complicaciones o N % N % mortalidad Complicación local 19 51.4 2 33.3 0.67* temprana Complicación local 17 43.2 2 33.3 0.65* tardía Colección pancreática 9 24.3 2 33.3 0.73* infectada Muerte intrahospitala- 5 13.5 1 16.7 1.00* ria Muerte en UCI 34 89.2 5 83.3 0.60* Muerte a 3 meses 1 3.1 0 0.0 1.00* Complicaciones infec- 9 24.3 3 50.0 0.51* ciosas┼ Con la evaluación del puntaje de BISAP relacionado con la media de días de estancia hospitalaria, soporte ventilatorio o hemodinámico, se evidenció que la media de días de ventilación mecánica fue la condición que presentó diferencias significativas en relación con la clasificación de las categorías del puntaje de Ran- son, donde se estimó una media de 1.5 (DE:4.2) días para el puntaje de <3 y de 5.5 (DE>9.5) días para el puntaje mayor o igual a 3. La evaluación de la asociación de la clasificación del índice de severidad de TAC en relación con la presencia de complicaciones y muerte no demostró ser significativo para ninguna de las determinaciones (p>0.05) (ver tabla 26). !101 Tabla 25: Comparación de medias de estancia hospitalaria y de soporte ventilatorio y hemodinámico según puntaje de BISAP en pacientes con pancreatitis aguda Puntaje de BISAP <3 >/=3 Valor p N=38 N=6 Determinación Media DE Media DE Estancia hospitalaria (días) 19.9 19.4 20.2 11.7 0.20 Estancia en UCI (días) 9.8 8.6 15.5 13.4 0.16 Ventilación Mecánica (días) 1.5 4.2 5.5 9.5 <0.01 Soporte hemodinámico (días) 1.4 3.6 2.7 3.8 0.89 Tabla 26: Determinación de evaluación de índice de severidad de TAC en pacien- tes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones Indice de severidad de TAC Leve Moderada Severa Valor p N=5 N=6 N=15 Complicaciones N % N % N % o mortalidad Manejo quirúrgico, 5 100.0 5 83.3 12 80.0 0.79* intervencionista Colección pan- 1 20.0 1 16.7 6 40.0 0.61* creática infectada Muerte intrahospi- 0 0.0 0 0.0 3 20.0 0.56* talaria 1! 02 Muerte en UCI 0 0.0 0 0.0 2 13.2 1.00* Muerte a 3 me- 0 0.0 0 0.0 0 0.0 NC ses** La evaluación de los días medios de estancia hospitalaria con respecto a las categorías del índice de severidad dado por TAC evidenció diferencias signifi- cativas, con una media para la clasificación de severidad leve de 12.6 (DE:3.4) días, 11.2 (DE:3.3) días para la severidad moderada y de 28.0 (DE: 22.6) días para el grupo de pacientes considerados como severos. Tabla 27: Comparación de estancia media hospitalaria según índice de severidad de TAC en pacientes con pancreatitis aguda Indice de Severidad de TAC Leve Moderada Severa Valor p N=5 N=6 N=15 Determinación Media DE Media DE Media DE Estancia hospitalaria <0.01 12.6 3.4 11.2 3.3 28.0 22.6 (días) Estancia en UCI (días) 0.0 0.0 0.0 0.0 2.4 4.5 NC !103 4.5. Análisis del desarrollo de complicaciones locales Tabla 28: Distribución de intervenciones sobre complicaciones locales Manejo quirúrgico N % Abdomen abierto 2 3.7 Drenaje endoscópico de colección pancreática 1 1.9 Drenaje endoscópico de pseudoquiste pancreático 3 5.6 Drenaje percutáneo de colección pancreática 2 3.7 Drenaje percutáneo de pseudoquiste 1 1.9 Drenaje quirúrgico de colección pancreática 3 5.6 Drenaje quirúrgico de pseudoquiste pancreático 3 5.6 Hemicolectomía izquierda ampliada 1 1.9 Laparotomía descompresiva 1 1.9 Necrosectomía abierta 6 11.1 Necrosectomía endoscópica 2 3.7 2 Ninguna 53.7 9 Gráfico 4. Distribución de las estrategias sobre el manejo de las complicaciones locales !104 La necrosectomía se realizó en 8 de los pacientes evaluados, de los cua- les el 75.0% (6/8) fueron abiertas y los restantes 2 casos fueron realizados por medio de endoscopia. Tabla 29: Distribución de pacientes con pancreatitis aguda según realización de tipo de necrosectomía Necrosectomía N % Necrosectomia abierta 6 75.0 Necrosectomia endoscópica 2 25.0 La presencia de índice de severidad dada por TAC o la mortalidad no evi- denció diferencias significativas en relación con la realización de necrosectomía (p>0.05). Tabla 30: Comparación de realización de necrosectomía según índice de severi- dad TAC y mortalidad Necrosectomía Sí No Valor p N=8 N=36 Índice de severidad N % N % de TAC o mortalidad Índice de severidad TAC┼ Leve 1 14.3 4 21.0 Moderada 1 14.3 5 26.3 0.84* Severa 5 71.4 10 52.6 1! 05 Muerte intrahospitala- 2 25.0 4 11.1 0.30* ria Muerte en UCI 1 12.5 4 11.1 1.00* Muerte a 3 meses** 0 0.0 1 3.1 1.00* En el caso de la evaluación de la media de estancia hospitalaria en rela- ción con la realización de necrosectomía, se evidenció que tanto para la estancia hospitalaria en general como para la estancia en UCI contaron con diferencias significativas (p<0.01). La media de días de estancia hospitalaria para el grupo con necrosectomía fue de 39.0 (DE:23.1) días y de 15.5 (DE:14.0) días para el grupo que no se le practicó la misma y para la estancia media en UCI fue de 21.5(DE: 13.3) días y 7.9 (DE:6.3) días, respectivamente. Tabla 31: Comparación de estancia media hospitalaria según realización de necro- sectomía en pacientes con pancreatitis aguda Necrosectomia Sí No Valor p N=8 N=36 Determinación Me- DE Media DE dia Estancia hospitalaria 39.0 23.1 15.5 14.0 <0.01 (días) Estancia en UCI (días) 21.5 13.3 7.9 6.3 <0.01 !106 4.6. Análisis de mortalidad La mortalidad en UCI se presentó en 5 casos (11.4%) y la mortalidad in- trahospitalaria fue 13.6% (6/44) de los casos. La mortalidad a los 3 meses poste- riores fue de un caso (2.6%) de los 38 casos que egresaron con vida después del internamiento. Las causas de muerte para cada uno de los momentos evaluados de la mortalidad fueron por falla multiorgánica, hemorragia intracraneal, neumonía nosocomial, endocarditis infecciosa y candidemia. Tabla 32: Distribución de casos con pancreatitis aguda fallecidos en UCI según causa de muerte y momento del fallecimiento Muerte en UCI (CAUSA) N Muerte en UCI 5 Falla multiorgánica 1 20 Hemorragia intracraneal 1 20 Neumonía nosocomial 1 20 Endocarditis infecciosa 1 20 Candidemia 1 20 Muerte intrahospitalaria causa 6 Falla multiorgánica 1 16.6 Hemorragia intracraneal 1 16.6 Neumonía nosocomial 1 16.6 Shock séptico refractario 