UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS PROTOCOLO DE IMPLANTE DE DISPOSITIVOS DE ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA CON FRACCIÓN DE EYECCIÓN DISMINUIDA Trabajo final de investigación sometido a la consideración de la Comisión del Programa de Posgrado en Cardiología para optar al grado y título de Especialista en Cardiología Dra. Laura Marcela Baquero Bárcenas Dr. Manuel Francisco Ureña Brenes Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2024 II Dedicatoria A mis padres, Jaime y Ana María, y a mis hermanas, Ana María y Margarita. Su ejemplo de disciplina y esfuerzo, junto con su constante aliento y apoyo, han sido la esencia que ha hecho posible esta meta. Sin ustedes, alcanzar este logro no habría sido imaginable. A mis amigos y colegas, con quienes no solo culminé esta especialización, sino que compartí desafíos que nos unieron de una forma especial. Juntos superamos una pandemia. Ustedes se convirtieron en mi familia. A Gabriel, quien fue un pilar inigualable durante el último año de este viaje. Gracias por estar a mi lado, por creer en mí y por ser parte de este logro. Finalmente, a cada uno de los pacientes de la Caja Costarricense del Seguro Social, quienes me permitieron aprender de su humanidad y, en especial, de su corazón. - LMBB A mis padres, María Elena y Manuel Francisco, a mi hermano, Luis Antonio, y a mi cuñada, Leidy; quienes, a pesar de las adversidades que la vida nos ha presentado en estos últimos años, han sabido estar a mi lado con una palabra de aliento que no me dejaba desfallecer hasta llegar a la meta. A mis amigos del hospital, quienes más que amigos se volvieron familia, y con quienes compartí desde alegrías y fiestas hasta la tristeza más profunda del ser humano mientras hacíamos frente a una pandemia. Gracias por ser siempre el hombro que estuvo ahí para ayudarnos a salir adelante. A Yir, quien vino a traer alegría a mi vida en el momento en que más lo necesitaba. Y, finalmente, a cada paciente que a lo largo de estos seis años de formación me permitieron sistemáticamente hacerme preguntas y buscarles respuesta, para poder ofrecerles el mejor diagnóstico, el mejor manejo, la mejor terapia o el mejor acompañamiento que haya estado a mi alcance.- MFUB III Agradecimientos Al Dr. Hugo Arguedas, quien más que un profesor ha sido un modelo a seguir como profesional y persona; siempre con la mejor actitud ante el paciente y con un compromiso máximo con la academia para formarnos como excelentes cardiólogos. A la Dra. Melissa Rodríguez, por su invaluable tiempo dedicado a la revisión de este documento, pero aún más por ser un ejemplo de determinación como mujer subespecialista y líder de opinión en un país latinoamericano. Al Dr. Eric Bogantes, por su entrega y dedicación en nuestra formación como ecocardiografistas. Su preocupación constante para que nuestra actualización continua sea equiparable a posgrados a nivel mundial es invaluable, así como su preocupación personal por nuestro crecimiento integral como cardiólogos. Al Dr. Manuel Vindas, quien siempre ha sido un ejemplo de excelencia académica y ha sabido retarnos para ser cada día mejores profesionales y mejores compañeros. A todos los profesores del Posgrado en Cardiología de la Universidad de Costa Rica, quienes se han preocupado porque nuestra formación como cardiólogos sea integral desde todo punto de vista: desde lo académico hasta lo humano. Y, finalmente, a nuestros compañeros de generación, Jimena y José Ignacio, quienes han sido el ejemplo de una amistad verdadera, en la que no existen rivalidades sino apoyo incondicional. Sin la unión de los cuatro no habríamos logrado llegar hasta este día. IV V VI VII Tabla de contenidos Dedicatoria…………………………………………………………………………………II Agradecimientos…………………………………………………………………………...III Hoja de aprobación………………………………………………………………………...V Carta de aprobación filológica………………………………………………………….....VI Resumen…………………………………………………………....................................VIII Abstract……………………………………………………..............................................VIII Lista de tablas…………………………………………………….......................................IX Lista de figuras…………………………………………………………..............................X Lista de abreviaturas y acrónimos………………………………………………………...XI Capítulo I………………………………………………………….........................................1 Introducción………………………………………………………….........................1 Justificación………………………………………………………….........................2 Objetivo general…………………………………………………………..................3 Objetivos específicos…………………………………………………………...........3 Capítulo II: Metodología………………………………………………………….................4 Capítulo III: Marco teórico………………………………………………………….............5 Insuficiencia cardiaca………………………………………………………………..5 Terapia de resincronización cardiaca……………………………………………….16 Ensayos clínicos de TRC…………………………………………………………...23 Propuesta de manejo para la Seguridad Social de Costa Rica……………………….38 Capítulo IV: Conclusiones …………………………………………………………………44 Bibliografía………………………………………………………………………………...46 VIII Resumen La terapia de resincronización cardíaca (TRC) ha emergido como una intervención crucial en el manejo de la insuficiencia cardíaca, especialmente en pacientes con disincronía ventricular. Esta técnica, que implica el uso de un marcapasos biventricular, o bien con el advenimiento de nuevas técnicas, el tratar de reclutar el sistema de conducción nativo, busca mejorar la función cardíaca al sincronizar las contracciones del ventrículo derecho e izquierdo. La TRC ha demostrado beneficios significativos en la reducción de la mortalidad, la disminución de hospitalizaciones y la mejoría en la calidad de vida. Su implementación es particularmente beneficiosa en pacientes con fracción de eyección reducida y bloqueo de rama izquierda, donde la disincronía es un pilar en la disfunción cardíaca. Además, la TRC debe ser combinada con otras terapias farmacológicas principalmente para maximizar su eficacia y el pronóstico de estos pacientes Abstract Cardiac resynchronization therapy (CRT) has emerged as a crucial intervention in managing heart failure, particularly in patients with ventricular dyssynchrony. This technique involves the use of a biventricular pacemaker or the stimulation of the native conduction system to improve cardiac function by synchronizing contractions of the right and left ventricles. CRT has shown significant benefits in reducing mortality, decreasing hospitalizations, and improving quality of life. Its implementation is especially beneficial in patients with reduced ejection fraction and left bundle branch block, where dyssynchrony contributes to poor cardiac function. Additionally, CRT must be combined with other pharmacological therapies to maximize its efficacy. IX Lista de tablas Tabla 1. Definiciones importantes…………………………………………………………21 Tabla 2. MUSTIC Trial……………………………………………………………………24 Tabla 3. MADIT II Trial…………………………………………………………………...25 Tabla 4. MIRACLE ICD Trial……………………………………………………………..26 Tabla 5. COMPANION Trial………………………………………………………………27 Tabla 6. CARE HF Trial…………………………………………………………………...28 Tabla 7. MADIT CRT Trial………………………………………………………………..30 Tabla 8. RAFT Trial………………………………………………………………………..31 Tabla 9. HOT CRT Trial…………………………………………………………………..33 Tabla 10. LBBP RESYNC Trial…………………………………………………………..34 Tabla 11. Criterios de respuesta a TRC……………………………………………………35 Tabla 12. Indicaciones de implante de terapia de resincronización cardiaca según las últimas guías de la Sociedad Europea de Cardiología de 2021…………………………………….36 Tabla 13. Contraindicaciones para implante de dispositivos de resincronización según las últimas guías de la ESC 2021……………………………………………………………….37 X Lista de figuras Figura 1. Efectos deletéreos de la activación del sistema nervioso simpático posterior a una injuria miocárdica…………………………………………………………………………..9 Figura 2. Sistema renina angiotensina aldosterona y sus efectos………………………….10 Figura 3. Diagrama en donde se ilustran las conexiones intrincadas entre la activación neurohormonal y los componentes del síndrome de insuficiencia cardíaca………………..12 Figura 4. Algoritmo del tratamiento del paciente con insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida según la guía de manejo de insuficiencia cardiaca del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón, 2022…………………………….16 Figura 5. Representación de los flujos transmitral y transaórtico en condiciones normales en asociación con los fenómenos eléctricos del electrocardiograma…………………………..18 Figura 6. Representación de los flujos transvalvulares en contexto de bloqueo de rama izquierda del haz de His…………………………………………………………………….19 Figura 7. Propuesta de algoritmo para implante de dispositivo de estimulación en paciente con insuficiencia cardiaca sin indicación de marcapaso……………………………………40 Figura 8. Propuesta de algoritmo para implante de dispositivo de estimulación en paciente con necesidad de marcapaso, con FEVI variable y predicción de estimulación ventricular sustancial…………………………………………………………………………………...41 Figura 9. Propuesta de algoritmo para implante de dispositivo de estimulación en paciente con fibrilación auricular…………………………………………………………………….42 Figura 10. Propuesta de algoritmo para seguimiento post implante de dispositivo