UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO ACTUALIZACIÓN EN TEMAS DE MEDICINA MATERNO FETAL Compendio de Trabajos Escritos Sometidos a la Consideración de la Comisión de Estudios de Posgrado de Medicina Materno Fetal para optar al Grado de Sub especialista en Medicina Materno Fetal DR. LEONARDO ÁLVAREZ HERRERA Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 2021 1 Dedicatoria y Agradecimientos Quiero dedicar la culminación de este esfuerzo a Dios, a mi familia, principalmente a mis padres y a mis amigos, la familia que uno no escoge. De mis maestros quiero agradecer de manera especial al Dr. Kay Sánder Mangel, un gran maestro y un consejero. Gracias a los que siempre están y no abandonan sin importar las condiciones: ¡Gracias! 2 3 TABLA DE CONTENIDOS Dedicatoria y Agradecimientos .......................................................................................................... 2 TABLA DE CONTENIDOS ...................................................................................................................... 4 LISTA DE ABREVIATURAS .................................................................................................................. 15 HIDROPESÍA FETAL NO INMUNE ....................................................................................................... 18 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 18 PREVALENCIA ................................................................................................................................ 18 DEFINICIÓN HIDROPESÍA .............................................................................................................. 18 FISIOPATOLOGÍA DE LA HFNI ........................................................................................................ 18 PRESENTACIÓN CLÍNICA DE HFNI ................................................................................................. 19 Hallazgos fetales ....................................................................................................................... 19 Hallazgos maternos .................................................................................................................. 20 DIAGNÓSTICO ............................................................................................................................... 20 EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO POSTDIAGNÓSTICO ..................................................................... 21 EXÁMENES DE LABORATORIO RECOMENDADOS EN EL ESTUDIO DE HIDROPESÍA FETAL ........... 21 ETIOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS ASOCIADOS A HIDROPESÍA FETAL ........................................... 23 Anomalías cardiovasculares: .................................................................................................... 23 Aneuploidía: ............................................................................................................................. 23 Síndromes: ................................................................................................................................ 23 Anemia: .................................................................................................................................... 24 Infección: .................................................................................................................................. 25 Anormalidades torácicas y linfáticas: ....................................................................................... 27 PRONÓSTICO DE SOBREVIDA DEL FETO CON HIDROPESÍA FETAL NO INMUNOLÓGICA .............. 28 MANEJO DEL EMBARAZO Y DEL PARTO DE FETOS CON HFNI ...................................................... 28 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................................... 29 OBESIDAD Y EMBARAZO ................................................................................................................... 32 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 32 DEFINICIÓN DE OBESIDAD ............................................................................................................ 32 PREVALENCIA DE OBESIDAD EN MUJERES EN EDAD REPRODUCTIVA .......................................... 33 4 PROBLEMAS POTENCIALES DEL EMBARAZO ASOCIADOS A OBESIDAD ........................................ 33 COMPLICACIONES DEL ANTEPARTO EN PACIENTES OBESAS ....................................................... 34 Pérdida temprana del embarazo .............................................................................................. 34 Diabetes gestacional ................................................................................................................. 35 Hipertensión asociada al embarazo ......................................................................................... 35 Embarazo multifetal ................................................................................................................. 35 Apnea obstructiva del sueño .................................................................................................... 36 Síndrome del Túnel Carpiano ................................................................................................... 36 COMPLICACIONES INTRAPARTO EN PACIENTES OBESAS ............................................................. 36 Progresión del trabajo de parto ............................................................................................... 36 Problemas de inducción ........................................................................................................... 37 Parto por cesárea ..................................................................................................................... 37 Dificultades con la anestesia .................................................................................................... 37 Complicaciones relacionadas con la macrosomía .................................................................... 38 COMPLICACIONES POSTPARTO EN PACIENTES OBESAS ............................................................... 38 Tromboembolismo venoso ....................................................................................................... 38 Infección ................................................................................................................................... 38 Depresión postparto ................................................................................................................. 38 COMPLICACIONES EN LA DESCENDENCIA DE MUJERES OBESAS DURANTE EL EMBARAZO ......... 39 Anomalías congénitas ............................................................................................................... 39 Asfixia y muerte ........................................................................................................................ 39 Grande para la edad gestacional .............................................................................................. 40 Obesidad infantil y morbilidad cardiometabólica .................................................................... 40 Trastornos del neurodesarrollo ................................................................................................ 41 MANEJO DE LA OBESIDAD EN CONTEXTO DE EMBARAZO ........................................................... 41 MANEJO PRECONCEPCIONAL DE LA PACIENTE OBESA ............................................................. 41 MANEJO DEL EMBARAZO EN PACIENTES OBESAS .................................................................... 42 MANEJO DEL PARTO EN PACIENTES OBESAS ............................................................................... 46 MANEJO DEL PARTO POR CESÁREA EN PACIENTES OBESAS ........................................................ 47 MANEJO DEL POSTPARTO EN PACIENTES OBESAS ....................................................................... 48 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................................... 49 EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL ................................................................................................ 56 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 56 5 OBJETIVO DE LA EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL .................................................................. 56 FUNDAMENTO FISIOLÓGICO DE LAS PRUEBAS QUE EVALÚAN EL BIENESTAR FETAL .................. 56 EFICACIA Y VALIDEZ DE LAS PRUEBAS DE BIENESTAR FETAL ........................................................ 56 RELACIÓN BENEFICIO / DAÑOS DE LAS PRUEBAS DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL ......... 57 INDICACIONES PARA LA VIGILANCIA FETAL .................................................................................. 58 TÉCNICAS DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL ...................................................................... 61 Recuento de movimientos fetales ............................................................................................ 61 Técnicas cardiotocográficas ...................................................................................................... 61 Técnicas ecográficas ................................................................................................................. 62 Técnica Velocimetría Doppler ................................................................................................... 64 ELECCIÓN DE LA PRUEBA DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL .............................................. 65 MOMENTO APROPIADO PARA INICIAR SEGUIMIENTO DE LA EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL ...................................................................................................................................................... 65 SEGUIMIENTO DEL EMBARAZO CON RESULTADOS NORMALES EN LAS PRUEBAS DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL ................................................................................................................... 65 MANEJO DEL EMBARAZO CON RESULTADOS ANORMALES EN LAS PRUEBAS DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL ......................................................................................................................... 66 VÍA DE PARTO ............................................................................................................................... 66 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................................... 67 FISIOLOGÍA DE GASES PLACENTARIOS .............................................................................................. 70 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 70 TRANSPORTE DE OXÍGENO HASTA EL ÚTERO ............................................................................... 70 ABSORCIÓN DE OXÍGENO POR EL ÚTERO Y EL FETO .................................................................... 