1 16.6 Endocarditis infecciosa 1 16.6 Candidemia 1 16.6 Muerte en 3 meses (CAUSA) N Desconocida 1 100.0 !107 La mortalidad comparativa según el grado de lesión renal aguda evidenció ser de cero para el grupo de pacientes sin lesión, 16.7% (1/14) para el grupo clasi- ficado con KDIGO I, cero para el grupo KDIGO II y de 50.0% (6/12) para el grupo KDIGO III. La mortalidad evidenció contar con diferencias significativas entre los grupos evaluados de lesión renal aguda (p<0.01). Tabla 33: Comparación de mortalidad según lesión renal aguda en pacientes con pancreatitis aguda Lesión renal aguda Sin lesión KDIGO I KDIGO II KDIGO III Valor p N=22 N=14 N=19 N=12 N % N % N % N % Mortalidad 0 0.0 1 16.7 0 0.0 6 50.0 <0.01 La determinación de la presencia de complicaciones o la muerte según niveles de procalcitonina no evidenció contar con diferencias significativas para ninguno de los niveles evaluados (p>0.05). !108 Tabla 34: Determinación de evaluación de niveles de procalcitonina en pacientes con pancreatitis aguda según presencia de complicaciones o mortalidad Procalcitonina <=2 >2 Valor p N=5 N=6 Complicaciones o N % N % mortalidad Complicación local 3 60.0 4 57.1 0.69* temprana Complicación local 1 20.0 3 42.9 0.42* tardía Colección pancreática 0 0.0 2 28.6 0.32* infectada Muerte intrahospitala- 1 20.0 5 71.4 0.12* ria Muerte en UCI 0 0.0 0 0.0 NC Muerte a 3 meses** La comparación de la mortalidad según los días de estancia fuera de la UCI no evidenció contar con diferencias significativas entre las diversas categorías evaluada ni tampoco la determinación media de los días de estancia hospitalaria, soporte ventilatorio o hemodinámico requerido. (p>0.05). !109 Tabla 35: Comparación de mortalidad según estancia fuera de UCI en pacientes con pancreatitis aguda Estancia fuera de UCI (horas) <24 24 a 48 48 a 72 72 a 96 >96 Va- lor p N=19 N=12 N=3 N=9 N=1 N % N % N % N % N % Mortalidad 3 15.8 1 18.3 1 33.3 2 22. 0 0.0 0.71 2 * Tabla 36: Comparación de mortalidad según estancia fuera de UCI en pacientes con pancreatitis aguda Estancia fuera de UCI (horas) <24 24 a 48 48 a 72 72 a 96 >96 Valor p N=19 N=12 N=3 N=9 N=1 Me- DE Me- DE Me- DE Me- DE Me- DE dia dia dia dia dia Estancia 21.8 19.2 22.2 23.7 13.3 3.0 15.2 10. 13 0.0 0.83 hospitala- 3 ria (días) Estancia 10.8 8.4 11.5 11.8 8.0 4.0 9.3 10. 5.0 0.0 0.94 en UCI 7 (días) Ventilación 0.8 3.0 2.4 5.6 4.0 6.9 3.7 8.0 0.0 0.0 0.66 Mecánica (días) 1! 10 La evaluación de la reducción de las categorías de reducción del hemato- crito en relación con la presencia de complicaciones locales tanto tempranas como tardías no evidenciaron contar con asociación significativa entre las categorías. Tabla 37: Comparación de complicaciones tempranas y tardías según reducción del hematocrito en pacientes con pancreatitis aguda Reducción de hematocrito <5% 5 a 10% >10% Valor p N=16 N=18 N=10 Complicacio- N % N % N % nes Complicación 7 43.8 8 44.4 6 60.0 0.80 local temprana Complicación 5 31.2 7 38.9 7 70.0 0.14 local tardía 4.7. Otros hallazgos 1. En cuanto a las complicaciones infecciosas, se documentaron 4 casos de bac- teriemia, 3 de los cuales fueron por staphylococcus aureus meticilino sensible y 1 por enterobacter cloacae. Solo un caso aisló crecimiento de levaduras en hemocultivos y falleció en la UCI, se reportó finalmente cándida albicans. De los 44 pacientes, en 11 se desarrollaron colecciones pancreáticas infectadas, sin aislamiento microbiológico en el 54.5% (6/11) de los casos a pesar de toma de cultivos, de los casos restantes los microorganismos aislados fueron: staphylococcus aureus meticilino sensible, enterococcus faecalis, klebsiella pneumoniae, enterococcus faecium, morganella morganii y citrobacter frendii. En total 5 de los 6 pacientes fallecidos en UCI, dentro de los diagnósticos de 1! 11 defunción se encontraba choque séptico. Por último, el uso de antibióticos en la primera semana del ingreso se reportó en el 29.5% de los casos. 2. El 56.8% de los pacientes recibieron opioides como estrategia de manejo del dolor, en los 11 casos reportados de PA severa no se utilizó analgesia epidural, solo en 1 caso de PA moderadamente severa se utilizó esta estrategia. 3. La reanimación con fluidos en esta población demostró que el 75% de los pa- cientes presentaban más de 6 litros de administración de cristaloides en un pe- riodo de 72 horas, con reducciones mayores al 10% del hematocrito en 48 ho- ras en el 22.7% de los casos. 4. El promedio de días sin aporte nutricional fue de 2.3 días y se utilizó la nutri- ción parenteral solo en 3 de los casos. 5. El promedio de realización para la tomografía computarizada fue de 6.6 días. Se realizó en las primeras 24 horas desde el ingreso en 23% de los pacientes y en el 32% de los casos no se realizó tomografía computarizada durante la evolución intrahospitalaria. 6. La medición de la presión intraabdominal no se realizó de rutina y solo se re- portó 1 caso con síndrome compartimental abdominal, con una PIA en 30 mmHg y que ameritó laparotomía descompresiva. 7. Solo se documentó un caso de colangitis aguda en una PA biliar moderada- mente severa, que no falleció y no se realizó CPRE. !112 Capítulo V !113 CAPÍTULO V DISCUSIÓN 5.1. Análisis El presente estudio muestra el perfil socio demográfico y clínico de los pa- cientes que ingresan con diagnóstico de pancreatitis aguda a la Unidad de Cuida- dos Intensivos del Hospital Calderón Guardia. La población en estudio muestra un perfil de riesgo característico para el desarrollo de PA; ya que el 29.5% era diabética, asociaba hipertrigliceridemia o consumo de alcohol, el 25% tenía un antecedente previo de PA y el 20% tenía obesidad, factores ampliamente relacionados al desarrollo de la enfermedad19. El 56.8% de la población fue constituida por hombres, quienes además presentaron un comportamiento más grave de la enfermedad; ya que el 82% de los casos de PA severa fueron hombres y de los 6 pacientes fallecidos, solo se do- cumentó una muerte del sexo femenino. El abordaje etiológico de la PA es fundamental, el reconocimiento de la causa