de estimulación eléctrica………………………………………………………………………43 XI Lista de abreviaturas ACC: American College of Cardiology AHA: American Heart Association ANP: péptido natriurético atrial ARAII: Antagonista del receptor de angiotensina II ARM: Antagonista del receptor de mineralocorticoides ARNI: Inhibidor del receptor de angiotensina - neprilisina. AII: Angiotensina II BNP: péptido natriurético cerebral BRIHH: Bloqueo de rama izquierda del Haz de His BRDHH: Bloqueo de rama derecha del Haz de His BiVP: Estimulación biventricular cAMP: Monofosfato cíclico de adenosina CPP: Estimulación cardiaca fisiológica CRT/ TRC: Terapia de resincronización cardiaca CSP: Estimulación de sistema de conducción DM: Diabetes mellitus ECA: Enzima convertidora de angiotensina ECHOES: Ethnic--Echocardiographic Heart of England Screening Study EHRS: European Heart Rhythm Society ESC: European Society of Cardiology FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo HRS: Heart Rhythm Society HBP: Estimulación del Haz de His IC: Insuficiencia cardíaca I-ECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina LBBAP: Estimulación en área de rama izquierda LVESD: Dimensión de fin de sístole del ventrículo izquierdo LVEDV: Volumen de fin de sístole del ventrículo izquierdo MCP: Marcapaso MESA: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis XII NYHA: New York Heart Association RENAIC CR: Registro Nacional de la Insuficiencia Cardiaca en Costa Rica RVP: Estimulación de ventrículo derecho SGLT-2: Cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 SNS: Sistema nervioso simpático SRAA: Sistema renina angiotensina aldosterona TMO: Terapia médica óptima TCIV: Trastorno de conducción intraventricular 1 Capítulo I Introducción La insuficiencia cardíaca (IC) es una enfermedad crónica progresiva que afecta a más de 60 millones de personas en todo el mundo y representa una carga significativa para los sistemas de salud. Se estima que aproximadamente una en cuatro personas desarrollará insuficiencia cardiaca durante su vida6. A pesar de los avances en su tratamiento, sigue siendo una condición con una alta morbimortalidad. En este contexto, la terapia de resincronización cardíaca (TRC) ha surgido como una opción terapéutica importante para mejorar los síntomas y la calidad de vida de un grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. La TRC consiste en implantar un dispositivo que estimula ambos ventrículos para mejorar la sincronización en la contracción ventricular, la función cardíaca global y el remodelado ventricular. En el paciente con clase funcional II, III, IV de la escala New York Heart Association (NYHA), que presentan un bloqueo de rama izquierda del haz de His y persisten con fracción de eyección igual o inferior a 40% a pesar de tratamiento médico óptimo, la terapia de resincronización cardiaca tiene una indicación clase I según el American Heart Association (AHA)16. Sin embargo, existen otros escenarios como, por ejemplo, la presencia de fibrilación auricular o bloqueos atrioventriculares en el contexto de insuficiencia cardíaca de fracción de eyección reducida en donde la TRC también se puede considerar como parte de la estrategia terapéutica. Aunque se ha demostrado su eficacia en ensayos clínicos controlados, la aplicación de la TRC en entornos clínicos del mundo puede verse influenciada por una variedad de factores, incluyendo las características de la población atendida y los protocolos de selección de pacientes. 2 Justificación La insuficiencia cardíaca es una condición crónica debilitante que afecta a un número significativo de individuos en todo el mundo, y su prevalencia sigue en aumento, se estima del 1 a 3% en la población general, pero siendo del más del 10% en pacientes mayores de 70 años6. En Costa Rica, esta enfermedad representa una carga considerable para el sistema de salud, con un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes y un alto costo económico asociado a su manejo. Según el último registro nacional de insuficiencia cardiaca para Costa Rica (RENAIC CR) realizado en el 2017, y con una muestra de 695 pacientes, se logró documentar que hasta un 58% de los mismos tenían una causa isquémica para su enfermedad, seguido por la hipertensión arterial no controlada en un 42%. De estos mismos pacientes se logró determinar que, al momento de inclusión en el estudio, únicamente el 80% se encontraba con terapia betabloqueante, un 76% con un IECA/ARAII, 0% con un ARNI y un 37% con un ARM. De forma llamativa, y a pesar de la evidencia en curso hasta ese punto, el implante de dispositivos de resincronización cardiaca se dio apenas en el 1,3% de la población estudiada28. En este contexto, y bajo el entendimiento de que la TRC es una intervención terapéutica efectiva para mejorar los síntomas y aumentar la sobrevida en pacientes con insuficiencia cardíaca de fracción de eyección reducida, la implementación exitosa de la TRC requiere una comprensión integral de su eficacia, seguridad y aplicabilidad en diferentes poblaciones, así como una evaluación crítica de los procesos de selección de pacientes y la práctica clínica asociada. El objetivo con el presente protocolo es realizar una revisión de la evidencia teórica disponible hasta el momento que respalde el uso de la terapia de resincronización cardiaca como coadyuvante a la terapia médica óptima en el tratamiento de los pacientes con IC y FEVI reducida, para que la introducción de la terapia a la práctica cotidiana se dé bajo el mayor apego a los estándares internacionales. 3 Objetivo general - Definir las indicaciones de implante de dispositivos de estimulación eléctrica cardiaca en los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección disminuida atendidos en el Centro Nacional de Electrofisiología del Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia de la Caja Costarricense de Seguro Social. Objetivos específicos 1. Definir los criterios clínicos, de terapia médica y de condiciones preexistentes de los pacientes con insuficiencia cardiaca para ser candidatos a terapia de resincronización cardíaca con o sin potencial de desfibrilación. 2. Establecer los criterios para elección de terapia de resincronización mediante estimulación biventricular o fisiológica. 3. Definir el proceso de atención institucional posterior al implante de dispositivos de resincronización. 4. Determinar las contraindicaciones para implante de terapia de resincronización mediante estimulación biventricular o fisiológica. 4 Capítulo II Metodología Revisión sistemática de la literatura de los últimos 20 años en español e inglés sobre la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección disminuida y la terapia de resincronización cardiaca/desfibrilación, ya sea por estimulación biventricular o del sistema de conducción. Se emplearon las bases de datos PubMed del SIBDI de la Universidad de Costa Rica. El material analizado comprende artículos de revisión, guías internacionaes, revisiones sistemáticas y metaanálisis. 5 Capítulo III Marco teórico I. Insuficiencia cardíaca A. Definición La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome heterogéneo en el que hay un daño funcional y/o estructural cardiaco que causa un impedimento en el llenado ventricular o la eyección de sangre, que genera signos y síntomas dados por congestión pulmonar y/o sistémica16. Se ha divido en fenotipos basados en la medición de la fracción de eyección: IC con fracción de eyección reducida cuando la fracción de eyección es ≤ 40%, IC con fracción de eyección levemente reducida, cuando la fracción de eyección se encuentra entre 41% y 49%, y, por último, los pacientes con IC con una fracción de eyección ≥ 50% se denominan IC de fracción de eyección preservada. Es en el grupo de pacientes con fracción de eyección reducida en quienes la terapia de resincronización cardiaca tiene evidencia científica en su utilidad y en quienes, especialmente, está indicado su uso21. B. Epidemiología Es una entidad altamente prevalente dado que, en la población adulta, en general, se presenta en el 1 a 3% de las personas26. Actualmente, se estima que 6.7 millones de estadounidenses padecen de esta enfermedad y las proyecciones destacan que va en aumento. Se considera que la prevalencia va a crecer hasta en un 46% en Estados Unidos en el período comprendido entre el 2012 y el 2030, resultando con más de 8 millones de estadounidenses mayores de 18 años con insuficiencia cardiaca4. Estudios de cohorte indican que la incidencia de la insuficiencia cardiaca es de 21 por 1000 personas después de los 65 años. Además, la incidencia va en aumento en adultos mayores, y se ha presentado una mejoría en la sobrevida lo que ha generado el aumento en la prevalencia antes expuesto4. En el estudio “MESA: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis” los pacientes afroamericanos tuvieron el mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, 6 seguidos de los hispánicos, americanos y, por último, chinos-americanos. Este mayor riesgo está en relación con mayor prevalencia de hipertensión arterial, diabetes mellitus, estrato social bajo, y alta ingesta calórica en este grupo2. La mortalidad ha disminuido de manera significativa dado al tratamiento de los factores de