70 EL MODELO DE EQUILIBRIO VENOSO DE INTERCAMBIO TRANSPLACENTARIO ........................... 71 CAMBIOS EN EL DESARROLLO DEL TRANSPORTE DE OXÍGENO DE LA PLACENTA ........................ 72 FACTORES QUE DETERMINAN EL PO2 DE LA VENA UTERINA ....................................................... 73 TRANSPORTE DE OXÍGENO AL TEJIDO FETAL ............................................................................... 74 OXIGENOTERAPIA EN MUJERES EMBARAZADAS .......................................................................... 75 TRANSPORTE DE DIOXIDO DE CARBONO PLACENTARIO .............................................................. 75 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................................................... 77 TROMBOEMBOLISMO Y EMBARAZO ................................................................................................ 78 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 78 DEFINICIONES ............................................................................................................................... 78 EPIDEMIOLOGÍA ........................................................................................................................... 78 6 FACTORES DE RIESGO ................................................................................................................... 79 Trombofilias hereditarias ......................................................................................................... 81 PATOGÉNESIS ............................................................................................................................... 81 PRESENTACIÓN CLÍNICA ............................................................................................................... 82 PRUEBAS DE LABORATORIO ......................................................................................................... 82 ESTUDIOS DE IMAGEN .................................................................................................................. 82 DIAGNÓSTICO ............................................................................................................................... 83 Diagnóstico de trombosis venosa profunda en el embarazo ................................................... 83 Diagnóstico de embolismo pulmonar durante el embarazo .................................................... 86 TRATAMIENTO .............................................................................................................................. 88 Anticoagulación ........................................................................................................................ 88 Filtros de vena cava inferior ..................................................................................................... 89 Trombólisis ............................................................................................................................... 89 HIPERTENSIÓN PULMONAR Y EMBARAZO ....................................................................................... 94 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................ 94 DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN PULMONAR ................................................................................ 94 PREVALENCIA DE HIPERTENSIÓN PULMONAR Y EMBARAZO ....................................................... 94 RIESGO MATERNO FETAL ............................................................................................................. 95 CAMBIOS FISIOLÓGICOS DEL EMBARAZO CON EFECTOS SOBRE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR ................................................................................................................................... 95 CONSIDERACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR DURANTE EL EMBARAZO ................................................................................................................................... 96 PREVENCIÓN DEL EMBARAZO EN LA PACIENTE CON HIPERTENSIÓN PULMONAR ...................... 97 MANEJO DEL EMBARAZO EN LA PACIENTE CON HIPERTENSIÓN PULMONAR ............................. 97 TRATAMIENTO .............................................................................................................................. 99 MONITOREO FETAL .................................................................................................................... 100 PARTO ......................................................................................................................................... 100 CONCLUSIONES .......................................................................................................................... 101 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................... 102 COLESTASIS INTRAHEPÁTICA DEL EMBARAZO ............................................................................... 104 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 104 EPIDEMIOLOGÍA ......................................................................................................................... 104 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA EXCRECIÓN Y SECRECIONES BILIARES ............................................. 104 METABOLISMO DE ÁCIDOS BILIARES .......................................................................................... 105 7 ÁCIDOS BILIARES PRIMARIOS Y SECUNDARIOS .......................................................................... 105 CONJUGACIÓN DE ÁCIDOS BILIARES .......................................................................................... 106 PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LOS ÁCIDOS BILIARES ......................................................... 107 ETIOLOGÍA .................................................................................................................................. 109 MANIFESTACIONES CLÍNICAS ..................................................................................................... 110 HALLAZGOS DE LABORATORIO ................................................................................................... 110 ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO DE COLESTASIS INTRAHEPÁTICA DEL EMBARAZO ...................... 111 ULTRASONOGRAFÍA .................................................................................................................... 111 HISTOLOGÍA ................................................................................................................................ 112 TRATAMIENTO DE LA COLESTASIS INTRAHEPÁTICA DEL EMBARAZO ........................................ 112 ABORDAJE Y TIEMPO DE TERMINACIÓN DEL EMBARAZO .......................................................... 113 CRITERIOS DE INTERRUPCIÓN .................................................................................................... 113 CONCLUSIONES .......................................................................................................................... 116 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................... 117 PATOLOGÍA RENAL FETAL ............................................................................................................... 119 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 119 DIAGNÓSTICO DE PATOLOGÍA RENAL FETAL .............................................................................. 119 • Ecografía prenatal ............................................................................................................ 119 • Estudios genéticos ............................................................................................................ 119 EVALUACIÓN A TRAVÉS DE SONOGRAFÍA DEL TRACTO RENAL FETAL ....................................... 120 ALTERACIONES RENALES POTENCIALMENTE IDENTIFICABLES EN EL FETO ................................ 121 RIÑONES AUSENTES Y ANORMALMENTE SITUADOS .............................................................. 121 ECOGENICIDAD O TAMAÑO ANORMAL DE LOS RIÑONES .......................................................... 123 • Riñones hiperecogénicos aislados: ................................................................................... 123 • Riñones displásicos: .......................................................................................................... 124 • Enfermedad renal poliquística autosómica dominante: .................................................. 126 SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A RIÑONES ANORMALES ................................................. 126 • Síndrome de Beckwith-Wiedemann: ................................................................................ 126 • Síndrome Simpson-Golabi-Behmel: ................................................................................. 126 • Síndrome Perlman: ........................................................................................................... 127 • Asociación sindrómica VATERL: ........................................................................................ 127 • Síndrome Meckel-Gruber: ................................................................................................ 127 • Síndrome Bardet-Biedl: .................................................................................................... 127 8 • Nefrosis congénita tipo finlandés: .................................................................................... 127 • Síndrome Elejalde: ............................................................................................................ 128 • Síndrome Fraser: .............................................................................................................. 128 • Síndrome branquio-oto-renal: ......................................................................................... 128 • Síndrome de hendidura, ectrodactilida y displasia ectodérmica: .................................... 128 • Síndrome de Schinzel-Giedion: ......................................................................................... 128 • Síndrome Di George: ........................................................................................................ 128 • Síndrome Zellweger: ......................................................................................................... 129 • Síndrome de quistes renales y diabetes: .......................................................................... 129 CONCLUSIONES .......................................................................................................................... 129 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................... 130 QUIMIOTERAPIA Y EMBARAZO ...................................................................................................... 134 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 134 DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DURANTE EL EMBARAZO ................................ 