puede traducir necesidad de más estudios complementarios, una estrategia terapéutica dirigida como es el caso del recambio plasmático en PA por hipertrigli- ceridemia o terapia psicológica de cesación de consumo de alcohol en la pancrea- titis alcohólica. Además, resulta esencial para corregir causas que eventualmente puedan desencadenar PA recurrente6. Un hallazgo interesante del presente estu- dio fue que en el 18% de los casos, no se confirmó una causa desencadenante del cuadro de PA. Esto establece 2 escenarios importantes a considerar en el manejo de los pacientes con PA. Primero, la PA recurrente que puede presentarse hasta en 30% de los casos y el 70% suele ser producto del consumo de alcohol y litros en la vía biliar. Segundo, la PA idiopática, definida como un cuadro de PA sin etiología pos- terior a laboratorios iniciales (incluyendo perfil de lípidos y calcio) y estudios de imagen (ultrasonido y/o tomografía). En estos casos el ultrasonido endoscópico y 1! 14 la CPRE representan estrategias con alta eficacia diagnóstica y en el caso de la CPRE ofrece la posibilidad de realizar intervenciones terapéuticas116. En cuanto a la severidad del cuadro, el 43.2% de los pacientes presenta- ban PA moderadamente severa y un 25% PA severa, de los cuales la disfunción orgánica más frecuente fue la pulmonar. Los hallazgos anteriores generan la interrogante sobre los criterios de in- greso de los pacientes con PA a una UCI. La WJES establece que los pacientes con disfunción orgánica persistente, a pesar de una reanimación inicial adecuada, deben ser ingresados a una UCI98. En la población en estudio el 18% de los pacientes recibió terapia de re- emplazo renal, el 22% ameritó ventilación mecánica durante su estancia en la UCI, el promedio de días en ventilación mecánica fue de 9 y el 25% de los pacientes asociaron choque circulatorio durante su estancia. Lo que planea la necesidad de estrategias de reconocimiento de que pacientes eventualmente necesitaran mane- jo intensivo. Las herramientas más utilizadas son los puntajes de severidad, con diferentes grados de validación externa para su aplicación en la práctica clínica. Se ha demostrado que la disfunción orgánica persistente por al menos 48 horas es el marcador más confiable de gravedad en pancreatitis aguda. La disfun- ción orgánica persistente se establece por la presencia de un puntaje de Marshall modificado mayor o igual a 2, por un tiempo mayor a 48 horas en al menos 1 de los sistemas afectados63. El impacto de la disfunción orgánica en el presente estudio fue notable, un puntaje de Marshall mayor a 2 resultó en hallazgos significativos para muerte in- trahospitalaria, muerte en UCI (p<0.05) y estancia en UCI (p<0.05). El 62.5% de los casos con puntaje de Marshall mayor a 2 fueron hombres. De los pacientes con disfunción orgánica documentada por un puntaje de Marshall mayor o igual a 2, el 33% requirió terapia de reemplazo renal, el 37.5% ventilación mecánica con un promedio de 9.9 días y el 45.8% soporte hemodinámico con fár- macos vasoactivos, con un promedio de 6 días. La mortalidad de la pancreatitis aguda tiene una íntima relación con la du- ración de la disfunción orgánica, el puntaje APACHE II tiene un valor demostrado 1! 15 en predecir pancreatitis aguda severa, probablemente por su capacidad de prede- cir disfunción orgánica de manera temprana. La mortalidad de los pacientes con un puntaje de APACHE II mayor a 8 se aproxima al 18% y puede ser de hasta un 35% en los pacientes con disfunción orgánica persistente, mayor a 48 horas80. De los 44 pacientes analizados, 21 presentaron un puntaje de APACHE II mayor a 8 puntos, 33.3% recibió terapia de reemplazo renal, 42.9% ameritó venti- lación mecánica durante un promedio de 7.9 días y 47.6% recibió soporte hemodi- námico con fármacos vasoactivos durante 5.2 días en promedio. El cálculo de este puntaje únicamente presentó asociación significativa con el tiempo de estancia hospitalaria, sin mostrar significancia sobre el desarrollo de complicaciones locales tempranas, tardías, infecciosas y muerte, posiblemente por tratarse de una pobla- ción pequeña de pacientes. Por otro lado, la escala Ranson publicada originalmente en 1974, repre- senta una herramienta que ha perdido utilidad, fundamentalmente por requerir 48 horas para ser completada81. En la evaluación del puntaje de Ranson, solo 2 pa- cientes presentaron un puntaje Ranson mayor a 5, el 40.9% un puntaje menor a 3, el 31.8% entre 3-5 puntos y en el 22.7% de los casos no se calculó, si bien demos- tró una asociación significativa con tiempo de estancia hospitalaria, mortalidad in- trahospitalaria y desarrollo de complicaciones locales tempranas. Otra herramienta pronóstica es el puntaje de BISAP que se ha propuesto como un método de reconocimiento temprano, de pacientes con riesgo de muerte. En la publicación original, se evidenció que en la cohorte de validación sólo el 2.2% de los pacientes tenían la información necesaria para puntuar el APACHE II y se pretendía establecer de manera temprana y con menos recursos un puntaje comparativo en predicción al APACHE II, confirmándose estadísticamente su vali- dez82. En comparación con los criterios de Ranson y APACHE II, la puntuación de BISAP superó estos estos puntajes en especificidad, pero con una sensibilidad subóptima para predecir mortalidad y progresión a pancreatitis aguda severa, lo que debe tomarse en cuenta a la hora de utilizarlo en la práctica clínica83. La determinación de la asociación de las categorías del puntaje de BISAP con el desarrollo de complicaciones y muerte, no demostró asociación significativa 1! 