riesgo, pero, además, por la instauración de la terapia fundacional con bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona, betabloqueadores, inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2) y antimineralocorticoides, así como la revascularización coronaria y el tratamiento con dispositivos como cardiodesfibriladores y terapia de resincronización cardiaca4. En países europeos la mortalidad a un año es de 23.6% para insuficiencia cardiaca aguda y 6.4% para insuficiencia cardiaca crónica26. En el estudio ECHOES (Ethnic-Echocardiographic Heart of England Screening Study), que examinó a 6162 pacientes con insuficiencia cardíaca y/o disfunción del ventrículo izquierdo, se observó que la tasa de supervivencia a los 5 años fue del 53%, mientras que a los 10 años fue del 27%12. Asimismo, se encontró que la gravedad del deterioro en la fracción de eyección (EF) se asociaba con una menor tasa de supervivencia. En concreto, los pacientes con una EF superior al 40% tenían una supervivencia del 76.1% a los 10 años, mientras que aquellos con una EF inferior al 40% tenían una tasa de supervivencia del 30.8% en el mismo período12. Las admisiones hospitalarias debido a la insuficiencia cardíaca constituyen entre el 1% y el 2% de todas las hospitalizaciones en el mundo occidental. Además, la insuficiencia cardíaca es la principal causa de hospitalización en personas mayores de 65 años. Aproximadamente del 30 al 40% de los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen antecedentes de hospitalización por esta condición, y el 50% son readmitidos dentro del primer año después de su diagnóstico inicial26. Por otro lado, el impacto económico de la insuficiencia cardíaca en los sistemas de salud a nivel mundial y en las economías es considerable y se prevé que aumente debido al creciente número de casos de la enfermedad. Según un estudio exhaustivo que comparó los costos 7 directos e indirectos de la insuficiencia cardíaca en 197 países para el 2012, se estimó que los costos totales ascendieron a 108 mil millones dólares estadounidenses. En el mundo occidental, los costos anuales de atención médica por paciente con insuficiencia cardíaca pueden ascender hasta los 25000 euros. La mayor parte de estos costos están en relación con los costos directos, como la atención hospitalaria (incluidas las hospitalizaciones iniciales y las re hospitalizaciones)26. En cuanto a Costa Rica, el estudio más grande de la epidemiología de insuficiencia cardiaca se encuentra en el registro RENAIC CR, en donde se estudiaron 695 pacientes y se documentó que los factores de riesgo más frecuentes fueron la presencia de hipertensión seguida por dislipidemia. Con respecto a la etiología, la más frecuente fue cardiopatía isquémica. La mayoría de los pacientes se encontraban en una clase funcional II y III (33 y 35%, respectivamente). Uno de los datos más importantes de este estudio, es que el 81.1% de los pacientes presentaba fracción de eyección reducida y de estos, 52.3% menor de 35%. Además, este estudio documentó como la mayoría de pacientes se encontraban con tratamiento médico subóptimo. El implante de dispositivos de resincronización cardíaca se realizó en solo el 1.3% de la población analizada28. C. Fisiopatología de insuficiencia cardiaca Durante el desarrollo de la insuficiencia cardíaca, se activa una compleja red de mecanismos compensatorios a nivel micro y macroestructural, tanto a nivel celular como molecular. Estos mecanismos tienen como objetivo preservar la función cardíaca frente a daños o lesiones. Las agresiones cardíacas pueden provocar sobrecarga de volumen, de presión o disminución en la contractilidad, desencadenando una respuesta adaptativa para mejorar el gasto cardíaco y mantener así la perfusión tisular. La persistencia de estas respuestas conduce a cambios moleculares y estructurales que caracterizan el remodelado ventricular30. El remodelado ventricular se produce por cambios funcionales y estructurales en el miocardio, resultado de adaptaciones genéticas, moleculares y celulares, así como del intersticio miocárdico. Estos cambios pueden generar disminución en la contractilidad, 8 aumento en la rigidez miocárdica o ambos. Uno de los tipos de remodelado más comunes es la hipertrofia ventricular izquierda en respuesta al estrés de la pared9. Este fenómeno se explica según la ley de Laplace, donde la tensión de la pared es proporcional a la presión intracavitaria por el radio de la cámara entre su grosor, de modo que un miocardio más grueso disminuye la tensión de la pared5. Cuando hay una disminución en el gasto cardíaco, se activa el sistema nervioso simpático, principalmente debido a señales de barorreceptores que detectan una disminución en la amplitud del pulso y un aumento en la presión pulmonar y en la presión enclavada pulmonar. La norepinefrina y la epinefrina se unen a receptores adrenérgicos, principalmente tipo Gs, que generan la conversión del ATP intracelular a monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) mediante la adenilato ciclasa. Este cAMP actúa como segundo mensajero, aumentando la actividad de la proteína quinasa A. Por otro lado, existen receptores adrenérgicos que se acoplan a proteínas Gi, generando el efecto opuesto al inhibir la adenilato ciclasa y reducir el cAMP intracelular. La proteína quinasa A tiene funciones importantes, como fosforilar los receptores de rianodina, aumentando el eflujo de calcio desde el retículo sarcoplásmico hacia el citoplasma, y fosforilar el fosfolambano, un inhibidor de la SERCA2a, cuya activación impide que la SERCA2a transporte el calcio desde el citoplasma de vuelta al retículo sarcoplásmico. Conjuntamente, las catecolaminas, al unirse a una proteína Gs y activar la proteína quinasa A, generan un aumento en la despolarización fásica de las células del nodo sinoatrial, lo que aumenta la frecuencia cardíaca33. La mayoría de los receptores beta en el corazón humano son del tipo beta-1, que se acoplan a proteínas Gs, seguidos por los beta-2, que pueden ser tipo Gs y Gi. Por otro lado, los receptores alfa-1a y alfa-1b se encuentran predominantemente en las arterias mayores, y generan vasoconstricción mediante la activación de las proteínas Gq, que llevan a un aumento en la concentración de inositol trifosfato y diacilglicerol. En contraste, la estimulación de los receptores alfa-2a produce una disminución de la presión arterial al inhibir la salida simpática central5. 9 Inicialmente, la activación adrenérgica es beneficiosa por el aumento en el gasto cardíaco que provoca; sin embargo, cuando es sostenida sin oposición, puede tener efectos perjudiciales en el miocardio. El sistema nervioso simpático aumenta el consumo de oxígeno en el miocardio, especialmente cuando el balance es negativo, es decir, cuando hay una mayor demanda que oferta, como en la isquemia y el aumento de la presión o el volumen. A largo plazo, la estimulación adrenérgica se ha asociado con la hipertrofia ventricular izquierda y un aumento en la apoptosis del miocito5. Además, el aumento en la concentración citoplasmática de calcio puede generar posdespolarizaciones, aumentando el riesgo de arritmias ventriculares, y en estados de activación crónica, puede disminuir la expresión y unión a los receptores beta-1, lo que desensibiliza al miocardio a los efectos catecolaminérgicos5. Estos efectos se pueden apreciar en la Figura 1. Figura 1. Efectos deletéreos de la activación del sistema nervioso simpático posterior a una injuria miocárdica19. Por otro lado, la renina es liberada por las células yuxtaglomerulares en la arteriola aferente de la nefrona en respuesta a una disminución en la perfusión renal y la activación del sistema nervioso simpático (SNS)33. Esta enzima juega un papel crucial en la cascada del sistema 10 renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), iniciando la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I (en el hígado), que luego se convierte en angiotensina II (AII), gracias a la acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), en los pulmones. La AII es un potente vasoconstrictor que actúa sobre las arteriolas periféricas, aumentando la resistencia vascular periférica y elevando la presión arterial33. En situaciones de caída aguda en el gasto cardíaco, como en la insuficiencia cardíaca, este mecanismo desvía el flujo sanguíneo de la piel y las extremidades hacia órganos vitales como el corazón y el cerebro para mantener la perfusión adecuada. Sin embargo, en el contexto de la insuficiencia cardíaca, la producción excesiva de AII contribuye a un aumento en la poscarga, el estrés en la pared ventricular y el consumo de oxígeno miocárdico, lo que en última instancia reduce el volumen sistólico y agrava la disfunción cardíaca30. Además de sus efectos vasoconstrictores, la AII estimula tanto la activación del SNS como la liberación de aldosterona. Esta última, producida por la corteza suprarrenal, es una hormona mineralocorticoide que actúa en el túbulo distal del riñón para aumentar la reabsorción de sodio y agua, lo que contribuye a la retención de líquidos y al aumento del volumen intravascular33. En Figura 2 se puede apreciar los efectos que presenta la AII al actuar en sus diferentes receptores. 