134 TERATOGÉNESIS ......................................................................................................................... 135 PREVALENCIA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS ............................................................................. 136 TERATOGENICIDAD DE UN FÁRMACO ........................................................................................ 136 PERIODOS CRÍTICOS EN EL DESARROLLO PRENATAL .................................................................. 136 • El periodo “todo o nada” .................................................................................................. 136 • Organogénesis .................................................................................................................. 137 • Fase fetal .......................................................................................................................... 137 QUIMIOTERAPIA DURANTE EL EMBARAZO ................................................................................ 137 EFECTOS DE LOS AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS SOBRE EL DESARROLLO DEL EMBARAZO .. 139 QUIMIOTERAPIA EN EL PRIMER TRIMESTRE DE EMBARAZO ...................................................... 139 QUIMIOTERAPIA EN EL SEGUNDO Y TERCER TRIMESTRE DE EMBARAZO .................................. 140 PLAN DE TRATAMIENTO ............................................................................................................. 140 AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS .............................................................................................. 141 RIESGOS Y COMPLICACIONES DE LA MUJER EMBARAZADA QUE RECIBE QUIMIOTERAPIA ....... 144 LACTANCIA MATERNA Y QUIMIOTERAPIA .................................................................................. 145 RESULTADO NEONATAL A LARGO PLAZO ................................................................................... 145 BIOMETRÍA FETAL ........................................................................................................................... 149 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 149 TERMINOLOGÍA GENERAL .......................................................................................................... 149 9 DETERMINACIÓN DE LA EDAD GESTACIONAL ............................................................................ 149 EVALUACIÓN DEL CRECIMIENTO FETAL ..................................................................................... 149 PESO FETAL ESTIMADO ............................................................................................................... 150 INDICACIONES PARA REALIZAR UNA EVALUACIÓN SONOGRÁFICA DE LA EDAD GESTACIONAL 150 BIOMETRÍA FETAL ....................................................................................................................... 152 Diámetro biparietal (DBP) ...................................................................................................... 152 Índice cefálico (IC) .................................................................................................................. 153 Circunferencia de la cabeza (HC) ............................................................................................ 154 Circunferencia abdomnal (AC) ................................................................................................ 154 Longitud del fémur (FL) .......................................................................................................... 155 Longitud de la rabadilla a la corona (CRL) .............................................................................. 156 Saco gestacional ..................................................................................................................... 156 ESTIMACIÓN DEL PESO FETAL .................................................................................................... 156 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................... 158 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS Y EMBARAZO ............................................................................... 160 ANTECEDENTES .......................................................................................................................... 160 EPIDEMIOLOGÍA ......................................................................................................................... 160 MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS ............................................................................................ 161 FORMACIÓN DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS .................................................................. 162 MODELO DE DOBLE GOLPE ........................................................................................................ 162 ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Y TROMBOSIS ...................................................................... 163 ACTIVACIÓN DE CÉLULAS ENDOTELIALES, PLAQUETAS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE ....... 164 ACTIVACIÓN DE COMPLEMENTO ............................................................................................... 164 RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA ................................................................................. 164 PROLIFERACIÓN Y MIGRACIÓN DE TROFOBLASTO ..................................................................... 165 INFLAMACIÓN ............................................................................................................................ 165 DIAGNÓSTICO, TAMIZAJE Y PREVENCIÓN .................................................................................. 166 Ensayos de anticuerpos antifosfolípidos ................................................................................ 166 Anticoagulante lúpico ............................................................................................................. 166 Anticuerpos anticardiolipinas y anti β2-glicoproteína 1 ......................................................... 167 Perfil de anticuerpos ............................................................................................................... 167 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN PARA SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS ........................................ 168 Criterios clínicos ...................................................................................................................... 168 10 Criterios de laboratorio .......................................................................................................... 168 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS ............................................ 169 Trombosis ............................................................................................................................... 169 Morbilidad obstétrica ............................................................................................................. 169 Manifestaciones neurológicas ................................................................................................ 169 Manifestaciones cardiacas ..................................................................................................... 170 Trombocitopenia .................................................................................................................... 170 Manifestaciones pulmonares ................................................................................................. 171 Manifestaciones dermatológicas ............................................................................................ 171 Manifestaciones renales ......................................................................................................... 171 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO CATASTRÓFICO .......................................................................... 171 TRATAMIENTO ............................................................................................................................ 172 Trombosis ............................................................................................................................... 172 Trombo profilaxis secundaria ................................................................................................. 172 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................... 176 TRAUMA Y EMBARAZO ................................................................................................................... 177 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 177 DEFINICIÓN DE TRAUMATISMO ................................................................................................. 177 PREVALENCIA .............................................................................................................................. 177 CAMBIOS FISIOLÓGICOS DEL EMBARAZO RELEVANTES EN LA ATENCIÓN DEL TRAUMATISMO DURANTE EL EMBARAZO ............................................................................................................ 178 Cardiovascular: ....................................................................................................................... 178 Pulmonar: ............................................................................................................................... 182 Hematológico: ........................................................................................................................ 183 Gastrointestinal: ..................................................................................................................... 184 Renal: ...................................................................................................................................... 184 Útero: ..................................................................................................................................... 184 EVALUACIÓN INICIAL DEL TRAUMATISMO EN MUJERES EMBARAZADAS .................................. 184 EVALUACIÓN DEL FETO DESPUÉS DE LA ESTABILIZACIÓN MATERNA INICIAL ............................ 186 EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS PRINCIPALES COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS QUE SE PRESENTAN DESPUÉS DE UN TRAUMATISMO ABDOMINAL MATERNO ..................................... 188 CONSIDERACIONES GENERALES EN MUJERES EMBARAZADAS CON HISTORIA DE TRAUMATISMO .................................................................................................................................................... 190 PARTO POR CESÁREA DE EMERGENCIA ...................................................................................... 190 11 COMPLICACIONES DEL TRAUMATISMO MATERNO DURANTE EL EMBARAZO ........................... 190 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................... 192 LISTERIOSIS Y EMBARAZO ............................................................................................................... 