16 en ninguno de los casos y solo el 13.6% de los pacientes presentaron un puntaje BISAP mayor o igual a 3, incluso de los pacientes con un puntaje de APACHE II mayor a 8 puntos, el 76.2% presentó un BISAP menor a 3 puntos. Y de los 11 ca- sos documentados de pancreatitis aguda severa por el puntaje de Atlanta modifi- cado, 9 casos puntuaron menor a 3 en BISAP, lo que nuevamente refleja que el puntaje posee una alta especificidad, pero su sensibilidad es subóptima para la predicción de muerte y desarrollo de complicaciones locales. A pesar de esto, de manera interesante, el puntaje BISAP fue el único que mostró una asociación significativa con la media de días de ventilación mecánica, en relación con la clasificación de las categorías del puntaje de Ranson, donde se estimó una media de 1.5 (DE:4.2) días para el puntaje de <3 y de 5.5 (DE>9.5) días para el puntaje mayor o igual a 3. Los estudios de imagen representan otro parámetro para establecer seve- ridad y predecir complicaciones. El índice de severidad con tomografía computari- zada tiene una relación demostrada con la morbimortalidad. Un índice de severi- dad alto se asocia a una mortalidad de 17% y morbilidad de 92% en comparación a índices de severidad bajos que se relacionan con 2% de morbilidad y 0% de mortalidad76. La evaluación del índice de severidad en tomografía computarizada, en relación con la presencia de complicaciones y muerte, no demostró ser significati- vo para ninguna de las determinaciones, tomando en cuenta que no todos los par- ticipantes fueron sometidos a una tomografía computarizada, solo 26 del total, te- nían calculado el índice de severidad y es posible que el tamaño de la muestra in- fluenció en la ausencia de la significancia en estas asociaciones. Un aspecto particular del estudio fue el manejo de las complicaciones lo- cales intra abdominales. A nivel mundial se han modificado con el tiempo las estra- tegias terapéuticas en PA, desde técnicas quirúrgicas abiertas y tempranas, hasta estrategias conservadoras que se basan en dos aspectos: intervenciones posterio- res a las 4 semanas de evolución y siguiendo un esquema desde la intervención menos invasiva (endoscópica o percutánea) hasta las técnicas quirúrgicas como última opción, que también han evolucionado a técnicas más conservadoras, 1! 17 como la necrosectomía retroperitoneal video asistida. La WJES establece que la evidencia o sospecha contundente de una colección pancreática infectada es una indicación para realizar una intervención (endoscópica o percutánea); intervencio- nes mínimamente invasivas se deben realizar posterior a 4 semanas desde el diagnóstico en caso de obstrucción gástrica, biliar o intestinal y posterior a 8 se- manas desde el diagnóstico en caso de dolor o sintomatología persistente98. En total, se realizaron 15 intervenciones sobre complicaciones pancreáti- cas, de las cuales el 57% fue a través de una técnica quirúrgica invasiva. La ne- crosectomía se realizó en 8 de los pacientes evaluados de los cuales el 75.0% fueron abiertas y los restantes 2 casos fueron realizadas por medio de endoscopia los cuales sobrevivieron, en comparación con una mortalidad del 33% de la necro- sectomía abierta. Por otra parte, 6 de los 11 casos de colecciones necróticas infectadas fue- ron manejados con una estrategia invasiva, sin agotar las posibilidades endoscó- picas o percutáneas previo a estrategias que traducen peores desenlaces clínicos. El enfoque step-up del manejo de complicaciones locales, hace referencia a iniciar con las intervenciones menos invasivas primero y hasta agotar estas opciones, considerar la cirugía. En un estudio prospectivo, multicéntrico sobre 88 pacientes con PAN y sospecha o confirmación de colección necrótica infectada, se comparó la necrosectomía abierta versus el enfoque step-up, que consistía en drenaje per- cutáneo, seguido solo en caso necesario de necrosectomía retroperitoneal míni- mamente invasiva, con un objetivo primario combinado de complicaciones mayo- res (que incluían: nueva disfunción orgánica, complicaciones sistémicas, perfora- ción de víscera, fístula entero cutánea y sangrado) y muerte. Demostrando que el evento primario ocurrió en 69% de los pacientes con necrosectomía abierta, en comparación al 40% del enfoque step-up (P=0.006, IC: 0.38-0.87)106. En Costa Rica, se publicó previamente un trabajo sobre morbimortalidad en necrosectomía abierta, se analizaron 28 casos, 17 hombres y 11 mujeres; el 89,3% asociaba PA severa, el tiempo promedio para intervención quirúrgica fue de 17,3 días, con un alto número de reintervenciones, en promedio 6,3 intervenciones quirúrgicas por paciente, con estancias medias en UCI y hospitalaria de 26,6 y 1! 18 47,5 días, respectivamente. La complicación más frecuente fue la fístula pancreá- tica en el 53,6% de los casos, infecciones postoperatorias en el 53,6% y una mor- talidad del 35,7%, principalmente atribuible a perforación visceral117. La evaluación de la media de estancia hospitalaria en relación con la reali- zación de necrosectomía, se evidenció que tanto para la estancia hospitalaria en general como para la estancia en UCI se presentaron asociaciones con diferencias significativas (p<0.01). Con lo anterior, la necrosectomía abierta representa una estrategia de alta mortalidad en PA, que conlleva a largos periodos de estancia hospitalaria, múlti- ples reintervenciones y complicaciones quirúrgicas. La mortalidad en UCI fue de 11.4%, 38 casos egresaron con vida después del internamiento. Las causas de muerte para cada uno de los momentos evalua- dos de la mortalidad fueron por falla multiorgánica, hemorragia intracraneal, neu- monía nosocomial, endocarditis infecciosa y candidemia. Además, se presentó una asociación significativa de lesión renal aguda con mortalidad, haciendo énfa- sis nuevamente en el impacto de la disfunción orgánica sobre el pronóstico de es- tos pacientes. El manejo del dolor en esta población demostró que el 56.8% de los pa- cientes recibieron opioides como estrategia terapéutica, en los 11 casos reporta- dos de PA severa no se utilizó analgesia epidural, solo en 1 caso de PA modera- damente severa se utilizó esta estrategia. La analgesia epidural debe considerarse en pacientes con PA severa y crítica que requieren altas dosis de opioides durante un tiempo prolongado101. Esta estrategia, no sólo confiere una excelente analgesia en el 72% de los casos, sino que mejora el flujo sanguíneo intestinal, la microcircu- lación pancreática, la función pulmonar y hepática, reduciendo además la exten- sión de la necrosis pancreática, y preservando así la función de barrera gastroin- testinal102. La reanimación inicial con cristaloides demostró que el 75% de los pacien- tes presentaban más de 6 litros de administración de cristaloides en un periodo de 72 horas, con reducciones mayores al 10% del hematocrito en 48 horas en el 22.7% de los casos. A pesar de no contar con un consenso claro sobre la adminis- !119 tración de fluidos en estos pacientes, la velocidad de infusión de cristaloides pro- puesta por la APA de 5-10 mL/Kg/h, durante las primeras 24 horas71, con un total de volumen infundido de 2500 a 4000 mL, e infusiones mayores a esta meta están relacionadas con menor sobrevida, mayor puntaje APACHE II, mayor disfunción orgánica, mayor necesidad de ventilación mecánica y mayor incidencia de síndro- me compartimental abdominal58. 