11 Figura 2. Sistema renina angiotensina aldosterona y sus efectos30. Asimismo, los péptidos natriuréticos, como el péptido natriurético atrial (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP), son liberados por los cardiomiocitos en respuesta al incremento del estrés en las paredes atriales y ventriculares. Por su parte, el péptido natriurético C se libera de células endoteliales y renales en respuesta a citocinas y acetilcolina. La proproteína proBNP se divide en BNP y la molécula fisiológicamente inactiva NT- proBNP. Estos péptidos natriuréticos desempeñan funciones fisiológicas que contrarrestan el efecto de la activación sostenida del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina- angiotensina-aldosterona (SRAA). Estas funciones incluyen la disminución de la actividad del SRAA, la inducción de vasodilatación periférica y la excreción de sodio, así como la inhibición de la hipertrofia y la fibrosis miocárdica30. Para su degradación, los péptidos natriuréticos, junto con otros péptidos vasoactivos endógenos, son procesados por la neprilisina, una enzima endopeptidasa neutra dependiente de zinc y unida a la membrana. La neprilisina se expresa en diversos tejidos, incluyendo los miocitos cardiacos. El interés inicial en la neprilisina como posible objetivo terapéutico se 12 basó en datos experimentales que mostraban que la inhibición de esta enzima conllevaba a aumentos en los niveles de ANP y a una mayor producción de orina5. Asimismo, el remodelado ventricular y las manifestaciones neurohormonales generan alteraciones a nivel electrofisiológico. En los pacientes con insuficiencia cardiaca la duración del potencial de acción es prolongada, dado a que presentan una reducción en la corriente de K+ durante la fase 1 del ciclo. Al haber hiperaldosteronismo, algunas corrientes se modifican entre estas y las de calcio de los canales tipo “L” 33. Además, la insuficiencia cardiaca se asocia a disincronía eléctrica, específicamente, el bloqueo de rama izquierda puede aparecer como resultado de daño directo a la rama izquierda del haz de His, o bien, darse por un retraso en la conducción de los fascículos o las fibras de Purkinje, o también, por una combinación de ambos29. Existen otros mecanismos fisiopatológicos como el aumento de la vasopresina, la endotelina 1 y los radicales libres de oxígeno, la disminución de óxido nítrico que propician mayores interacciones en donde aumenta el estrés de pared, hay remodelado patológico y propicia mayor disfunción miocárdica20. En la figura 3, se aprecia cómo interactúan los diferentes órganos con los mecanismos neurohormonales en insuficiencia cardiaca y las consecuencias posibles de ellos. 13 Figura 3. Diagrama en donde se ilustran las conexiones intrincadas entre la activación neurohormonal y los componentes del síndrome de insuficiencia cardíaca20. D. Tratamiento médico de la insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida El tratamiento farmacológico es la base del tratamiento de la insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida, debe ser implementado previo a considerar el tratamiento con dispositivos y debe ir al lado de las estrategias no farmacológicas21. Los objetivos de terapia recalcados en la guía del manejo de insuficiencia cardiaca del año 2021 de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) son: reducir mortalidad, prevenir hospitalizaciones recurrentes por empeoramiento de enfermedad y mejorar el estado clínico, la capacidad funcional y, por ende, la calidad de vida. Como se presentaron previamente, existen diferentes mecanismos neurohormonales que median la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca, el poder modular el sistema renina angiotensina aldosterona y el sistema simpático mediante fármacos ha demostrado que mejora la sobrevida, reduce las hospitalizaciones y reduce sintomatología. Es por esta razón que los bloqueadores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE-I,por sus siglas en 14 inglés) o los inhibidores del recetor angiotensina-neprilisina (ARNI), betabloqueadores, los antagonistas del receptor de mineralocorticoides y los inhibidores del SGLT2 son la base fundacional del tratamiento de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida. Deben ser iniciados lo más pronto posible, y se deben titular las dosis utilizadas en los estudios clínicos21. 1. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE-I, por sus siglas en inglés) o los inhibidores del recetor angiotensina-neprilisina (ARNI) Los ARNI (sacubitril-valsartán) se componen de un bloqueador del receptor de angiotensina II y un inhibidor de neprilisina, la cual es una enzima que degrada los péptidos natriuréticos, bradiquininas, adrenomedulina y otros péptidos vasoactivos. En el estudio PARADIGM – HF se compararon contra los IECA en un estudio aleatorizado, en donde sacubitril-valsartán es comparado con enalapril, se logra demostrar que en pacientes con insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida, el primero reduce de manera significativa el compuesto del punto primario de muerte cardiovascular u hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en 20% relativo a enalapril. Es por esta razón, y apoyado en otros estudios como el PIONEER, que recomienda el inicio temprano de ARNI, en preferencia al IECA. No obstante, en el paciente en quien el cambio a sacubitril-valsartán no es factible, se debe indicar IECA, dado que tienen beneficio en morbilidad y mortalidad16. 2. Fármacos betabloqueadores En los pacientes con insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida, hay indicación de usar uno de los tres betabloqueadores que han probado reducir la mortalidad: como metoprolol, bisoprolol y carvedilol. Se dan con el objetivo de no solo reducir mortalidad, sino también hospitalizaciones. Además, deben ser iniciados desde el diagnóstico, inclusive si el paciente se encuentra hospitalizado y no hay contraindicación. Se ha probado la eficacia de estos medicamentos a través de diferentes grupos como adultos mayores, con o sin enfermedad arterial coronaria, con o sin diabetes mellitus. Por 15 otro lado, si no hay mejoría sintomática, estos tratamientos reducen el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, por lo que se deben mantener16. 3. Inhibidores del receptor mineralocorticoide Los inhibidores del receptor mineralocorticoide, espironolactona y eplerenona son recomendados en pacientes con insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida, dado que disminuyen mortalidad y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, además de mejorar sintomatología. Al unirse al receptor de aldosterona, disminuyen sus acciones deletéreas explicadas previamente. Sin embargo, dependiendo del fármaco, pueden tener afinidad por otros receptores, como por ejemplo corticoesteroides y andrógenos, generando algunos efectos adversos como ginecomastia21. Están indicados en pacientes que tengan tasa de filtración glomerular mayor a 30 ml/min/1.73m2 y un potasio sérico menor a 5.0mEq/L, siguiendo de manera cercana los niveles de potasio, la función renal y la dosis de diuréticos para evitar hiperpotasemia y lesión renal16. 4. Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2. En pacientes con insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida crónica, los inhibidores de SGLT2 se recomiendan con el objetivo de reducir hospitalizaciones y la mortalidad cardiovascular, sin importar la presencia u ausencia de diabetes mellitus tipo 2. Los estudios más importantes en este sentido son el DAPA-HF y el EMPEROR Reduced, en donde se demostraron los beneficios de dapagliflozina y empagliflozina, respectivamente. La reducción que realizan en muerte cardiovascular u hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca es de aproximadamente de 25%. No obstante, este punto compuesto primario se da debido a la gran reducción de hospitalizaciones, las cuales fueron del 30% en ambos estudios16. Los cuatro fármacos explicados previamente son el tratamiento base de la insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida. Las guías internacionales de manejo de insuficiencia cardiaca recomiendan que el paciente esté en este tratamiento a la dosis máxima 16 tolerada, teniendo como dosis meta la utilizada en los estudios de cada uno de los medicamentos. Posteriormente, si el paciente persiste en una clase funcional baja, y una fracción de eyección reducida, o que no presenta mejoría, se deberá proceder a otros tratamientos médicos menos frecuentes como son hidralazina e isosorbide, principalmente para los pacientes afroamericanos; o bien, adicionar omecantiv mecarbilo y verigicuat. Posteriormente, se considerará si el paciente es candidato a tratamientos con dispositivos, como son los desfibriladores y la terapia de resincronización cardiaca 21, como se aprecia en la siguiente Figura 4. Figura 4. Algoritmo del tratamiento del paciente con insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida según la guía de manejo de insuficiencia cardiaca del Colegio Americano de Cardiología y la Asociación Americana del Corazón, 2022. 