194 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 194 FISIOPATOLOGÍA ......................................................................................................................... 194 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ....................................................................................................... 195 Infección durante el embarazo ............................................................................................... 195 MÉTODO DIAGNÓSTICO ............................................................................................................. 196 TRATAMIENTO DE LISTERIOSIS DURANTE EL EMBARAZO .......................................................... 196 CONSIDERACIONES ADICIONALES EN EL TRATAMIENTO DE LA LISTERIOSIS DURANTE EL EMBARAZO ................................................................................................................................. 198 SEGUIMIENTO DURANTE EL TRATAMIENTO .............................................................................. 198 CRECIMIENTO FETAL NORMAL ....................................................................................................... 201 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 201 CONSIDERACIONES GENERALES ................................................................................................. 201 DEFINICIÓN DE CRECIMIENTO FETAL NORMAL .......................................................................... 201 ESTÁNDARES Y REFERENCIAS POBLACIONALES DE USO COMÚN .............................................. 202 ANOMALÍAS DEL TAMAÑO FETAL .............................................................................................. 202 ENFOQUE INDIVIDUALIZADO DEL CONTROL DEL CRECIMIENTO FETAL ..................................... 203 ENFOQUE INTEGRADO PARA EVALUAR EL CRECIMIENTO FETAL ............................................... 204 ESTRATEGIAS DE CRIBADO Y DIAGNÓSTICO ............................................................................... 204 EVALUACIÓN DEL CRECIMIENTO FETAL ..................................................................................... 205 INTERVALO DE CRECIMIENTO FETAL NORMAL .......................................................................... 205 ÍNDICE PONDERAL FETAL Y MARCADORES DE TEJIDOS BLANDOS ............................................. 205 ULTRASONIDO 3D ....................................................................................................................... 206 IMÁGENES POR RESONANCIA MAGNÉTICA ................................................................................ 206 CALIDAD DE LA EVALUACIÓN DEL CRECIMIENTO FETAL ............................................................ 206 DESVIACIONES DE LOS PARÁMETROS DE NORMALIDAD DEL CRECIMIENTO FETAL .................. 206 • Restricción del crecimiento fetal: ..................................................................................... 206 • Macrosomía ...................................................................................................................... 207 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................... 208 SEPSIS Y EMBARAZO ....................................................................................................................... 211 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 211 12 DEFINICIONES ............................................................................................................................. 211 PREVALENCIA DE SEPSIS EN EL EMBARAZO ............................................................................... 212 FISIOPATOLOGÍA ......................................................................................................................... 212 ORGANISMOS MÁS COMUNES ASOCIADOS A SEPSIS DURANTE EL EMBARAZO ........................ 213 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE SEPSIS DURANTE EL EMBARAZO .............................................. 214 EVALUACIÓN TEMPRANA DE LA SEPSIS EN EL EMBARAZO ........................................................ 214 MANEJO DE LA SEPSIS EN EL EMBARAZO ................................................................................... 214 TRATAMIENTO DE LA SEPSIS DURANTE EL EMBARAZO ............................................................. 215 Administración de antibióticos ............................................................................................... 215 Terapia de fluidos ................................................................................................................... 216 Vasopresores e inotrópicos .................................................................................................... 217 PARTO ......................................................................................................................................... 217 CONCLUSIONES .......................................................................................................................... 218 TRASTORNOS HIPERTENSIVOS DEL EMBARAZO ............................................................................. 221 INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 221 DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN EN EL EMBARAZO ..................................................................... 221 PREVALENCIA .............................................................................................................................. 221 DEFINICIÓN DE LOS PRINCIPALES TRASTORNOS HIPERTENSIVOS DEL EMBARAZO ................... 222 Preeclampsia .............................................................................................................................. 222 BIOMARCADORES ANGIOGÉNICOS EN EL DIAGNÓSTICO DE PREECLAMPSIA ........................ 223 Eclampsia .................................................................................................................................... 224 Síndrome de HELLP ................................................................................................................. 225 Hipertensión crónica .................................................................................................................. 225 Hipertensión gestacional ............................................................................................................ 225 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN PACIENTES EMBARAZADAS CUYO HALLAZGO PRINCIPAL ES LA HIPERTENSIÓN ............................................................................................................................ 228 EVALUACIÓN DE LA PACIENTE .................................................................................................... 230 EVALUACIÓN DEL ESTADO DEL FETO .......................................................................................... 230 DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS HIPERTENSIVOS DEL EMBARAZO ..................................... 230 Preeclampsia .......................................................................................................................... 231 Eclampsia ................................................................................................................................ 233 Síndrome de HELLP ................................................................................................................. 233 TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS HIPERTENSIVOS DEL EMBARAZO .................................... 234 13 Hipertensión gestacional y preeclampsia sin criterios de severidad ...................................... 234 Preeclampsia con Criterios de Severidad ............................................................................... 235 Eclampsia ................................................................................................................................ 237 Síndrome de HELLP ................................................................................................................. 237 PRONÓSTICO .............................................................................................................................. 238 PREVENCIÓN ............................................................................................................................... 238 14 LISTA DE ABREVIATURAS • AC: circunferencia abdominal (del inglés Abdominal Circunference) • ADN: Ácido Desoxirribo Nucleico • APAD: Diámetro Abdominal Antero Posterior (del inglés Antero Posterior Abdominal Diameter) • AOS: Apnea Obstructiva del Sueño • ARN: Ácido Ribo Nucleico • CRL: Longitud de la Rabadilla a la Corona (del inglés Crown Rump Length) • CST: Test de Tolerancia a las Contracciones (del inglés Contraction Stress Test) • DBP: Diámetro Biparietal • DMG: Diabetes Mellitus Gestacional • ECMO: Oxigenación extracorpórea de membrana (del inglés extracorporeal membrane oxygenation) • ERC: Enfermedad Renal Crónica • EP: Embolia Pulmonar • FL: Longitud del Fémur (del inglés Femur Length) • FPP: Fecha Probable de Parto • GC: Gasto Cardiaco • G-CSF: Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (del inglés Granulocite Colony Stimulation Factor • HBPM: Heparina de Bajo Peso Molecular • HC: Circunferencia de la Cabeza (del inglés Head Circunference) • HFNI: Hidropesía Fetal No Inmunológica • HNF: Heparina No Fraccionada • HNF IV: Heparina No Fraccionada Intra Venosa • HP: Hipertensión Pulmonar • IC: índice cefálico • IDSA: Infectious Diseases Society of America • IMC: Índice de Masa Corporal • MCDK: Riñón Displásico Multiquístico (del inglés MultiCystic Dysplastic Kidney) • NST: Test Sin Estrés (del inglés Non Stress Test) • PBF: Perfil Biofísico Fetal • PEG: Pequeño para la Edad Gestacional • PFE: Peso Fetal Estimado • RCIU: Restricción del Crecimiento Intrauterino • SFlt-1/PlGF: Relación de Factor Solube de Tirosín Kinasa 1/Factor de Crecimiento Placentario (del inglés Soluble Fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) to placental growth factor (PlGF) ) • RVP: Resistencia Vascular Pulmonar • SGA: Streptococcus del Grupo A 15 • TAD: Diámetro Abdominal Transverso (del inglés Transverse Abdominal Diameter) • TVS: Transvaginal • TAS: Transabdominal • TEV: Trombo Embolismo Venoso • VLA: Volumen de Líquido Amniótico • VPS-ACM: Velocidad de Pico Sistólico en la Arteria Cerebral Media 16 17 HIDROPESÍA FETAL NO INMUNE INTRODUCCIÓN La hidropesía fetal es una afección fetal que se caracteriza por edema generalizado y acumulación de líquido en las cavidades serosas, por ejemplo, ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico. La hidropesía fetal no inmune comprende el subgrupo de casos no causados por aloinmunizaciones de los glóbulos rojos por lo tanto se refiere a los trastornos anatómicos y funcionales fetales que pueden causar esta enfermedad. PREVALENCIA La prevalencia de la Hidropesía fetal no inmune (HFNI) se encuentra entre 1/1500 y 1/4000. En la década de 1970 se implementó el uso de inmunoglobulina anti-D como tratamiento para la aloinmunización, motivo por el cual la prevalencia de dicho padecimiento disminuyó considerablemente y hoy día la hidropesía fetal no inmunológica representa alrededor del 90% de los casos de hidropesía. 