5.2. Limitaciones del estudio 1. La naturaleza del estudio es observacional y de curso retrospectivo, lo que li- mita su poder estadístico y los hallazgos deben interpretarse con cautela. 2. El tamaño de la población es pequeño y representa el total de pacientes reco- lectados durante el periodo de observación, tomando en cuenta que se exclu- yeron un total de 22 participantes por cumplir criterios de exclusión, fundamen- talmente: edad, embarazo e información insuficiente para la recolección de da- tos. 3. No fue posible localizar el expediente clínico de 7 pacientes fallecidos, lo que puede subestimar el cálculo de la mortalidad en el presente estudio. 4. Al tratarse de una entidad compleja con múltiples variables con efecto de cau- salidad, puede prestarse a sesgos de confusión. 5. Al obtenerse información directamente del expediente clínico, se presentó la limitación de excluir participantes por información incompleta, incongruente o ilegible en el mismo. 5.3. Conclusiones 1. El perfil clínico de los pacientes con pancreatitis aguda ingresados a la UCI demostró que el 56.8% eran hombres, los cuales tuvieron una tendencia a ma- yor severidad y mortalidad. 2. La pancreatitis aguda está relacionada a factores de riesgo clásicos. En la po- blación en estudio el 29.5% eran diabéticos, asociaban hipertrigliceridemia o !120 consumo de alcohol, el 25% tenían un antecedente de PA y el 20% tenían obesidad. 3. La principal etiología de ingreso fue la pancreatitis aguda biliar de severidad moderada. 4. La pancreatitis aguda severa, presentó un APACHE II promedio de 16 puntos y el 82% de los pacientes presentaron puntajes BISAP menores a 3, hallazgos que correlacionan con lo que menciona la literatura; una sensibilidad subópti- ma para predecir mortalidad y progresión a pancreatitis aguda severa, lo que debe tomarse en cuenta a la hora de utilizarlo en la práctica clínica83. 5. La mortalidad en UCI fue de 11.4%, 38 casos egresaron con vida después del internamiento. Las causas de muerte para cada uno de los momentos evalua- dos de la mortalidad fueron por falla multiorgánica, hemorragia intracraneal, neumonía nosocomial, endocarditis infecciosa y candidemia. 6. De las 15 intervenciones sobre complicaciones pancreáticas, el 57% fue a tra- vés de una técnica quirúrgica invasiva. La necrosectomía se realizó en 8 de los pacientes evaluados de los cuales el 75.0% fueron abiertas y los restantes 2 casos fueron realizadas por medio de endoscopia los cuales sobrevivieron, en comparación con una mortalidad del 33% de la necrosectomía abierta. 7. El 56.8% de los pacientes recibieron opioides como estrategia terapéutica, solo en 1 caso de PA moderadamente severa se utilizó analgesia epidural, téc- nica que confiere analgesia en el 72% de los casos, mejora el flujo sanguíneo intestinal, la microcirculación pancreática, la función pulmonar y hepática, re- duciendo además la extensión de la necrosis pancreátical102. !121 Referencias bibliográficas 1. Gorelick FS, Pandol S, Jamieson JD. Structure-Function Relationships in the Pancreatic Acinar Cell. En: Physiology of the Gastrointestinal Tract. Elsevier; 2018. 869–894. 2. Williams JA. The Nobel Pancreas: A Historical Perspective. Gastroenterology. 2013; 144(6):1166–9. 3. Moore KL. Abdomen: Abdominal Viscera. En: Clinically oriented anatomy. 8th ed. Toronto: Wolters Kluwer; 2018. p. 488–491. 4. Tortora GJ. The digestive system. En: Principles of anatomy & physiology. 15th ed. Wiley; 2017. p. 920-922. 5. Christopher RM. Sistema digestivo: Páncreas y glándulas salivales. En: Fisio- logía Médica. Boron WF, Boulpaep EL. 3rd ed. Philadelphia, Elsevier; 2017. p. 879-898. 6. Bradley AB. Anatomy, Histology, Embryology and Developmental Anomalies of the Pancreas. En: Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver diseas. 10th edition. Philadelphia; 2016. p. 923-933. 7. Stephen JP. Pancreatic Secretion. En: Sleisenger and Fordtran’s gastrointesti- nal and liver disease. 10th edition. Philadelphia; 2016. p. 934-942. 8. Darwin LC. Pancreatitis Aguda y crónica. En: Harrison: Principios de Medicina Interna. 19th edición. México D.F. 2016. p. 2090-2012. 9. Acker GJ van. Co-localization hypothesis: A mechanism for the intrapancreatic activation of digestive enzymes during the early phases of acute pancreatitis. World Journal of Gastroenterology. 2006;12(13):1985. 10. Chen X, Ulintz P, Simon E, Williams J, Andrews P. Global Topology Analysis of Pancreatic Zymogen Granule Membrane Proteins. Molecular & Cellular Pro- teomics. 2008;7(12):2323-2336. 11. Maléth J, Hegyi P. Calcium toxicity and mitochondrial damage in acute pan- creatitis: translational overview. Phil Trans R Soc B. 2016; 371(1700): 20150425. !122 12. Sutton R, Petersen OH, Pandol SJ. Pancreatitis and Calcium Signalling: Re- port of an International Workshop. Pancreas. 2008; 36(4):e1–14. 13. Novak I, Haanes KA, Wang J. Acid-base transport in pancreas—new challen- ges. Front Physiol. 380(4):1-7. 14. Behrendorff N, Floetenmeyer M, Schwiening C, Thorn P. Protons Released During Pancreatic Acinar Cell Secretion Acidify the Lumen and Contribute to Pancreatitis in Mice. Gastroenterology. 