17 II. Terapia de resincronización cardíaca (TRC) La TRC no es más que el intento de contrarrestar eléctricamente, de forma intervencionista, las alteraciones mecánicas secundarias a determinados trastornos de activación eléctrica del corazón, que frecuentemente se observan en pacientes con insuficiencia cardíaca. Bajo la premisa del mecanismo fisiológico de excitación contracción, se deduce que una activación eléctrica inadecuada del corazón se sigue de una activación mecánica inadecuada e ineficiente, que condiciona un agravamiento de la insuficiencia cardíaca. En una situación normal, la activación eléctrica cardíaca se realiza de forma secuencial para que el acoplamiento entre la sístole auricular y la sístole ventricular permitan a través del mecanismo de Frank Starling hacer más eficiente la contracción ventricular. De la misma manera, la activación ventricular normal permite la correcta sincronía en la contracción de ambos ventrículos (sincronía interventricular), así como en la contracción de las paredes del ventrículo izquierdo (sincronía intraventricular) resulte en mejoría de la mecánica cardíaca5. Sincronía atrio-ventricular En situación normal, el llenado ventricular se realiza en dos fases. La primera es el llenado ventricular rápido que corresponde con un proceso de relajación activa y la segunda con el aporte de la sístole atrial al llenado ventricular (la “patada” atrial)5. Esto se ejemplifica con las ondas E y A del influjo mitral a través de la ecocardiografía, como se observa en la Figura 5. Con el complejo QRS se da inicio a la sístole ventricular, produciendo el cierre de las válvulas atrio ventriculares. Inicialmente, esta contracción se da con las válvulas semilunares cerradas (llamado tiempo de contracción isovolumétrica) hasta el punto de vencer la poscarga y abrir dichas válvulas. Lo anterior permite el inicio del tiempo eyectivo y lo mantiene hasta el cierre 18 de las mismas. En ese momento se inicia el tiempo de relajación isovolumétrico hasta darse la apertura nuevamente de las válvulas atrio ventriculares5. Figura 5. Representación de los flujos transmitral y transaórtico en condiciones normales en asociación con los fenómenos eléctricos del electrocardiograma. Ao: flujo de eyección aórtico, TCI: tiempo de contracción isovolumétrica, TRI: tiempo de relajación isovolumétrica, VI: ventrículo izquierdo Activación ventricular En condiciones normales, la activación eléctrica ventricular se inicia en el septum interventricular anterior, desde las primeras ramificaciones endocárdicas de la rama izquierda. Posteriormente, la activación prácticamente simultánea desde la porción apical de la rama derecha y desde los dos fascículos de la rama izquierda, permite una activación ventricular rápida. El ventrículo izquierdo inicia la contracción con un muy ligero adelanto, el septum y la pared posterolateral se contraen de forma coordinada y el ventrículo derecho lo hace sincrónicamente con el septum. La activación intraventricular tiene lugar desde el endocardio hacia el epicardio, de manera que la última porción de miocardio en activarse es el epicardio de la base del ventrículo derecho11. 19 Mecanismo de la asincronía Debido al estrecho acoplamiento electromecánico, la activación ventricular sincrónica va seguida de la contracción ventricular, también sincrónica. El bloqueo de la rama izquierda supone una alteración en la actividad eléctrica ventricular que conlleva importantes cambios en la activación mecánica, que puede verse reflejada en descenso de los índices de contractilidad, disminución de la fracción de eyección y en una caída del gasto cardiaco. La activación retardada del ventrículo izquierdo que le condiciona el BRIHH le confiere, también, un retraso relativo en la relajación ventricular. Esto provoca que el llenado dependiente de la relajación ventricular se sobreponga con el llenado dependiente de la contracción auricular; siendo así, el resultado es un acortamiento del tiempo de llenado ventricular y una diástole ineficiente11 (Figura 6) 20 Figura 6. Representación de los flujos transvalvulares en contexto de bloqueo de rama izquierda del haz de His. El retraso en la eyección ventricular izquierda provocado por el trastorno de conducción intraventricular le condiciona un llenado ventricular acortado (fusión de las ondas E y A). Además, se ejemplifica que el retraso de la conducción izquierda provoca un retraso en toda la mecánica ventricular en relación con lo que sucede en cavidades derechas. El retraso ventricular izquierdo invierte la secuencia de despolarización de ambos ventrículos, adelantándose la contracción ventricular derecha. Este retraso del ventrículo izquierdo se mantiene durante todo el ciclo cardiaco y, por tanto, las válvulas pulmonar y tricúspide se adelantan en apertura y cierre a las izquierdas (Figura 6). En presencia de bloqueo de rama izquierda, la despolarización no se realiza por el sistema de conducción bloqueado, sino por el miocardio ventricular. Entonces, desde las zonas septo apicales del ventrículo derecho se extiende primero al septum y al ápex, y después a las zonas laterales y posterolaterales del ventrículo izquierdo, dando paso a una despolarización en forma de “U”. Durante la contracción septal, la pared lateral todavía no activada se estira, absorbiendo parte de la fuerza generada. Posteriormente, cuando se contrae tardíamente la pared lateral, se estira el septum ya relajado que también absorbe parte de la energía que 21 debería utilizarse para la eyección. De este modo, la contracción ventricular no es solamente menos eficiente, sino que además conlleva un mayor costo metabólico5. A continuación, en la Tabla 1, se encuentran diferentes definiciones importantes de los modos de TRC que existen y la definición de cada uno. Tabla 1. Definiciones importantes de TRC. Término Definición Bloqueo de la rama izquierda del haz de His (LBBB) Según la Declaración Científica de 2009 de la AHA/ACCF/HRS sobre recomendaciones para la estandarización e interpretación del electrocardiograma, se interpreta como una duración del QRS de 120 ms y una onda R ancha, mellada o difusa en las derivaciones I, aVL, V5 y V6. Marcapaseo fisiológico cardíaco (CPP) El CPP se define como cualquier forma de estimulación cardíaca destinada a restaurar o preservar la sincronía ventricular. El CPP puede lograrse mediante el uso del sistema de conducción intrínseco a través de la estimulación del sistema de conducción (CSP) (por ejemplo, HBP o LBBAP) o la terapia de resincronización cardíaca (CRT). 22 Estimulación del sistema de conducción (CSP) El CSP implica el reclutamiento del sistema de conducción intrínseco mediante HBP o LBBAP. Estimulación del área de la rama izquierda del haz (LBBAP) La LBBAP es una estimulación ventricular destinada para reclutar en su totalidad o en parte el sistema fascicular de la rama izquierda del haz (LBB). Similar a la HBP, se pueden observar varias respuestas según la ubicación y los parámetros de salida de la estimulación, como la LBBP selectiva (estimulación directa y reclutamiento aislado de las fibras de la LBB), la LBBAP no selectiva (estimulación directa y reclutamiento del miocardio local y las fibras de la LBB) o la estimulación septal profunda (sin reclutamiento directo de las fibras de la LBB). Terapia de resincronización cardíaca (CRT) La CRT tiene como objetivo restaurar o preservar la sincronía ventricular mediante la estimulación del ventrículo izquierdo (LV) en tiempos adecuados de detección o estimulación del ventrículo derecho (RV). La CRT se refiere comúnmente a la estimulación biventricular (BiV), en la que se implanta un electrodo en el RV y otro en la superficie epicárdica del LV a través de una vena epicárdica. Alternativamente, el electrodo de LV puede implantarse de forma endocárdica o quirúrgicamente en el epicardio. En algunas situaciones, la estimulación del LV por sí sola también puede proporcionar CRT. La CSP para pacientes con disincronía también puede considerarse una forma de CRT, pero para los propósitos de esta guía, CRT se refiere al uso de la estimulación BiV o LV. Estas ubicaciones de estimulación se refieren a la anatomía estándar, aunque pueden variar en ciertos tipos de cardiopatías congénitas. Estimulación biventricular (BiV) La estimulación BiV es el método más común utilizado para lograr la CRT. Generalmente, implica el uso de dos 23 electrodos ventriculares, uno en el RV (en el ápex o el septo) y otro para estimular el LV a través del seno coronario o, en ocasiones, mediante colocación directa en el epicardio o endocardio. El electrodo de LV suele implantarse en las venas coronarias del epicardio, idealmente en un área de activación tardía, que generalmente es la pared lateral o posterolateral. Alternativamente, el electrodo de LV puede implantarse de manera endocárdica o quirúrgicamente en el epicardio del LV. Estimulación ventricular derecha sustancial (RVP) La RVP crónica puede dar lugar a una miocardiopatía inducida por la estimulación en un subconjunto de pacientes. La RVP sustancial puede definirse como una RVP documentada o anticipada que excede el 40%. Sin embargo, algunos estudios observacionales indican que una RVP superior al 20% también puede tener consecuencias perjudiciales. Se reconoce que la carga de la RVP puede no ser predecible con precisión antes de la implantación y que estos datos se