1 DEFINICIÓN HIDROPESÍA Derrame o acumulación anormal de líquido seroso en alguna cavidad del organismo.2 FISIOPATOLOGÍA DE LA HFNI La HFNI se caracteriza por una desregulación del movimiento neto de los líquidos que ocurre entre los espacios vasculares e intersticiales en el feto y posee al menos 1 de las siguientes características: 3 • Disminución de la presión osmótica. • Aumento de la presión venosa central. • Aumento de la permeabilidad capilar. • Obstrucción del drenaje linfático de las cavidades torácica y/o abdominal. Sin embargo, aunque bien se sabe que estos son los factores involucrados, todavía se requiere más investigación para validar la interacción entre la función miocárdica fetal, el mantenimiento del volumen intravascular y la dinámica de las proteínas y hormonas plasmáticas circulantes. El 18 movimiento de líquidos entre compartimentos es un procedimiento complicado que involucra las presiones hidrostática y oncótica de cada espacio y la compleja interacción de estas con la barrera de filtración capilar.3 PRESENTACIÓN CLÍNICA DE HFNI La HFNI es un hallazgo ecográfico en ocasiones hallado de forma incidental al realizar estudios obstétricos de rutina o cuando se solicitan estudios detallados por observación de disminución de los movimientos fetales o seguimiento de resultados anormales en la vigilancia fetal como seguimiento de úteros aumentados de tamaño que no son congruentes con la edad gestacional. Hallazgos fetales El diagnóstico de HFNI está dado por hallazgos fetales, para describir la enfermedad deben estar presentes en el ultrasonido al menos 2 de los siguientes parámetros:4,5 • Ascitis: La ascitis fetal se muestra como un borde ecolúcido dentro de la pared abdominal o alrededor de la vejiga o hígado. Si la ascitis es de gran tamaño podría comprimir las paredes del intestino. La ascitis fetal aislada no se considera hidropesía verdadera, aunque ciertamente podría progresar a esto. • Derrame pleural: se reflejan como un borde ecolúcido justo debajo de la pared torácica en el contorno de los pulmones. Puede ser unilateral o bilateral. Estos derrames si son de gran tamaño o aparición temprana (antes de las 20 semanas) podrían provocar hipoplasia pulmonar por retraso del desarrollo de los pulmones. 4,5 • Derrame pericárdico: se refleja como un borde ecolúcido que rodea el corazón. Es importante contar con un explorador experimentado para no confundir el líquido pericárdico fisiológico con algún derrame anormal ya que la visualización de líquido pericárdico de hasta 2 mm de espesor es común y no debe considerarse patológico, e incluso el líquido de hasta 7 mm de espesor puede ser benigno.6,7 • Edema cutáneo: Este es realmente un signo tardío de hidropesía y se define como un grosor del tejido subcutáneo del tórax mayor a 5mm o en cuero cabelludo. No debe confundirse con edema la grasa de la región nucal posterior. 4,5 Otros hallazgos que podrían aparecer en la exploración ecográfica que están asociados con HFNI son el polihidramnios con un índice de líquido amniótico superior a 24 cm o una sola bolsa mayor a 8cm, este es un hallazgo en el 75% de los embarazos complicados por HFNI. También en algunos casos podemos encontrar una placenta engrosada (mayor a 4cm en el segundo trimestre, o mayor 19 a 6cm en el tercer trimestre) sin embargo este hallazgo debe interpretarse con criterio, ya que algunas veces la presencia de polihidramnios podría aparentar una placenta comprimida. De forma tal que siempre será necesario completar estudios cuando se muestre una placenta engrosada ya que no es posible relacionarla de forma directa con HFNI, es solamente un signo de sospecha.8,9 Hallazgos maternos Debe recordarse en todo momento que la hidropesía es un trastorno fetal, sin embargo, algunas madres de feto hidropésico podrían presentar un útero con tamaño aumentado o disminución de la percepción de los movimientos fetales. Polihidramnios severos podrían generar sintomatología respiratoria materna. Algunos padecimientos maternos como preeclampsia o quistes de teca luteínica con producción elevada de gonadotropina coriónica humana podrían estar asociados con HFNI.10 • Síndrome espejo: se refiere a edema generalizado materno usualmente con afectación pulmonar que refleja el edema del feto y la placenta que presentan hidropesía. Generalmente asociado con HFNI, aunque también podría presentarse con hidropesía de diferente etiología. La fisiopatología de este síndrome probablemente se debe a la producción aumentada de tirosina quinasa en la placenta hidrópica que es mediador importante a nivel endotelial y vascular por lo que podría generar cuadros de preeclampsia. 11 Suele presentarse con edema periférico, aumento rápido de peso y disnea progresiva. Se diferencia de la preeclampsia en que el hematocrito materno suele estar diluido en lugar de concentrado, el líquido amniótico suele elevarse y no lo contrario y el feto mostrará señales de hidropesía. Una revisión sistemática de informes sobre el síndrome de espejo señaló que los signos maternos clave eran edema (80% a 100%), hipertensión (57% a 78%) y proteinuria (20% a 56%), y la tasa general de muerte fetal fue de 56%. Los signos maternos desaparecieron entre 4,8 y 13,5 días después del parto.12 DIAGNÓSTICO Tal y como se mencionó anteriormente el diagnóstico de HFNI es ecográfico con al menos 2 de los siguientes hallazgos: 1. Ascitis. 2. Derrame pleural. 3. Derrame pericárdico. 4. Edema cutáneo (> 5 mm). 20 EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTO POSTDIAGNÓSTICO Lo primero después de realizar el diagnóstico será buscar la etiología que dio origen a la hidropesía. La etiología se puede determinar entre el 60% y el 85% de los casos, los casos restantes serán de características idiopáticas, o sea, no fue posible encontrar algún factor conocido como desencadenante de la hidropesía.13 La hidropesía está asociada con un amplio espectro de trastornos y los pilares del tratamiento serán siempre identificar casos causados por causas tratables, dar a luz un feto cuando los beneficios de prolongar el embarazo son superados por el riesgo de muerte fetal. Las pruebas que pueden realizarse para determinar cuál es la causa de la hidropesía son una amplia gama, a continuación, se explican las principales y los hallazgos que encontramos en cada una de ellas: • Estudio fetal a través de ecocardiografía: Debe realizarse un estudio completo en búsqueda anomalías estructurales fetales o placentarias. Además, está indicado un ecocardiograma fetal en donde se podrían descartar o identificar anomalías cardiacas no reconocidas previamente. 14 • Velocidad Pico Sitólico en Arteria Cereberal Media (VPS-ACM): si el estudio fetal y el ecocardiograma no revelan la causa de la hidropesía, realizamos una evaluación Doppler de la VPS-ACM fetal. Una VPS-ACM ≥1,5 MoM para la edad gestacional es una herramienta no invasiva precisa para predecir la anemia fetal de moderada a grave de cualquier etiología (es decir, inmunitaria o no inmunitaria).15 • Historia familiar: Algunos trastornos hereditarios podrían dar claridad sobre la causa de la hidropesía. Es importante buscar enfermedades como alfa talasemia, trastornos metabólicos y síndromes genéticos. Además, la consanguinidad de los padres del producto aumenta la probabilidad de un trastorno recesivo. • Exposición a infecciones: El parvovirus B19 es la etiología infecciosa más común de hidropesía y representa alrededor del 15% del total de los casos. Es por este motivo que es de vital importancia indagar sobre posibles exposiciones al virus. 16 EXÁMENES DE LABORATORIO RECOMENDADOS EN EL ESTUDIO DE HIDROPESÍA FETAL Los exámenes de laboratorio están siempre indicados para encontrar la causa de hidropesía fetal. Sin embargo, el orden de los mismos debería basarse en el costo de los mismos y el nivel de invasividad. Además, el tiempo de reporte de algunos de ellos será factor clave para decidir si se puede esperar un resultado o es mejor realizar varias pruebas de forma simultánea. De manera tal que pueda brindarse diagnóstico preciso y tratamiento de la forma más expedita posible. 21 Los exámenes de laboratorio recomendados cuando se sospecha de HFNI se describen a continuación: • Hemograma completo con índice de glóbulos rojos: Un volumen corpuscular medio (VCM) <80 femtolitros (fl) en ausencia de deficiencia de hierro sugiere talasemia. El análisis de hemoglobina se realiza mediante cromatografía líquida de alta resolución o enfoque isoeléctrico para identificar hemoglobinas anormales asociadas con la talasemia (p. Ej., Hemoglobina F, hemoglobina A2, hemoglobina H).17 • Tipo de sangre y detección de anticuerpos: Si se determina la presencia de anticuerpos dirigidos contra los antígenos de los glóbulos rojos sugiere anemia fetal inmunomediada.17 • Serologías: Se recomienda obtener serologías de IgM e IgG para las infecciones más comunes causantes de HFNI:18 o Parvovirus B19. o Citomegalovirus. o Toxoplasmosis. o Sífilis congénita (en este caso se requiere una prueba de anticuerpos treponémicos). • Amniocentesis: Los fetos con HFNI y anomalías estructurales deben someterse a micromatrices en amniocitos ya que tienen un alto riesgo de tener un cariotipo anormal. Si la micromatriz es normal pueden realizarse evaluaciones de genes en búsqueda de variantes patógenas reconocidas. Estas pruebas podrían requerir la interpretación de un experto genetista según la prueba que se realice. En un estudio de 127 casos consecutivos e inexplicables de NIHF, la secuenciación del exoma identificó una variante genética diagnóstica en el 29 por ciento y una variante de posible importancia clínica en un 9 por ciento adicional de los casos.19,20,21 • Alfa-fetoproteína del líquido amniótico: Si la al momento de la evaluación del paciente se sospecha de un síndrome nefrótico congénito se recomienda obtener los niveles de alfa- fetoproteína que podrían aumentar hasta 10 veces inclusive. • Paracentesis: si la evaluación diagnóstica descrita hasta ahora no arroja ninguna causa, podría considerarse obtener una muestra de líquido ascítico y analizar el recuento celular y la citología. 22 22 ETIOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS ASOCIADOS A HIDROPESÍA FETAL Anomalías cardiovasculares: Son responsables hasta del 40% de los casos de HFNI. Suelen presentarse en el tercer trimestre y son principalmente de carácter estructural, arritmias o defectos vasculares.23,24 Las de tipo estructural más comunes asociadas con hidropesía son la comunicación interauricular, la hipoplasia y los defectos del tabique auricular o ventricular aislados. Otras menos comunes son la tetralogía de Fallot y el cierre prematuro del conducto arterioso. La mayoría de lesiones estructurales no son susceptibles a tratamiento intrauterino y en el contexto de hidropesía de inicio temprano son de alta mortalidad. 