2010;139(5):1711-1720. 15. Lee MG, Muallem S. Pancreatitis: the neglected duct. Gut. 2008;57(8):1037–9. 16. Kazal LA, Daniel SS. Isolation of a Crystalline Trypsin Inhibitor-Anticoagulant Protein from Pancreas. J. Gen. Physiol. 1948; 991(19):3034-3040. 17. Ohmuraya M, Sugano A, Hirota M, Takaoka Y, Yamamura K. Role of Intrapan- creatic SPINK1/Spink3 Expression in the Development of Pancreatitis. Fron- tiers in Physiology. 2012; 126 (3): 1-8. 18. Xiao AY, Tan MLY, Wu LM, Asrani VM, Windsor JA, Yadav D, et al. Global inci- dence and mortality of pancreatic diseases: a systematic review, meta-analy- sis, and meta-regression of population-based cohort studies. The Lancet Gas- troenterology & Hepatology. 2016;1(1):45–55. 19. Lankisch PG, Apte M, Banks PA. Acute pancreatitis. The Lancet. 2015; 386(9988):85–96. 20. Alzheimer’s Disease Genetics Consortium, Whitcomb DC, LaRusch J, Kra- sinskas AM, Klei L, Smith JP, et al. Common genetic variants in the CLDN2 and PRSS1-PRSS2 loci alter risk for alcohol-related and sporadic pancreatitis. Nat Genet. 2012;44(12):1349–54. 21. Nitsche C, Maertin S, Scheiber J, Ritter CA, Lerch MM, Mayerle J. Drug-Indu- ced Pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep. 2012;14(2):131–8. 22. Forsmark CE, Swaroop Vege S, Wilcox CM. Acute Pancreatitis. Campion EW, editor. N Engl J Med. 2016; 375(20):1972–81. 23. Lee P, Papachristou G. New insights into acute pancreatitis. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2019; 16, 479–496. 24. Sah RP, Garg P, Saluja AK. Pathogenic mechanisms of acute pancreatitis: Cu- rrent Opinion in Gastroenterology. 2012; 28(5):507–15. !123 25. Sah RP, Dawra RK, Saluja AK. New insights into the pathogenesis of pancrea- titis: Current Opinion in Gastroenterology. 2013; 29(5):523–30. 26. Dugernier TL, Laterre P-F, Wittebole X, Roeseler J, Latinne D, Reynaert MS, et al. Compartmentalization of the Inflammatory Response during Acute Pan- creatitis: Correlation with Local and Systemic Complications. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003; 168(2):148–57. 27. Garg PK, Singh VP. Organ Failure Due to Systemic Injury in Acute Pancreati- tis. Gastroenterology. 201; 156(7):2008–23. 28. De Campos T, Deree J, Coimbra R. From Acute Pancreatitis to End-Organ In- jury: Mechanisms of Acute Lung Injury. Surgical Infections. 2007; 8(1):107–20. 29. Petersen OH, Gerasimenko OV, Tepikin AV, Gerasimenko JV. Aberrant Ca2+ signalling through acidic calcium stores in pancreatic acinar cells. Cell Cal- cium. 2011; 50(2):193–9. 30. Raraty M, Ward J, Erdemli G, Vaillant C, Neoptolemos JP, Sutton R, et al. Cal- cium-dependent enzyme activation and vacuole formation in the apical granu- lar region of pancreatic acinar cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2000; 97(24):13126–31. 31. Saluja AK, Bhagat L, Lee HS, Bhatia M, Frossard JL, Steer ML. Secretagogue- induced digestive enzyme activation and cell injury in rat pancreatic acini. American Journal of Physiology- Gastrointestinal and Liver Physiology. 1999; 276(4): G835–42. 32. Dawra R, Sah RP, Dudeja V, Rishi L, Talukdar R, Garg P, et al. Intra-acinar Trypsinogen Activation Mediates Early Stages of Pancreatic Injury but Not In- flammation in Mice With Acute Pancreatitis. Gastroenterology. 2011; 141(6): 2210-2217. 33. Sah RP, Garg P, Saluja AK. Pathogenic mechanisms of acute pancreatitis: Cu- rrent Opinion in Gastroenterology. 2012; 28(5):507–15. 34. Sah RP, Dawra RK, Saluja AK. New insights into the pathogenesis of pancrea- titis: Current Opinion in Gastroenterology. 2013; 29(5):523–30. !124 35. Algül H, Tando Y, Schneider G, Weidenbach H, Adler G, Schmid RM. Acute experimental pancreatitis and NF-κB/rel activation. Pancreatology. 2002; 2(6): 503–9. 36. Mukherjee R, Criddle D, Gukvoskaya A, Pandol S, Petersen O, Sutton R. Mi- tochondrial injury in pancreatitis. Cell Calcium. 2008; 44(1):14–23. 37. Browne GW. Pathophysiology of pulmonary complications of acute pancreati- tis. World Journal of Gastroenterology. 2006;12(44):7087-7096. 38. Akbarshahi H, Rosendahl AH, Westergren-Thorsson G, Andersson R. Acute lung injury in acute pancreatitis – Awaiting the big leap. Respiratory Medicine. 2012; 106(9):1199–1210. 39. Klar E, Messmer K, Warshawf AL, Herfarth C. Pancreatic ischaemia in experi- mental acute pancreatitis: Mechanism, significance and therapy. British Jour- nal of Surgery. 1990;77(11):1205–1210. 40. Zhang XP, Wang L, Zhou YF. The Pathogenic Mechanism of Severe Acute Pancreatitis Complicated with Renal Injury: A Review of Current Knowledge. Digestive Diseases and Sciences. 2008; 53(2):297–2306. 41. Plusczyk T, Bersal B, Westermann S, Menger M, Feifel G. ET-1 Induces Pan- creatitis-like Microvascular Deterioration and Acinar Cell Injury. Journal of Sur- gical Research. 1999; 85(2):301–310. 42. Yegneswaran B, Kostis JB, Pitchumoni CS. Cardiovascular manifestations of acute pancreatitis. Journal of Critical Care. 2011; 26(2): 225.e11-225.e18. 43. García M. Cardiocirculatory pathophysiological mechanisms in severe acute pancreatitis. WJGPT. 2010;1(1):9-14. 44. Garber A, Frakes C, Arora Z, Chahal P. Mechanisms and Management of Acu- te Pancreatitis. Gastroenterology Research and Practice. 2018; 2018:1–8. 45. Cruz-Santamaría DM. Update on pathogenesis and clinical management of acute pancreatitis. WJGP. 2012;3(3):60-70. 46. Clemens DL. Alcoholic pancreatitis: New insights into the pathogenesis and treatment. WJGP. 2016;7(1): 48-58. 47. Chowdhury P. Pathophysiology of alcoholic pancreatitis: An overview. WJG. 2006; 12(46):7421-7427. !125 48. Maisonneuve P. Cigarette smoking accelerates progression of alcoholic chro- nic pancreatitis. Gut. 2005; 54(4):510–514. 49. Acosta JM. Gallstone migration as a cause of pancreatitis. NEJM. 1974; 290(9):484-7. 50. Lerch MM, Weidenbach H, Hernandez CA, Preclik G, Adler G. Pancreatic out- flow obstruction as the critical event for human gall stone induced pancreatitis. Gut. 1994; 35(10):1501–3. 51. Misra SP, Dwivedi M. Pancreaticobiliary ductal union. Gut. 1990; 31(10):1144– 9. 