basan en porcentajes reportados en pacientes con dispositivos implantados. Para los propósitos de este documento, la RVP sustancial se refiere a una estimulación anticipada o real del 20 al 40%, y menos que sustancial se refiere a una estimulación anticipada o real < 20 al 40%. La RVP sustancial puede ocurrir debido a un bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o a un bloqueo auriculoventricular de primer grado con intervalos PR muy prolongados. Respuesta a la CRT/CPP La “respuesta” a la CRT ha sido definida de diversas maneras en diferentes estudios, sin un consenso real sobre qué constituye una respuesta. La respuesta a la CRT puede definirse utilizando múltiples criterios (ver Tabla 11) en términos de mejora de las condiciones clínicas. Los 24 términos “estabilizador de CRT” o “no progresor” han evolucionado para incluir a los pacientes que pueden no experimentar una remodelación inversa significativa con la CRT, pero parecen experimentar una desaceleración de la progresión natural de la insuficiencia cardíaca. Se han propuesto los términos “respondedor favorable”, que incluye el estabilizador o no progresor de la CRT, y “respondedor desfavorable” para dar cuenta de esto. Aún no se han postulado criterios específicos de respuesta para otros tipos de CPP. Sin embargo, es razonable aplicar los criterios anteriores para todas las formas de CPP. II. Ensayos clínicos de terapia de resincronización cardiaca En las siguientes tablas se encontrarán resumidos los estudios más importantes que le dan peso a la evidencia del uso de CRT. Tabla 2. MUSTIC Trial7 Aspecto Detalles Año 2001 Propósito Evaluar la eficacia y seguridad de la terapia de resincronización cardíaca (TRC) en pacientes con insuficiencia cardíaca severa. Hipótesis La estimulación biventricular mejora la capacidad de ejercicio y calidad de vida. Diseño del estudio - Pacientes inscritos: 67 (58 aleatorizados) - Clase NYHA: III - Seguimiento medio: 6 meses - Edad media: 63 ± 10 años - Fracción de eyección media: 23 ± 7% Criterios de inclusión - IC clase III (NYHA) en tratamiento médico estable - Fracción de eyección del VI < 35% - Diámetro telediastólico del VI > 60 mm 25 - Ritmo sinusal con QRS > 150 ms Criterio de valoración principal Distancia recorrida en seis minutos Criterios de valoración secundarios - Calidad de vida (cuestionario Minnesota) - Consumo máximo de oxígeno - Hospitalización por IC - Modo de estimulación preferido - Mortalidad Procedimientos utilizados - Implantación de marcapasos biventricular - Asignación aleatoria a 12 semanas de estimulación activa o inactiva Terapias médicas concomitantes Dosis estables de medicamentos para IC durante un mes antes de la inscripción (ACEi o ARA en 96%, diuréticos en 94%) Principales hallazgos - Éxito en colocación del cable VI: 92% - Distancia promedio de caminata: 399 m (biventricular) versus 326 m (control), p<0.001 - Calidad de vida: 30 (biventricular) versus 43 (control), p<0.001 - Consumo máximo de oxígeno: 16.2 vs 15.0 ml/kg/min, p=0.03 - Preferencia por modo activo: 85% Tabla 3. MADIT II Trial22 Aspecto Detalles Año 2002 Propósito Evaluar el beneficio profiláctico de un desfibrilador automático implantable (DAI) en pacientes con enfermedad coronaria y FEVI ≤ 30%. Hipótesis Un DAI se asociaría con una mayor reducción de la mortalidad general a los dos años comparado con la terapia convencional. 26 Diseño del estudio - Aleatorizado - Paralelo - Pacientes inscritos: 1232 - Clase NYHA: II/III-57% (convencional) y 60% (DAI) - Seguimiento medio: 20 meses - Fracción de eyección media: inicial 23% en ambos grupos Criterios de inclusión - Edad > 21 años - Infarto agudo de miocardio previo > 1 mes - Disfunción del VI (EF ≤30%) en 3 meses - Clase funcional NYHA II-III Criterio de valoración principal Mortalidad por cualquier causa Criterios de valoración secundarios - Inducibilidad de taquicardia ventricular - Utilidad de ECG de señal promediada y otros - Rentabilidad - Calidad de vida Procedimientos utilizados Colocación de DAI en proporción de tres (DAI): dos (sin DAI) Terapias médicas concomitantes Medicamentos postinfarto a discreción de los médicos Principales hallazgos - Estudio detenido en noviembre de 2001 por la Junta de Monitoreo - Mortalidad: 14.2% (DAI) versus 19.8% (convencional), p = 0.016 (reducción relativa del 31%, cociente de riesgo 0.69) Tabla 4. MIRACLE ICD Trial36 Aspecto Detalles Año 2003 Propósito Comparar el efecto de la terapia de resincronización cardíaca (TRC) más un desfibrilador automático implantable (DAI) versus DAI solo 27 en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) y disincronía ventricular. Hipótesis Pacientes con IC moderada a grave y QRS amplio se beneficiarían de la TRC sin que esta sea proarrítmica. Diseño del estudio - Pacientes inscritos: 369 - Clase NYHA: III (89%) y IV (11%) - Seguimiento medio: 6 meses - Edad media: 67 años - Fracción de eyección media: 24% Criterios de inclusión - Edad ≥ 18 años - Paro cardíaco por taquiarritmia - IC NYHA III o IV - FEVI ≤ 35% - QRS ≥ 130 ms - Diámetro telediastólico del VI ≥ 55 mm - Régimen farmacológico estable ≥ 1 mes Criterio de valoración principal - Clase funcional NYHA - Puntaje de calidad de vida - Distancia en la prueba de caminata de seis minutos Criterios de valoración secundarios - Consumo máximo de oxígeno - Duración del ejercicio en cinta - FEVI - Volúmenes telediastólico y telesistólico del VI - Gravedad de la insuficiencia mitral - Concentraciones de biomarcadores Procedimientos utilizados - Aleatorización a DAI solo (n=182) o DAI + TRC (n=187) - Seguimiento doble ciego a 1, 3 y 6 meses Terapias médicas concomitantes Tratamiento médico óptimo en ambos grupos Principales hallazgos - Mejora significativa en la clase NYHA (cambio medio -1 versus 0, p = 0.007) y calidad de vida (-17.5 versus -11, p=0.02) - Distancia de caminata: +55 versus +53 m, p=0.36 - Mejora en tiempo en cinta (+55.5 versus -11 s, p<0.001) y consumo de oxígeno (+1.1 versus +0.1 ml/kg/min, p=0.04) - Reducción del QRS en TRC (-20 versus 0 ms, p<0.001) - Tendencia a un mayor porcentaje de pacientes mejorados (52% versus 43%, p=0.07) 28 - Sin diferencias en mortalidad (7.6% versus 7.8%, p=0.96) Tabla 5. COMPANION Trial1 Aspecto Detalles Año 2004 Propósito Comparar la terapia farmacológica óptima con la terapia de resincronización crónica (TRC) o TRC con desfibrilador (TRC-D) en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. Hipótesis La TRC o TRC-D reducirían la mortalidad y morbilidad en sujetos con ICC clase III o IV y QRS ≥120 ms. Diseño del estudio - Aleatorizado - Paralelo - Pacientes inscritos: 1520 - Clase NYHA: 85% III, 15% IV - Seguimiento medio: 14.4 meses - Edad media: 67 años - Fracción de eyección media: 22% Criterios de inclusión - Hospitalización por IC en los últimos 12 meses - ICC clase III o IV y QRS ≥ 120 ms - Intervalo PR > 150 ms - Fracción de eyección < 35% Criterio de valoración principal Tiempo hasta mortalidad por todas las causas o hospitalización no electiva por todas las causas Criterios de valoración secundarios - Supervivencia total - Morbilidad cardíaca - Calidad de vida - Rendimiento del ejercicio Procedimientos utilizados Asignación al azar 1:2:2 a: 1) Terapia óptima (OPT), 2) TRC + OPT, 3) TRC-D + OPT Terapias médicas concomitantes - 90% con IECA o ARAII - 68% con betabloqueante - 55% con espironolactona 29 Principales hallazgos - Mortalidad/hospitalizaciones en 68% (OPT), 56% (TRC + OPT), 56% (CRT-D + OPT) (HR 0.81, p=0.015 y HR 0.80, p=0.010) - Mortalidad a 1 año: 19% (OPT), reducción marginal en CRT (HR 0.76, p=0.06), reducción en CRT-D (HR 0.64, p=0.003) - Hospitalizaciones por IC: 60% (OPT), reducción con TRC (HR 0.75, p=0.002) y CRT-D (HR 0.72, p<0.001) - TRC y TRC-D redujeron admisiones hospitalarias en 21 y 25%, respectivamente Tabla 6. CARE HF Trial10 Aspecto Detalles Año 2005 Propósito Evaluar la adición de terapia de resincronización cardíaca (TRC) a la terapia farmacológica óptima en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada y disincronía. Diseño del estudio - Pacientes inscritos: 813 - Seguimiento medio: 29.4 meses - Edad media: 67 años - Fracción de eyección del ventrículo izquierdo: 25% - Duración media del QRS: 160 ms Criterios de inclusión - Edad ≥ 18 años, FEVI ≤ 35% - Disincronía (QRS ≥ 120 ms) - Ritmo sinusal - IC clase III o IV de NYHA a pesar del tratamiento óptimo Criterio de valoración principal Tiempo hasta el primer evento (hospitalización por evento cardiovascular mayor o mortalidad por todas las causas) Criterios de valoración secundarios Mortalidad por cualquier causa Procedimientos utilizados Asignación aleatoria abierta a terapia farmacológica estándar sola (n = 404) o combinada con TRC (n = 409) con seguimiento de al menos 18 meses. 