25,26 En el caso de las arritmias, tanto las taquiarritmias como las bradiarritmias, pueden provocar hidropesía fetal. Probablemente el mecanismo involucrado sea la insuficiencia cardiaca de alto gasto con congestión venosa y de bajo gasto cardiaco respectivamente. Las taquiarritmias fetales generalmente pueden tratarse mediante la administración materna de agentes de control de la frecuencia, sin embargo, las alteraciones de la transferencia placentaria pueden hacer que el tratamiento en este caso sea insuficiente. De ser así los medicamentos podrían administrarse directamente al feto. Si la etiología de la taquiarritmia es por causas maternas como la enfermedad de Graves el tratamiento será estabilizar a la madre y darle a ella la medicación apropiada. Por su parte la mayoría de las bradiarritmias está causada por anomalías estructurales.26,27,28 Aneuploidía: Es responsable del 7% al 16% de los casos de HFNHI. La más común es el síndrome de Turner que representa entre el 43% y el 67% de los casos aneuploides. La HFNI asociada a aneuploidía se presenta típicamente en el primer o segundo trimestre. El mecanismo que explica la HFNI en estos casos podría ser la formación incompleta del sistema linfático o la insuficiencia cardiaca asociada a cardiopatías congénitas presentes en el 15% al 25% de los fetos aneuploides. El manejo de este embarazo dependerá de la anomalía cromosómica coexistente.27,29 Síndromes: Estos representan del 5% al 10% de la HFNI,32 algunos de los síndromes asociados a HFNI se muestran en la tabla 1. 23 Tabla 1. Síndromes y mutaciones monogénicas asociados con hidropesía fetal no inmunológica. Secuencias de malformaciones y síndromes Mutaciones monogénicas genéticos • Linfedema congénito, p. Ej., Síndrome • PSAT1 de Noonan • PTPN11 • Artrogriposis • PIEZO1 • Síndrome de pterigión múltiple • CCBE1 • Síndrome de Neu-Laxova • EPHB4 • Síndrome de Pena-Shokeir • FOXC2 • Distrofia miotónica • FOXP3 • Síndrome de Saldino-Noonan • SOX18 • Síndrome de Francois, tipo III • ITGA9 • Ampolla Nucal Familiar • Displasia acrocefalopolidactilosa (síndrome de Elejalde) • Síndrome toracoabdominal • Síndrome de distiquiasis por linfedema Fuente: Bieber FR, Petres RE, Bieber JM, Nance WE. Prenatal detection of a familial nuchal bleb simulating encephalocele. Birth Defects Orig Artic Ser 1979; 15:51. / McPherson E. Hydrops fetalis in a cohort of 3,137 stillbirths and second trimester miscarriages. Am J Med Genet A 2019; 179:2338. Anemia: La anemia fetal representa del 10% al 27% de los casos de HFNI. Las causas pueden ser muy diversas. Las posibles causas de anemia asociadas a HFNI se enumeran en la tabla 2. 24 Tabla 2. Causas de anemia fetal severa que potencialmente conduce a hidropesía fetal Causas de anemia fetal • Alfa-talasemia • Hemorragia fetomaterna • Hemorragia fetal en el útero • Aplasia pura de glóbulos rojos • Deficiencia de piruvato quinasa • Deficiencia de glucosa fosfato isomerasa • Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa • Anomalía o deficiencia de la proteína espectrina • Trastorno mieloproliferativo transitorio • Reacción leucemoide en respuesta a una infección congénita • Leucemia congénita • Síndrome de Kasabach-Merritt (anemia hemolítica microangiopática, CID) • Anemia de Blackfan Diamond • Infecciones, como citomegalovirus, toxoplasmosis, sífilis, parvovirus • Enfermedades por almacenamiento lisosómico • Anemia de Fanconi • Aneuploidía • Síndrome de transfusión gemelo-gemelo, secuencia anemia-policitemia gemelar Fuente: Arcasoy M, Gallagher P. Hematologic Disorders and Noninmune Hydrops Fetalis. Semin Perinatol 1995; 19: 502. En términos generales la anemia se observa cuando la hemoglobina fetal es menos de la mitad del valor mediano para la edad gestacional. Es más probable que la anemia fetal produzca hidropesía cuando la concentración de hemoglobina es ≤5 g / dl.15,23 Infección: Son responsables del 5% al 10% de las HFNI, la infección más común asociada a hidropesía es el Parvovirus B19, seguida por citomegalovirus, toxoplasmosis y sífilis. Los signos ecográficos (además de la hidropesía) que sugieren una infección en el útero incluyen calcificaciones del cerebro, el hígado o el pericardio, microcefalia, ventriculomegalia cerebral, hepatoesplenomegalia y restricción del crecimiento intrauterino. En la tabla 3 se muestran los patógenos más comúnmente asociados a HFNI, el método diagnóstico y el tratamiento recomendado de cada una de ellas. 25 Tabla 3. Infecciones asociadas con hidropesía fetal no inmunitaria. Patógeno Método diagnóstico Tratamiento Citomegalovirus Antígeno viral en líquido amniótico Ninguno aprobado Herpes Simple Cultivo de líquido amniótico o tejido Aciclovir para fetal indicaciones maternas Parvovirus B19 IgM materna, IgG Estrecha observación PCR de líquido amniótico, sangre Transfusión en el útero fetal Virus de la rubéola IgM del líquido corporal fetal Ninguno Virus Coxsackie Ninguna Ninguno Varicela zoster IgM materna Aciclovir para indicaciones maternas Sífilis Serología treponémica y no Penicilina treponémica Toxoplasmodium gondii IgM materna o placentaria, IgG; PCR Espiramicina con de líquido amniótico sulfadiazina Tryponosoma cruzii Serología materna para T. cruzii Benznidazol (enfermedad de Chagas) Adenovirus IgM, IgG, PCR y serología maternas Ninguno Virus Coxsackie Serología materna Ninguno Fuente: Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Norton ME, Chauhan SP, Dashe JS. Society for maternal-fetal medicine (SMFM) clinical guideline #7: nonimmune hydrops fetalis. Am J Obstet Gynecol 2015; 212:127. / Xu J, Raff TC, Muallem NS, Neubert AG. Hydrops fetalis secondary to parvovirus B19 infections. J Am Board Fam Pract 2003; 16:63. La hidropesía en el contexto de infección está asociada a insuficiencia multisistémica por lo que es considerada factor de mal pronóstico. El tratamiento en caso de estar disponible será dirigido al agente infeccioso.34 26 Anormalidades torácicas y linfáticas: Representan la causa de aproximadamente el 10% de las HFNI. Estas lesiones aumentan la presión intratorácica y pueden obstruir el retorno venoso al corazón dando lugar a congestión venosa periférica, o pueden obstruir el conducto linfático y provocar linfedema. Los derrames pleurales fetales pueden estar aislados o asociados con hidropesía, lo que confiere un peor pronóstico. La masa torácica más común asociada con la NIHF es la malformación congénita de las vías respiratorias pulmonares. El pronóstico general de los fetos hidrópicos con lesiones pulmonares congénitas depende, en parte, de la edad gestacional en el momento en que se desarrollaron las anomalías pulmonares. Los derrames pleurales persistentes antes de las 20 semanas de gestación pueden comprometer el crecimiento y la función de los pulmones y, por lo tanto, son un signo de mal pronóstico. 5,3 Las gestaciones gemelares monocoriónicas tienen riesgo de hidropesía por trastornos exclusivos de este tipo de embarazo como el síndrome de transfusión feto-feto y la perfusión arterial reversa gemelar. Otras causas de HFNI de menor prevalencia deberán sospecharse después de descartar las principales causas mencionadas hasta ahora; por ejemplo: • Malformaciones genitourinarias: Representan una proporción muy pequeña de las casusas de HFNI. Son aquellos trastornos que conduzcan a hipoproteinemia fetal los que pueden conducir a HFNI. Las obstrucciones del tracto urinario también podrían desembocar en una HFNI.36,37,38 • Malformaciones gastrointestinales: La ascitis y el polihidramnios se observan característicamente en estos trastornos.23 • Lesiones de la placenta y el cordón umbilical: Los tumores vasculares fetales / placentarios pueden conducir a HFNI debido a insuficiencia cardíaca de alto gasto por derivación arteriovenosa. Las lesiones del cordón asociadas con HFNI incluyen angiomixoma, aneurisma, trombosis venosa, torsión de la vena umbilical, nudos verdaderos y bandas amnióticas.14 • Tumores fetales: Los fetos con tumores como neuroblastoma, hemangiomas grandes, teratoma faríngeo, entre otros, pueden desarrollar insuficiencia cardíaca o insuficiencia hepática, lo que resulta en HFNI. La intervención, si es posible, depende del tipo de tumor.39 • Errores innatos del metabolismo: Los errores innatos del metabolismo comprenden un grupo heterogéneo de trastornos autosómicos recesivos que pueden presentarse en el período fetal como NIHF; representan del 1 al 2 por ciento de los casos. Estos raros trastornos genéticos se deben a la falta de enzimas específicas necesarias para procesar varios metabolitos dentro del lisosoma en órganos como el cerebro, el corazón, el hígado y los riñones. Es probable que la patogenia de la hidropesía esté relacionada con la 27 congestión de las vísceras abdominales por acumulación de estos metabolitos, lo que da lugar a hepatitis y otros daños orgánicos.14,40 • Displasias esqueléticas: Incluyen acondroplasia, acondrogénesis, osteogénesis imperfecta, osteopetrosis, entre otras y el mecanismo podría involucrar un retorno venoso alterado, taponamiento cardíaco o disfunción hepática con hipoproteinemia. 14 PRONÓSTICO DE SOBREVIDA DEL FETO CON HIDROPESÍA FETAL NO INMUNOLÓGICA La mortalidad perinatal global es del 50% al 98%. 16,41-42 Entre los recién nacidos vivos, la mortalidad fue del 43 por ciento al año de edad en una serie grande. 43 El pronóstico depende de la etiología, la edad gestacional al inicio, la edad gestacional al momento del parto y si hay derrames pleurales. En general, cuanto más temprano ocurre la hidropesía, peor es el pronóstico. La ausencia de aneuploidía y la ausencia de anomalías estructurales importantes confieren un mejor pronóstico. 44 MANEJO DEL EMBARAZO Y DEL PARTO DE FETOS CON HFNI El tratamiento de HFNI debe realizarse tratando la causa etiológica que tiene de fondo y debe ser manejada según los parámetros de cada una de ellas. Cuando se conoce o se sospecha una etiología específica, es aconsejable la consulta prenatal con los servicios de subespecialidades pertinentes y puede ayudar a orientar las decisiones sobre el alcance adecuado de la monitorización e intervención fetal. En ausencia de una etiología letal de la NIHF, la vigilancia fetal prenatal generalmente se realiza debido al alto riesgo de muerte fetal y la posibilidad de que el parto temprano sea beneficioso. El tratamiento con corticosteroides antes del parto está indicado si no se cree que la etiología subyacente de la hidropesía sea letal y si se planifica una intervención pretérmino en caso de que se produzca un deterioro de la condición fetal. El parto prematuro espontáneo o indicado es común y ocurre en el 66% de los embarazos. La HFNI de nueva aparición o empeoramiento en un embarazo que ha alcanzado las 34 + 0 semanas es una indicación razonable para el parto, aunque la atención debe ser individualizada. 14 28 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Sohan K, Carroll SG, De La Fuente S, et al. Analysis of outcome in hydrops fetalis in relation to gestational age at diagnosis, cause and treatment. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80:726. 2. Diccionario de la lengua española, 23.ª ed., [versión 23.4 en línea]. [Enero, 2021] 3. Bellini C, Hennekam RC. Non-immune hydrops fetalis: a short review of etiology and pathophysiology. Am J Med Genet A 2012; 158A:597. 4. 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Estado nutricional Índice de masa corporal (kg/m2) Bajo peso < 18.5 Peso normal 18.5–24.9 Sobrepeso 25–29.9 Obesidad grado 1 30–34.9 Obesidad grado 2 35–39.9 Obesidad grado 3 ≥ 40 Fuente: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults – the evidence report. National Institutes of Health. Obes Res 1998; 6 Suppl 2:51S. Dado que no existe una definición estándar de obesidad específica del embarazo, las mujeres embarazadas serán estudiadas en función de su IMC antes del embarazo. 32 PREVALENCIA DE OBESIDAD EN MUJERES EN EDAD REPRODUCTIVA La prevalencia de obesidad en la población mundial ha aumentado y se prevé que seguirá en aumento. 7,8,9 El centro nacional de estadísticas de salud de los Estados Unidos de América indicó que con datos tomados del 2011 al 2014, el 34% de las mujeres entre 20 y 39 años eran obesas, la prevalencia más alta se presentó entre mujeres de raza negra, con un 57% de obesidad.10 PROBLEMAS POTENCIALES DEL EMBARAZO ASOCIADOS A OBESIDAD Un estudio poblacional que incluyó a más de 740 000 mujeres embarazadas reportó como tasas compuestas de morbilidad o mortalidad materna grave según IMC las siguientes: 2 • IMC normal: 143 / 10 000 • Sobrepeso: 160 / 10 000 • Obesidad grado 1: 168 / 10 000 • Obesidad grado 2: 178 / 10 000 • Obesidad grado 3: 203 / 10 000 En comparación con las mujeres que presentaron IMC inferior a 24.9, considerado como normal, se observó un aumento estadísticamente significativo de la morbilidad/mortalidad en comparación con las mujeres que mostraron IMC equivalente con sobrepeso y obesidad. El OR ajustado de sobrepeso y obesidad grado 1,2 y 3 fue 1.1, 1.1, 1.2 y 1.3 respectivamente. Las mujeres con IMC mayores a 50kg/m2 tienen un riesgo muy elevado de resultados adversos en comparación con las mujeres que presentan IMC menores a 50 kg/m2 (OR ajustado de 2.5 a 80). 11 Las complicaciones obstétricas tienen por lo tanto una relación con el índice de masa corporal materna, tal como lo muestra la tabla 2: 33 Tabla 2: Complicaciones obstétricas por índice de masas corporal materna Resultado Pacientes control Paciente IMC: 30- Paciente IMC: ≥35 IMC: ≤29.9 kg/m2 34.9 kg/m2 (%) kg/m2 (%) Hipertensión 4.8 10.2 12.3 gestacional Preeclampsia 2.1 3.0 6.3 Diabetes gestacional 2.3 6.3 9.5 Ruptura prematura 1.7 2.1 2.2 de membranas Parto prematuro 3.3 4.0 5.5 Restricción del 1.1 1.0 0.8 crecimiento fetal Peso al nacer > 4 000 g 8.3 13.3 14.6 Peso al nacer > 4 500 g 1.0 2.1 2.6 Placenta previa 0.6 0.8 0.5 Desprendimiento de 0.8 0.8 0.8 placenta Parto vaginal 10.5 8.5 11.1 quirúrgico Fuente: Weiss JL, Malone FD, Emig D, et al. Obesidad, complicaciones obstétricas y tasa de parto por cesárea: un estudio de detección basado en la población. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 1091. COMPLICACIONES DEL ANTEPARTO EN PACIENTES OBESAS Pérdida temprana del embarazo Una revisión sistemática que incluyó 6 estudios retrospectivos y aproximadamente 28 500 mujeres (3800 obesas, 3800 con sobrepeso y 17 000 de peso normal). Los porcentajes de mujeres que concibieron espontáneamente fueron: 16.6% las mujeres obesas, 11.8% las mujeres con sobrepeso y 10.7% las mujeres de peso normal. Las probabilidades de tener más de 1 aborto 34 espontáneo aumentaron en las mujeres obesas (OR: 1.31) y en las mujeres con sobrepeso (OR: 1.11) en comparación con mujeres con IMC normal. 12 La pérdida excesiva temprana de embriones euploides puede estar asociado a un ambiente hormonal desfavorable relacionado con obesidad. 13 Otro mecanismo involucrado podría estar relacionado con los cambios inflamatorios asociados con el síndrome de ovario poliquístico (SOP) que se ha asociado con una tasa de aborto espontáneo de entre 20% y 40% más alta que la población obstétrica general.14 Un estudio prospectivo sugirió que la inflamación crónica de bajo grado que se observa en pacientes con SOP aumenta durante el embarazo y explica en parte el riesgo aumentado de aborto espontáneo. 15 Diabetes gestacional Las mujeres obesas embarazadas presentan diabetes mellitus gestacional (DMG) en cantidad significativamente mayor que las mujeres embarazadas cuyos pesos eran considerados normales previo al embarazo. 16.17 El riesgo aumenta con el aumento del peso materno y el IMC. 18,19 El mayor riesgo de DMG está relacionado con el aumento de la resistencia a la insulina que se presenta en las personas obesas. 20 Hipertensión asociada al embarazo En una revisión sistemática de 13 estudios cohorte en los que participaron alrededor de 1.4 millones de mujeres, el riesgo de preeclampsia se duplicó con cada aumento de 5 a 7 kg/m2 en el IMC antes del embarazo. 21 Esta relación incluso permaneció después de realizar la exclusión de mujeres con hipertensión crónica. Además, algunos estudios de mujeres que se sometieron a cirugía bariátrica sugieren que la pérdida de peso previa al embarazo reduce la aparición de trastornos hipertensivos asociados al embarazo. 22 Embarazo multifetal Se ha observado una mayor incidencia de embarazo gemelar dicigótico en las mujeres obesas grávidas. 17, 23,24 La asociación del peso materno con el gemelo dicigótico se ha atribuido a niveles elevados de hormona folículo estimulante (FSH) en mujeres obesas. 25 35 Apnea obstructiva del sueño Es el trastorno del sueño relacionado con la respiración en el que el flujo de aire disminuye o cesa significativamente debido a la obstrucción de las vías respiratorias superiores (por lo general, la orofaringe). Ocurre por el colapso de los músculos faríngeos durante el sueño. El principal factor de riesgo para padecer apnea obstructiva del sueño (AOS) es la obesidad, especialmente alrededor del cuello. Por lo tanto, la prevalencia de AOS aumenta a medida que aumenta el IMC y puede exacerbarse durante el embarazo y aumentar el riesgo de preeclampsia26 y DMG27,28,29. Esto ocurre ya que la obstrucción de vías aéreas superiores provoca una disminución de la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial, con un aumento concomitante en la presión parcial de dióxido de carbono o hipercapnia transitoria. Esto provoca una vasoconstricción pulmonar hipóxica y por lo tanto aumenta el riesgo de hipertensión pulmonar con el posterior desarrollo de aumento de la presión arterial sistémica. Síndrome del Túnel Carpiano Es una neuropatía periférica causada por la compresión del nervio mediano por el ligamento transverso del carpo. Se caracteriza por alteraciones sensoriales como dolor y hormigueo y síntomas motores como debilidad en la zona inervada por el nervio afectado en la región distal del túnel carpiano. El embarazo y la obesidad aumentan el riesgo de síndrome del túnel carpiano. Es relativamente frecuente durante el embarazo. Probablemente se debe a la retención de líquidos relacionada con el embarazo que conduce a la compresión del nervio mediano a la altura del túnel carpiano. 30,31 COMPLICACIONES INTRAPARTO EN PACIENTES OBESAS Progresión del trabajo de parto La obesidad materna tiene un impacto de carácter moderado en la progresión del trabajo de parto independientemente del tamaño del feto. 32,33 Un estudio cohorte de 612 pacientes nulíparas mostró la duración media del trabajo de parto en la transición de 4 a 10 cm fue significativamente más larga en mujeres obesas en comparación con mujeres de peso normal (7.9 horas y 6.2 horas 36 respectivamente). 32 No hay estudios que muestren una diferencia significativa en la duración de la segunda etapa del parto. 34634 Problemas de inducción La inducción de la labor es el proceso mediante el cual se estimula las contracciones uterinas para provocar el parto, puede realizarse de forma farmacológica o mecánica. Las mujeres obesas tienen un mayor riesgo de requerir inducción del parto debido a su mayor riesgo de complicaciones que pueden requerir parto prematuro. También tienen un mayor riesgo de inducciones prolongadas, fallas de la inducción y cesárea por falla de inducción. 35,36,37 La duración del trabajo de parto en nulíparas inducidos aumentó 0.3 horas por cada 10kg de peso. 38 Otro estudio mostró que las mujeres obesas tenían el doble de probabilidades de experimentar una inducción fallida que las mujeres de peso normal. Además, el riesgo aumentó según el grado de obesidad. (OR para la obesidad grado 1,2 y 3: 1.85, 2.30 y 2.89 respectivamente).37 Parto por cesárea La cesárea es un procedimiento obstétrico que debe realizarse cuando un parto vaginal representa riesgoso ya sea para la madre o para el producto. La obesidad es factor de riesgo para parto por cesárea tanto de forma planificada como intraparto, el riesgo aumenta con el peso materno. 39,40 Un estudio reveló que cada unidad de aumento en el IMC antes del embarazo resultó en un aumento del 7% en el riesgo del parto por cesárea.40 Dificultades con la anestesia Las mujeres obesas sometidas a anestesia obstétrica neuroaxial tienen tasas más altas de múltiples intentos de colocación41, anestesia fallida que requiere repetición del procedimiento42 e hipotensión.43 En casos donde se requiera anestesia general, la obesidad es considerada factor predictivo de vía aérea difícil. 44,45 37 Complicaciones relacionadas con la macrosomía El peso al nacer superior a 4 000 gramos es más común en los hijos de las mujeres obesas y esto aumenta de manera importante el riesgo para distocia de hombros.46,47,48 COMPLICACIONES POSTPARTO EN PACIENTES OBESAS Tromboembolismo venoso Es un estado de hipercoagulabilidad que se caracteriza por la presencia de coágulos de sangre que se forman dentro del sistema vascular venoso, que se desprenden y viajan a un lugar distante con la consecuente afectación de los sistemas distales al lugar donde se aloja el trombo. La obesidad, el embarazo y el parto por cesárea son factores de riesgo para tromboembolismo venoso (TEV). 49 Una revisión de literatura mostró que las probabilidades de TEV postparto en mujeres obesas era mayor que en mujeres de peso normal. Los OR según el grado de obesidad I, II y III fueron 2.5, 2.9 y 4.6 respectivamente. 50 Infección La mujer obesa presenta un riesgo más elevado de infección postparto (infección de herida, infección de episiotomía o endometritis) independientemente del modo de parto y a pesar del uso de antibióticos profilácticos. 18,44,51,52,53,54 La mala vascularización del tejido adiposo subcutáneo y la formación de seromas y hematomas explican parte del aumento de dichas infecciones.53,53,54 Depresión postparto Es una condición psiquiátrica con síntomas congruentes con un episodio depresivo mayor que iniciaron durante el embarazo o hasta 4 semanas después del parto. Se presenta en alrededor del 10% de todas las mujeres con parto reciente y los síntomas deben permanecer por al menos 2 semanas para confirmar el diagnóstico. Un metanálisis de 62 estudios sobre trastornos mentales 38 durante el embarazo observó un mayor riesgo de depresión postparto en mujeres obesas en comparación con mujeres de peso normal, OR: 1.30. 