52. Carr-Locke DL, Gregg JA. Endoscopic manometry of pancreatic and biliary sphincter zones in man: Basal results in healthy volunteers. Digest Dis Sci. 1981; 26(1):7–15. 53. Muili KA, Wang D, Orabi AI, Sarwar S, Luo Y, Javed TA, et al. Bile Acids Indu- ce Pancreatic Acinar Cell Injury and Pancreatitis by Activating Calcineurin. J Biol Chem. 2013; 288(1):570–80 54. Mooren FCh, Hlouschek V, Finkes T, Turi S, Weber IA, Singh J, et al. Early Changes in Pancreatic Acinar Cell Calcium Signaling after Pancreatic Duct Obstruction. J Biol Chem. 2003; 278(11):9361–9. 55. Voronina S, Longbottom R, Sutton R, Petersen OH, Tepikin A. Bile acids indu- ce calcium signals in mouse pancreatic acinar cells: implications for bile-indu- ced pancreatic pathology. The Journal of Physiology. 2002; 540(1):49–55. 56. Kim JY, Kim KH, Lee JA, Namkung W, Sun A, Ananthanarayanan M, et al. Transporter-mediated bile acid uptake causes Ca2+-dependent cell death in rat pancreatic acinar cells. Gastroenterology. 2002; 122(7):1941–53. 57. Lersch MM, Aghdassi AA. The Role of Bile Acids in Gallstone-Induced Pan- creatitis. Gastroenterology. 2010; 138(2):429-433. 58. Forsmark CE, Vege SS, Wilcox CM. Acute Pancreatitis. N Engl J Med 2016; 375:1972-1981 59. Valdivielso P, Ramírez-Bueno A, Ewald N. Current knowledge of hypertriglyce- ridemic pancreatitis. Eur J Intern Med. 2014; 25(8):689-694. !126 60. Whitcomb DC. Genetic Risk Factors for Pancreatic Disorders. Gastroentero- logy. 2013 May;144(6):1292–302 61. Thaker AM, Mosko JD, Berzin TM. Post-endoscopic retrograde cholangiopan- creatography pancreatitis. Gastroenterology Report. 2015; 3(1):32–40. 62. Chatila AT, Bilal M, Guturu P. Evaluation and management of acute pancreati- tis. WJCC. 2019; 7(9):1006–20. 63. Maheshwari R, Subramanian R. Severe Acute Pancreatitis and Necrotizing Pancreatitis. Critical Care Clinics. 2016; 32(2):279-290. 64. Frossard J, Steer M, Pastor C. Acute pancreatitis. The Lancet. 2008; 371(9607):143-152. 65. Tenner Sl, Steinberg WM. Acute Pancreatitis. En: Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. 10th edition. Philadelphia; 2016. p. 969-993. 66. Tenner S, Baillie J, DeWitt J, Vege SS. American College of Gastroenterology Guideline: Management of Acute Pancreatitis: American Journal of Gastroen- terology. 2013; 108(9):1400–15. 67. Conwell DL, Greenberger NJ, Banks PA. Estudio del paciente con enfermedad pancreática. En: Harrison: Principios de Medicina Interna. 19th edición. México D.F. 2016. p. 2086-2090. 68. Hedström J, Svens E, Kenkimäki P, Kemppainen E, Puolakkainen P, Haapiai- nen R, et al. Evaluation of a new urinary amylase test strip in the diagnosis of acute pancreatitis. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investiga- tion. 1998; 58(8):611–6. 69. Rompianesi G, Hann A, Komolafe O, Pereira SP, Davidson BR, Gurusamy KS. Serum amylase and lipase and urinary trypsinogen and amylase for diagnosis of acute pancreatitis. Cochrane Upper GI and Pancreatic Diseases Group, edi- tor. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017; 4:CD012010. 70. Busireddy KK, AlObaidy M, Ramalho M, Kalubowila J, Baodong L, Santagos- tino I, et al. Pancreatitis-imaging approach. WJGP. 2014;5(3):252. 71. IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology. 2013; 13(4):e1–15. !127 72. Plock JA, Schmidt J, Anderson SE, Sarr MG, Roggo A. Contrast-enhanced computed tomography in acute pancreatitis: does contrast medium worsen its course due to impaired microcirculation? Langenbecks Arch Surg. 2005; 390(2):156–63. 73. Carmona-Sanchez R. Potential Harmful Effect of Iodinated Intravenous Con- trast Medium on the Clinical Course of Mild Acute Pancreatitis. Archives of Surgery. 2000; 135(11):1280–4. 74. Uhl W, Roggo A, Kirschstein T, Anghelacopoulos SE, Gloor B, Müller CA, et al. Influence of Contrast-enhanced Computed Tomography on Course and Out- come in Patients with Acute Pancreatitis. 2002; 24(2):7. 75. Sharma V, Rana SS, Sharma RK, Gupta R, Bhasin DK. Clinical outcomes and prognostic significance of early vs. late computed tomography in acute pan- creatitis. Gastroenterology Report. 2015; 3(2):144–7. 76. Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ, Ranson JH. Acute pancreatitis: value of CT in establishing prognosis. Radiology. 1990; 174: 331-336. 77. Baker ME, Nelson RC, Rosen MP, Blake MA, Cash BD, Hindman NM, et al. ACR Appropriateness Criteria® Acute Pancreatitis: Ultrasound Quarterly. 2014; 30(4):267–73. 78. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, Sarr MG, et al. Classification of acute pancreatitis 2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013 Jan;62(1):102–11. 79. Sarr MG, Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, et al. The New Revised Classification of Acute Pancreatitis 2012. Surgical Clinics of North America. 2013; 93(3):549–62. 80. Johnson CD. Persistent organ failure during the first week as a marker of fatal outcome in acute pancreatitis. Gut. 2004; 53(9):1340–4. 81. Wu B. Prognosis in acute pancreatitis. Canadian Medical Association. 2019;183(6):673-677. 82. Wu BU, Johannes RS, Sun X, Tabak Y, Conwell DL, Banks PA. The early pre- diction of mortality in acute pancreatitis: a large population-based study. Gut. 2008; 57(12):1698–703 !128 83. Gao W, Yang H-X, Ma C-E. The Value of BISAP Score for Predicting Mortality and Severity in Acute Pancreatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sastre J, editor. PLOS ONE. 2015; 10(6):e0130412. 84. Di M-Y, Liu H, Yang Z-Y, Bonis PAL, Tang J-L, Lau J. Prediction Models of Mor- tality in Acute Pancreatitis in Adults: A Systematic Review. Annals of Internal Medicine. 2016; 165(7):482. 85. Bakker OJ, Issa Y, van Santvoort HC, Besselink MG, Schepers NJ, Bruno MJ, et al. Treatment options for acute pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014; 11(8):462–9. 86. De Waele JJ. Acute pancreatitis: Current Opinion in Critical Care. 2014 Apr; 20(2):189–95. 87. Aggarwal A, Manrai M, Kochhar R. Fluid resuscitation in acute pancreatitis: World J Gastroenterol 2014; 20(48):18092-18103. 