30 Terapias médicas concomitantes - Diuréticos de asa: 44% - IECA o ARAII: 95% - Betabloqueantes: 72% - Digoxina: 43% - Antagonistas de aldosterona: 56% Principales hallazgos - Mortalidad u hospitalización por evento cardiovascular: 39% (TRC) versus 55% (médica sola), HR 0.63 (IC 95% 0.51-0.77, p<0.001) - Mortalidad por todas las causas: 20% (TRC) versus 30% (médica sola), HR 0.64 (IC 95% 0.48-0.85, p<0.002) - Muerte u hospitalización por IC: menor en TRC (HR 0.54, p<0.001) - Mejoría en clase NYHA (2.1 versus 2.7, p<0.001) y puntuación Euro Quality of Life (0.70 versus 0.63, p<0.001) a los 90 días - FEVI media a 18 meses un 6.9% mayor en TRC (p<0.001) Tabla 7. MADIT CRT Trial23 Aspecto Detalles Año 2009 Propósito Determinar la utilidad de la TRC-D para reducir la mortalidad y eventos de insuficiencia cardíaca en pacientes con DAI, pero síntomas de clase I/II de la NYHA. Hipótesis La TRC-D reduciría el riesgo de mortalidad o eventos de IC en pacientes de alto riesgo asintomáticos (clase I/II de la NYHA) en comparación con DAI solo. Diseño del estudio - Aleatorizado - Cegado - Paralelo - Pacientes inscritos: 1820 - Clase NYHA: Isquémico (NYHA I: 14.6%, II: 40.3%), No isquémico (NYHA II: 45.1%) 31 - Seguimiento medio: 2 años - Edad media: 64.6 años - Fracción de eyección media: 24% Criterios de inclusión - Edad > 21 años - FEVI ≤ 30 % - Terapia médica óptima estable - QRS ≥ 130 ms - Ritmo sinusal - NYHA clase I o II (isquémico), clase II (no isquémico) Criterio de valoración principal Mortalidad por todas las causas o eventos de IC Criterios de valoración secundarios - Cambio en el volumen de fin de sístole del ventrículo izquierdo (LVESV) - Cambio en el volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo (LVEDV) Procedimientos utilizados - Aleatorización 3:2 para TRC-D o DAI solo - Optimización de programación biventricular - Dispositivos DAI monocamerales o bicamerales - Modo programado en CRT-ICD: DDD a 40 lpm; DAI solo: VVI o DDI a 40 lpm Terapias médicas concomitantes - Betabloqueadores: 93.3% - IECA: 77% - ARAII: 20.5% - Amiodarona: 7.1% - Antagonista de la aldosterona: 31.6% - Diuréticos: 74.3% - Estatinas: 67.4% Principales hallazgos - Finalización anticipada del ensayo por beneficio en CRT-D - Volumen sistólico final del VI (LVESV) y volumen diastólico final del VI (LVEDV): 177 ml y 248 ml - Mortalidad o eventos de IC: 17.2% (TRC-D) versus 25.3% (ICD), HR 0.66 (IC 95% 0.52-0.84, p = 0.001), impulsado por reducción de eventos de IC - Sin diferencias en mortalidad (6.8% versus 7.3%, p = 0.99) - Mayor beneficio en mujeres, QRS ≥ 150 ms y BRI - Mejora de FEVI en TRC-D (0.11 versus 0.03, p <0.001). - Reducción significativa de LVESV y LVEDV en TRC-D 32 Tabla 8. RAFT Trial31 Aspecto Detalles Año 2010 Propósito Estudiar la seguridad y eficacia de la TRC-D en comparación con el DAI solo en pacientes con síntomas leves a moderados, disfunción sistólica del VI (FE ≤ 30%) y complejo QRS ancho. Diseño del estudio - Cegado - Paralelo - Aleatorizado - Pacientes inscritos: 1798 - Duración del seguimiento: 6 años - Edad media: 66.2 años - Fracción de eyección: 22.6% - Clase NYHA: II (80%), III (20%) Criterios de inclusión - NYHA clase II o III - FE ≤30% (isquémica y no isquémica) - QRS ≥ 120 ms o ≥ 200 ms si es ritmo estimulado - Ritmo sinusal o fibrilación/aleteo auricular controlado - Implantación planificada de DAI - Terapia farmacológica óptima Criterio de valoración principal Mortalidad por todas las causas u hospitalización por empeoramiento de la ICC Criterios de valoración secundarios - Mortalidad por cualquier causa - Mortalidad cardiovascular - Ingreso hospitalario por IC Procedimientos utilizados - Aleatorización 1:1 para recibir ICD o CRT-D - Programación para minimizar estimulación ventricular derecha en DAI y maximizar biventricular en TRC-D Terapias médicas concomitantes - IECA: 97% - Betabloqueadores: 90% - Espironolactona: 42% - Warfarina: 34% - Diuréticos: 84% 33 Principales hallazgos - Mortalidad por todas las causas u hospitalización por ICC: 33.2% (TRC-D) versus 40.3% (DAI), HR 0.75 (IC 95% 0.64- 0.87, p < 0.001) - Mortalidad total: 20.8% (TRC-D) versus 26.1% (DAI), HR 0.75 (IC 95% 0.62-0.91, p = 0.003). NNT: 14 pacientes durante 5 años - Hospitalización por IC: 19.5% (TRC-D) versus 26.1% (DAI), p < 0.001 - Mayor beneficio con TRC-D en pacientes con QRS más ancho (≥ 150 ms nativo, ≥ 200 ms estimulado) y morfología de BRI - Menor hospitalización por enfermedades cardiovasculares en DAI (18.6% versus 23.8%, p = 0.0008) y menor por IC en TRC-D (11.3% versus 15.6%, p = 0.0009). Tabla 9. HOT CRT Trial34 Aspecto Detalles Año 2023 Propósito Comparar la eficacia clínica y la seguridad de la terapia de resincronización cardíaca guiada por el sistema de conducción His- Purkinje (HOT-CRT) frente a la terapia de resincronización biventricular (BVP) en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) reducida. Diseño del estudio - Prospectivo - Aleatorizado - Controlado - Multicéntrico - Seguimiento de 6 meses - Pacientes inscritos: 100 - Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a recibir HOT-CRT o BVP, enmascarando el tratamiento al paciente. Criterios de inclusión - Edad mayor de 18 años - Insuficiencia cardíaca sintomática (de etiología isquémica o no isquémica) - Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (LVEF ≤ 35%) 34 - Bloqueo de rama izquierda (LBBB) con duración de QRS > 120 ms para pacientes sin LBBB, QRS > 150 ms o con necesidad de estimulación ventricular derecha > 40% Criterio de valoración principal Cambio en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a los seis meses Criterios de valoración secundarios - Compuesto de mortalidad por todas las causas, hospitalización por insuficiencia cardíaca (HFH), cambio de tratamiento y episodios de taquicardia ventricular/fibrilación ventricular que requieran terapia con desfibrilador - Otros: duración del QRS, LVEF, volumen telesistólico del ventrículo izquierdo, clase funcional de la NYHA, calidad de vida y prueba de caminata de seis minutos Procedimientos utilizados - Se inició con estimulación del haz de His, y si no se logró una captación adecuada, se procedió a la estimulación de la rama izquierda (LBBAP). En algunos casos, se añadió un electrodo en el seno coronario para mejorar la sincronización eléctrica. - BVP: Colocación estándar de un electrodo en el ventrículo izquierdo, en las ramas posterolateral o lateral. Se permitió el cambio a HOT-CRT si no se lograba una colocación adecuada del electrodo. Terapias médicas concomitantes - IECA/ARA/ARNI: 64 al 88% - Betabloqueadores: 90 al 97% - ARM: 28 al 36% - Amiodarona: 10 al 18% Principales hallazgos - HOT-CRT resultó en un mayor aumento de FEVI (12.4% ± 7.3%) comparado con BVP (8.0% ± 10.1%) a los 6 meses. - La tasa libre de complicaciones mayores fue similar entre los grupos (98% HOT-CRT vs. 96% BVP), pero HOT-CRT tuvo menos eventos adversos (6%) en comparación con BVP (20%). - Reducción significativa en la duración del QRS en ambos grupos, aunque fue mayor en el grupo HOT-CRT. Tabla 10. LBBP RESYNC Trial35 Aspecto Detalles Año 2023 35 Propósito Comparar la eficacia de la estimulación del haz de rama izquierda (LBBP) frente a la estimulación biventricular (BiVP) en pacientes con insuficiencia cardíaca y bloqueo de rama izquierda completo (LBBB) en cuanto a la mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF). Diseño del estudio Ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado, realizado en dos centros, con un seguimiento de seismeses. Se permitió el cruce entre grupos si la implantación de LBBP o BiVP no tuvo éxito. Criterios de inclusión - Edad de 18 a 80 años - Ritmo sinusal - Bloqueo completo de rama izquierda (LBBB) con QRS > 140 ms en hombres o > 130 ms en mujeres - Clase funcional II a IV de la NYHA Criterio de valoración principal Diferencia en la mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) entre ambos grupos a los seis meses. Criterios de valoración secundarios - Cambios en los parámetros ecocardiográficos (volúmenes y dimensiones del ventrículo izquierdo) - NT-proBNP - Clase funcional de la NYHA - Distancia en la prueba de caminata de seis minutos (6MWD) - Respuesta a la terapia de resincronización cardíaca (CRT) Procedimientos utilizados - LBBP: Implantación de un electrodo en el haz de rama izquierda usando un sistema especializado para alcanzar el subendocardio septal izquierdo - BiVP: Implantación estándar de electrodo en el seno coronario para el ventrículo izquierdo y otro en el ventrículo derecho Terapias médicas concomitantes - IECA/ARA/ARNI: 90-95% - Betabloqueadores: 95% - ARM: 90-95% - Furosemida: 85-90% Principales hallazgos - LBBP mostró una mayor mejora en la LVEF (diferencia media de 5.6%) en comparación con BiVP a los 6 meses. - Ambos grupos presentaron reducción en los volúmenes del ventrículo izquierdo y NT-proBNP, con mejoras similares en la clase funcional NYHA y 6MWD. - LBBP demostró una mayor estabilidad en los parámetros de estimulación y un menor ancho de QRS estimulado en comparación con BiVP. 36 Tabla 11. Criterios de respuesta a TRC Respuesta Criterios Respuesta clínica 1. Reducción de la mortalidad 2. Reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca 3. Mejora en la clase NYHA 4. Mejora en la calidad de vida, síntomas o puntuaciones clínicas compuestas 5. Aumento en el VO2 máximo (por ejemplo, >10%) 6. Mejora en la distancia de la caminata de seis minutos 7. Reducción en los medicamentos para insuficiencia cardíaca, como la terapia con diuréticos Respuesta ecocardiográfica 1. Mejora o estabilidad en la FEVI (por ejemplo, aumento absoluto del 5% o ausencia de empeoramiento) 2. Reducción en el tamaño del VI (por ejemplo, reducción en las dimensiones sistólicas o diastólicas del VI o en los índices de volumen) 3. Aumento en el volumen sistólico del VI 4. Reducción en la regurgitación mitral Tabla 12. Indicaciones de implante de terapia de resincronización cardiaca según las últimas guías de la Sociedad Europea de Cardiología de 2021 Indicación clase 1 - Nivel de evidencia A Se recomienda el implante de CRT en pacientes sintomáticos con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo 35%, QRS ≥150 ms y morfología de BRIHH, a pesar de terapia médica óptima, con el 37 objetivo de mejoría de síntomas y reducción de morbilidad y mortalidad. Indicación clase IIa - Nivel de evidencia B • Se debe considerar el implante de CRT en pacientes sintomáticos con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 35%, duración del QRS de 130-149 ms y morfología de BRIHH, a pesar de terapia médica óptima, con el objetivo de mejoría de síntomas y reducción de morbilidad y mortalidad. • Se debe considerar el implante de CRT en pacientes sintomáticos con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 35%, duración del QRS ≥ 150 ms y morfología no de BRIHH, a pesar de terapia médica óptima, con el objetivo de mejoría de síntomas y reducción de morbilidad. Indicación Clase IIb - Nivel de Evidencia B Se podría considerar el implante de CRT en pacientes sintomáticos con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 35%, duración del QRS de 130-149 ms y morfología no de BRIHH, a pesar de terapia médica óptima, con el objetivo de mejoría de síntomas y reducción de morbilidad. Tabla 13. Contraindicaciones para implante de dispositivos de resincronización según las últimas guías de la HRS 2023 Indicación clase III (contraindicación) - Nivel de evidencia B No se recomienda la estimulación biventricular en pacientes con FEVI normal y en quienes se anticipa una estimulación ventricular menos que sustancial. 38 Indicación clase III (contraindicación) - Nivel de evidencia B No se recomienda la estimulación biventricular en pacientes con FEVI £ 35%, NYHA II-IV con TMO y QRS <120 ms. Indicación clase III (contraindicación) - Nivel de evidencia B No se recomienda la estimulación biventricular en pacientes con FEVI £ 35%, ritmo sinusal, patrón diferente a BRIHH y duración del QRS < 150 ms. III. Propuesta de manejo para la Seguridad Social de Costa Rica El sistema de salud de Costa Rica se caracteriza por su cobertura universal, garantizando el acceso a servicios médicos a todos los residentes del país. A través de la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), el sistema proporciona atención primaria, secundaria y especializada que están financiadas mediante un programa de seguros sociales. La cobertura incluye tanto a trabajadores formales como a aquellos en situaciones de vulnerabilidad, asegurando que la salud sea un derecho accesible para todos los ciudadanos. Es este mismo intento de universalidad el que llama a la equidad en cuanto a estrategias diagnósticas y terapéuticas. La vasta cobertura del sistema a lo largo del territorio nacional debe ser la herramienta principal del tamizaje y manejo de la enfermedad cardiovascular desde sus inicios. De esta manera, se procuraría un diagnóstico certero y temprano con la instauración de una terapia que permita la ralentización del proceso de enfermedad. Si bien la insuficiencia cardiaca, tal y como se ha revisado en este documento, es la evidencia tangible de un proceso fisiopatológico al que se llega tarde como sistema de salud primaria. En este momento de la historia de la medicina, no compete un diagnóstico de terminalidad y, más bien, se debe hacer de forma tenaz para que se inicien terapias modificadoras de enfermedad para incidir en la sobrevida y calidad de vida de estos pacientes. La Lista Oficial de Medicamentos (LOM) de la CCSS proporciona herramientas básicas en cuanto a la terapia farmacológica que se pueden iniciar en los pacientes con IC, siendo la 39 misma complementada con estrategias farmacológicas fuera de esta lista, pero al alcance de trámites administrativos adicionales. No es de competencia de este documento el detenerse a revisar la terapia farmacológica estándar con la que podríamos iniciar el tratamiento según la LOM; sin embargo, debe haber claridad en qué grupos, como IECAS, ARA II, betabloqueadores, ARM y diuréticos, están al alcance de la prescripción electrónica diaria por parte de los especialistas de la institución (en distintas ramas de la medicina). Asimismo, la formación de clínicas especializadas en el manejo de la insuficiencia cardiaca en los hospitales nacionales y periféricos ha logrado que estrategias de tratamiento como ARNI´s e iSGLT2 sean cada día más una realidad en la terapia fundacional de los pacientes. Para efectos del día a día, la institución divide sus recursos a través de las redes de servicios de salud. Esto con el fin de crear una estructura de apoyo vertical en la que, según la complejidad del caso, se pueda avanzar hasta terapias no convencionales disponibles en el tercer nivel. Dicho lo anterior, el Centro Nacional de Electrofisiología con locación en el Hospital Dr. Rafael Ángel Calderón Guardia se dedica a dar apoyo operacional en tópicos de dispositivos de alta energía y terapia de resincronización cardiaca a la mayor parte de la Red nacional, exceptuando la Región Brunca y una parte de la Región Central Sur, que son áreas adscritas al Hospital San Juan de Dios. En vista de la cantidad de pacientes que esta distribución compete, es de vital importancia para el adecuado funcionamiento de este centro el establecer criterios clínicos y de gabinete pertinentes y apoyados en la mejor literatura científica para la referencia de pacientes que requieran el implante de alguna estrategia de sincronización. Dicho lo anterior, y posterior a la revisión correspondiente de la literatura, se proponen los siguientes algoritmos de manejo para que sean adoptados como guías de referencia para las clínicas especializadas de manejo de pacientes con insuficiencia cardiaca y que, a pesar de 40 terapia farmacológica óptima prescrita según guías, requieran el implante de dispositivos de estimulación eléctrica. 41 Figura 7. Propuesta de algoritmo para implante de dispositivo de estimulación en paciente con insuficiencia cardiaca y sin indicación de marcapaso. 42 Figura 8. Propuesta de algoritmo para implante de dispositivo de estimulación en paciente con necesidad de marcapaso, con FEVI variable y predicción de estimulación ventricular sustancial. 43 Figura 9. Propuesta de algoritmo para implante de dispositivo de estimulación en paciente con fibrilación auricular. 44 Figura 10. Propuesta de algoritmo para seguimiento post implante de dispositivo de estimulación eléctrica. 45 Capítulo IV Conclusiones 1. La terapia de resincronización cardíaca es una intervención de alta relevancia en el manejo de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y disincronía ventricular. Su implementación no solo mejora los parámetros hemodinámicos y reduce la mortalidad, sino que disminuye las hospitalizaciones y favorece una mejor calidad de vida en estos pacientes. Para muchos, representa un cambio sustancial en su pronóstico, especialmente cuando la respuesta a la terapia médica sola resulta insuficiente. 2. La efectividad de la TRC está directamente ligada a una correcta selección de candidatos. Los pacientes con bloqueo de rama izquierda y fracción de eyección disminuida son los que experimentan un mayor beneficio clínico. Esto hace necesaria una valoración rigurosa basada en guías internacionales y evidencia clínica, para garantizar que la terapia se destine a quienes tienen mayores probabilidades de respuesta positiva, mejorando su capacidad funcional y su pronóstico. 3. La TRC demuestra su mayor eficacia cuando se aplica junto a un régimen de terapia médica óptima que incluya inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, betabloqueadores, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, como también inhibidores de SGLT2. Esta combinación permite maximizar los beneficios hemodinámicos, reducir eventos adversos y estabilizar la progresión de la enfermedad, generando un impacto positivo en la evolución clínica de los pacientes. 4. El éxito de la TRC no solo depende de la adecuada selección y técnica de implantación, sino también de un seguimiento posimplante cuidadoso y constante. Esto incluye el ajuste de la configuración del dispositivo y el monitoreo de la respuesta clínica, previniendo complicaciones como la desincronización ventricular y la dependencia de la estimulación ventricular derecha. Así, se garantiza que el dispositivo funcione en su capacidad óptima y que el paciente mantenga una evolución clínica favorable. 46 5. Aunque los beneficios de la TRC están bien documentados en estudios internacionales, la aplicación en la población de Costa Rica requiere ser evaluada con mayor profundidad. La creación de registros nacionales de insuficiencia cardíaca y estudios observacionales locales permitirá personalizar los criterios de selección y optimizar los protocolos, considerando las particularidades epidemiológicas y recursos disponibles en el país. 47 Bibliografía 1. 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