88. de-Madaria E, Soler-Sala G, Sánchez-Payá J, Lopez-Font I, Martínez J, Gó- mez-Escolar L, et al. Influence of Fluid Therapy on the Prognosis of Acute Pancreatitis: A Prospective Cohort Study: American Journal of Gastroentero- logy. 2011;106(10):1843–50. 89. Kuwabara K, Matsuda S, Fushimi K, Ishikawa KB, Horiguchi H, Fujimori K. Early Crystalloid Fluid Volume Management in Acute Pancreatitis: Association with Mortality and Organ Failure. Pancreatology. 2011;11(3):351–61. 90. En-qiang M, Yao-qing T, Jian F, Shuai Q, Jun W, Lei L, et al. Fluid therapy for severe acute pancreatitis in acute response stage. Chin Med J (Engl). 2009;122(2):169-73. 91. En-qiang M, Jian F, Yi-bing P, Jie H, Yao-qing T, Sheng-dao Z. Rapid hemodi- lution is associated with increased sepsis and mortality among patients with severe acute pancreatitis. Chin Med J (Engl). 2010;123(13):1639-44. 92. de-Madaria E, Soler-Sala G, Sánchez-Payá J, Lopez-Font I, Martínez J, Gó- mez-Escolar L, et al. Influence of Fluid Therapy on the Prognosis of Acute Pancreatitis: A Prospective Cohort Study: American Journal of Gastroentero- logy. 2011 Oct;106(10):1843–50. !129 93. Petrov MS, Pylypchuk RD, Uchugina AF. A systematic review on the timing of artificial nutrition in acute pancreatitis. Br J Nutr. 2008; 101(6):787–93. 94. Li J-Y, Yu T, Chen G-C, Yuan Y-H, Zhong W, Zhao L-N, et al. Enteral Nutrition within 48 Hours of Admission Improves Clinical Outcomes of Acute Pancreati- tis by Reducing Complications: A Meta-Analysis. Rakonczay Z, editor. PLoS ONE. 2013; 8(6): e64926. 95. Oláh A, Jr LR. Enteral nutrition in acute pancreatitis: A review of the current evidence. WJG. 2014;20(43):16123-16131. 96. Chang Y, Fu H, Xiao Y, Liu J. Nasogastric or nasojejunal feeding in predicted severe acute pancreatitis: a meta-analysis. Crit Care. 2013;17(3):R118. 97. Besselink MG, van Santvoort HC, Boermeester MA, Nieuwenhuijs VB, van Goor H, Dejong CHC, et al. Timing and impact of infections in acute pancreati- tis. Br J Surg. 2009;96(3):267–73. 98. Leppäniemi A, Tolonen M, Tarasconi A, Segovia-Lohse H, Gamberini E, Kirk- patrick AW, et al. 2019 WSES guidelines for the management of severe acute pancreatitis. World J Emerg Surg. 2019;14(1):27. 99. Otto W, Komorzycki K, Krawczyk M. Efficacy of antibiotic penetration into pan- creatic necrosis. HPB. 2006;8(1):43-48. 100. Kapoor K, Repas K, Singh VK, Conwell DL, Mortele KJ, Wu BU, et al. Does the Duration of Abdominal Pain Prior to Admission Influence the Severity of Acute Pancreatitis? 2013;14(2):171-175. 101.Stigliano S, Sternby H, de Madaria E, Capurso G, Petrov MS. Early manage- ment of acute pancreatitis: A review of the best evidence. Digestive and Liver Disease. 2017;49(6):585–94. 102.Windisch O, Heidegger C-P, Giraud R, Morel P, Bühler L. Thoracic epidural analgesia: a new approach for the treatment of acute pancreatitis? Crit Care. 2016; 20(1):116. 103.Bachmann KA, Trepte CJ, Tomkötter L, Hinsch A, Stork J, Bergmann W, et al. Effects of thoracic epidural anesthesia on survival and microcirculation in se- vere acute pancreatitis: a randomized experimental trial. Crit Care. 2013;17(6): R281. !130 104. Jabaudon M, Chabanne R, Sossou A, Bertrand P-M, Kauffmann S, Chartier C, et al. Epidural analgesia in the intensive care unit: An observational series of 121 patients. Anaesthesia Critical Care & Pain Medicine. 2015; 34(4):217– 23. 105.Jabaudon M, Belhadj-Tahar N, Rimmelé T, Joannes-Boyau O, Bulyez S, Le- frant J-Y, et al. Thoracic Epidural Analgesia and Mortality in Acute Pancreatitis: A Multicenter Propensity Analysis. Critical Care Medicine. 2018;46(3): e198– 205. 106.Van Santvoort HC, Bakker OJ, Dejong CH, Schaapherder AF, Bollen TL, Nieuwenhuijs VB, et al. A Step-up Approach or Open Necrosectomy for Necro- tizing Pancreatitis. The New England Journal of Medicine. 2010; 362:1491-1502. 107.Kokosis G, Perez A, Pappas TN. Surgical management of necrotizing pan- creatitis: An overview. WJG. 2014;20(43):16106-16112. 108.Mowery NT, Bruns BR, MacNew HG, Agarwal S, Enniss TM, Khan M, et al. Surgical management of pancreatic necrosis: A practice management guideli- ne from the Eastern Association for the Surgery of Trauma. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2017;83(2):316–27. 109.Khan M, Hammad T, Khan Z, Lee W, Gaidhane M, Tyberg A, et al. Endoscopic versus percutaneous management for symptomatic pancreatic fluid collec- tions: a systematic review and meta-analysis. Endosc Int Open. 2018; 06(04):E474–83. 110.van Grinsven J, van Santvoort HC, Boermeester MA, Dejong CH, van Eijck CH, et al. Timing of catheter drainage in infected necrotizing pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(5):306–12. 111.van Geenen E-JM, van Santvoort HC, Besselink MGH, van der Peet DL, van Erpecum KJ, Fockens P, et al. Lack of Consensus on the Role of Endoscopic Retrograde Cholangiography in Acute Biliary Pancreatitis in Published Meta- Analyses and Guidelines: A Systematic Review. Pancreas. 2013; 42(5): 774-780. 1! 31 112. De Waele JJ, Hoste E, Blot SI, Decruyenaere J, Colardyn F. Intra-abdominal hypertension in patients with severe acute pancreatitis. Crit Care. 2005; 9:R452-R457. 113.De Waele JJ, Leppäniemi AK. Intra-Abdominal Hypertension in Acute Pancrea- titis. World J Surg. 2009; 33(6):1128–33. 114.Kirkpatrick AW, Roberts DJ, De Waele J, Jaeschke R, Malbrain MLNG, et al. Intra- abdominal hypertension and the abdominal compartment syndrome: up- dated consensus definitions and clinical practice guidelines from the World Society of the Abdominal Compartment Syndrome. Intensive Care Med. 2013; 39(7):1190–206. 115.Ke L, Ni H, Sun J, Tong Z, Li W, Li N, et al. Risk Factors and Outcome of Intra- abdominal Hypertension in Patients with Severe Acute Pancreatitis. World J Surg. 2012; 36(1):171–8. 116.Al-Haddad M, Wallace MB. Diagnostic approach to patients with acute idiopat- hic and recurrent pancreatitis, what should be done? WJG. 2008;14(7): 1007-1010. 117.Martínez J, López V. Morbimortalidad de necrosectomía pancreática abierta. Acta médica costarricense. 2017; 59(4):138-145. !132 
 ANEXOS