55 COMPLICACIONES EN LA DESCENDENCIA DE MUJERES OBESAS DURANTE EL EMBARAZO Anomalías congénitas Algunas anomalías congénitas como defectos del tubo neural, malformaciones cardiacas, defectos orofaciales y anomalías en las extremidades se presentan de forma más frecuente en hijos de mujeres obesas durante el embarazo. El riesgo parece aumentar con el grado de obesidad materna, probablemente asociado a un medio nutricional alterado durante el desarrollo fetal. 56 Al comparar los datos de anomalías congénitas en hijos de mujeres obesas contra hijos de mujeres con peso normal se obtuvieron los siguientes datos: 56 • Defectos del tubo neural: OR 1.87, Espina bífida: OR 2.24, Hidrocefalia: OR 1.68. • Anomalías cardiovasculares: OR 1.30, Anomalías del tabique: OR1.20. • Paladar hendido: OR 1.23, fisura labial y paladar hendido: OR 1.20. • Anomalías en la reducción de extremidades: OR 1.34 Sin embargo, dado que la diabetes es un factor de riesgo establecido para anomalías fetales, podría concluirse que algunos de estos resultados están asociados no directamente con la obesidad si no con los factores de riesgo que esta desencadena. Por lo que se requerirán más estudios para establecer esta asociación de forma directa. Asfixia y muerte Los riesgos de muerte fetal, asfixia al nacer, muerte perinatal, muerte neonatal y muerte infantil aumentan en el contexto de obesidad materna. 57,58 Inclusive aumentos modestos en el IMC materno aumentan el riesgo de muerte fetal. 58 El riesgo absoluto por cada 10 000 embarazos para mujeres con IMC de 20, 25 y 30 fue muerte fetal de 76, 82 y 102 respectivamente, muerte perinatal 66, 73 y 86 respectivamente, muerte neonatal 20, 21 y 24 respectivamente y muerte infantil 33,37 y 43 respectivamente.58 Varias hipótesis se han propuesto para explicar dichos hallazgos, por ejemplo, las mujeres obesas tienen tasas más altas de diabetes e hipertensión que las mujeres obesas; sin embargo, parte del 39 exceso de riesgo permanece después de ajustar los datos. 59 Cambios metabólicos asociados con la obesidad como hiperlipidemia con producción reducida de prostaciclina y apnea nocturna con desaturación transitoria de oxígeno, podrían participar en dicha explicación. También es posible que se vean involucrados factores de confusión como tabaquismo, edad materna y bebés con anomalías congénitas que expliquen en parte los datos. Grande para la edad gestacional La embarazada obesa tiene mayor riesgo de parir un bebé grande para edad gestacional, esta es una clasificación que se da a aquellos bebés que presentan un peso al nacer superior al percentil 90 para su edad gestacional. 16,17,35,44,52,53,60,61. Esta relación es independiente del aumento de la prevalencia de DMG en mujeres obesas, pero puede estar relacionada con la hiperinsulinemia materna y fetal. 62 En un estudio longitudinal prospectivo, los fetos de mujeres obesas sin enfermedades crónicas importantes tenían longitudes de fémur y húmero más largas y circunferencias de la cabeza más grandes que las de mujeres no obesas, comenzando en la segunda mitad del embarazo. A partir de las 32 semanas de gestación, también tenían mayores circunferencias abdominales que las de las mujeres de peso normal. Estas relaciones persistieron después de la exclusión de las mujeres con complicaciones del embarazo que pueden afectar el crecimiento fetal (p. E j., diabetes gestacional, preeclampsia). 63 La distocia de hombros y la predisposición a obesidad durante la vida son dos posibles secuelas de los bebés grandes para la edad gestacional. Obesidad infantil y morbilidad cardiometabólica Tener un padre obeso aumenta el riesgo de obesidad de 2 a 3 veces, con 2 padres obesos el riesgo aumenta hasta 15 veces. La obesidad materna brinda un exceso de nutrición en el útero y esto puede conducir a cambios permanentes en las vías metabólicas fetales que desencadenará en aumento del riesgo de desarrollar enfermedades tanto infantiles como adultas relacionadas con dichas vías. Por ejemplo, hipertensión, hiperglicemia, hiperlipidemia, enfermedades coronarias, obesidad, resistencia a la insulina y enfermedad del hígado graso no alcohólico. No obstante, los estilos de vida que desarrolle este infante repercutirá directamente en el desarrollo de dichas enfermedades, pudiendo por lo tanto ser un factor modificable. 64 La obesidad durante la infancia también se asocia con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares importantes durante la edad adulta, independientemente del estado de obesidad del adulto. 40 Trastornos del neurodesarrollo La obesidad materna se ha asociado con cambios del ambiente uterino que podrían contribuir a la programación desadaptativa del cerebro fetal y una dieta alta en grasas de la madre durante la lactancia se asocia con trastornos psiquiátricos como deterioro cognitivo, trastornos del espectro autista, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, ansiedad, depresión y trastornos alimentarios con propensión a comportamientos impulsados por recompensas.64,65,66,67 La mayoría de estudios no han controlado los factores psicopatológicos de la madre ni factores de riesgo socio ambientales por lo que al realizar dichos ajustes esta asociación podría atenuarse. 68 Algunos mecanismos que podrían asociarse con los efectos adversos del desarrollo neurológico en la descendencia incluyen el aumento del estrés oxidativo, una señalización desregulada de la insulina, la glucosa, la leptina y las vías setononinérgicas y dopaminérgicas. MANEJO DE LA OBESIDAD EN CONTEXTO DE EMBARAZO MANEJO PRECONCEPCIONAL DE LA PACIENTE OBESA De manera ideal los profesionales de atención médica deben brindar información clara a la paciente obesa sobre los riesgos que conlleva para su salud y la del feto un embarazo en su condición y sobre los beneficios que puede recibir al perder peso de forma preconcepcional. Además, el proveedor de salud deberá atender a los pacientes obesos sin juzgarlos debido a su condición. 69 Se debe alentar en todo momento a las mujeres obesas a perder peso a través de modificadores de la conducta como dieta y ejercicio. Los medicamentos usualmente recetados para la pérdida de peso tienen efectos fetales adversos por lo tanto deben evitarse durante el embarazo y en aquellas pacientes que están buscando embarazo en el corto plazo. 5,70-78 Un 10% de reducción del IMC antes de la concepción disminuye el riesgo de preeclampsia, DMG, parto pretérmino, macrosomía y disminuye el riesgo de cesárea y distocia de hombros entre 20 y 30%. 72 41 MANEJO DEL EMBARAZO EN PACIENTES OBESAS Debido a las asociaciones existentes entre obesidad y complicaciones del embarazo debe brindarse una atención prenatal diferenciada a las pacientes obesas. Manejo del embarazo en pacientes obesas durante el primer trimestre • Dar seguimiento cercano al peso materno e IMC. • Monitoreo constante de la presión arterial. • Debe realizarse un examen ecográfico temprano para establecer de forma adecuada la edad gestacional de forma precisa y determinar si existe una gestación múltiple. • Revisión de la medicación de la paciente y suspender medicamentos utilizados para pérdida de peso ya que representan riesgo fetal. Los antihiperglicémicos orales se suspenden y se utilizará la terapia con insulina. • Prueba de detección de diabetes: El propósito del cribado es identificar individuos asintomáticos con alta probabilidad de tener o desarrollar una enfermedad específica. La detección se puede realizar como un proceso de dos pasos en el que el primer paso identifica a las personas con mayor riesgo de contraer la enfermedad, de modo que el segundo paso, las pruebas de diagnóstico, que son definitivas, pero generalmente más complicadas o costosas que la prueba de detección, se pueden limitar a estas personas y evitar su uso en personas de bajo riesgo. Alternativamente, se puede administrar una prueba de diagnóstico a todas las personas, que es un proceso de un solo paso. El método de dos pasos es el más utilizado para identificar a las mujeres embarazadas con diabetes mellitus gestacional en los Estados Unidos. El primer paso es una prueba de provocación de glucosa de una hora de 50 gramos sin importar la hora del día o las comidas anteriores. Los pacientes con resultados positivos (mayores a 130 mg/dl pero menores a 200 mg/dl) pasan al segundo paso, una prueba de tolerancia oral a la glucosa de 100 gramos y tres horas, que es la prueba de diagnóstico para la diabetes mellitus gestacional. 79,80 • La paciente debe recibir información sobre posibles riesgos del embarazo asociados a su condición de obesidad. Su dieta, aumento de peso y rutina de ejercicio deben ser evaluadas de manera frecuente. • Aumento del peso gestacional: Limitar el aumento del peso gestacional en pacientes obesas puede reducir el riesgo de algunas complicaciones del embarazo como la macrosomía. Sin embargo, esta asesoría debe de realizarse con cuidado ya que la pérdida de peso durante el embarazo se ha asociado con un mayor número de recién nacidos 42 pequeños para la edad gestacional. 81 Trabajar con profesionales especializados en nutrición durante el embarazo puede ayudar a las pacientes a planificar sus comidas para lograr un aumento del peso gestacional óptimo.82 Las recomendaciones de aumento de peso total se brindan en la tabla 3: Tabla 3: Recomendaciones para el aumento de peso total y la tasa de embarazos únicos según IMC previo al embarazo. Aumento de peso total Tasa de aumento de peso* en el segundo y tercer trimestre IMC antes del Rango en kg Rango en lb Media en Media en embarazo kg/semana lb/semana Bajo peso 12.5 hasta 18 28 hasta 40 0.51 (0.44 1 (1 a 1.3) (<18,5 kg / hasta 0.58) m 2 ) Peso normal 11,5 a 16 25 hasta 35 0,42 (0,35 a 1 (0,8 a 1) (18,5 a 24,9 kg 0,50) / m 2 ) Sobrepeso 7 a 11,5 15 a 25 0,28 (0,23 a 0,6 (0,5 a 0,7) (25,0 a 29,9 kg 0,33) / m 2 ) Obeso (≥30,0 5 a 9 11 hasta 20 0,22 (0,17 0,5 (0,4 a 0,6) kg / m 2 ) hasta 0,27) *: Los cálculos asumen un aumento total de peso de 0,5 a 2 kg en el primer trimestre. Fuente: Weight Gain During Pregnancy: Reexamining the Guidelines. Institute of Medicine (US) and National Research Council (US) Committee to Reexamine IOM Pregnancy Weight Guidelines, Rasmussen KM, Yaktine AL (Eds), National Academies Press (US), The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health, Washington (DC) 2009. • Ejercicio: El ejercicio tiene múltiples beneficios para la salud. La mayoría de mujeres embarazadas podrán continuar con la mayoría de programas de ejercicio que realizaba previo al embarazo o incluso iniciar algún régimen que le favorezca en el control del aumento del peso gestacional. 83,84 El ejercicio durante el embarazo tiene riesgos mínimos y beneficios demostrados para la mayoría de las mujeres embarazadas, incluido el mantenimiento o la mejora de la condición física, el control del aumento de peso gestacional, la reducción del dolor lumbar y posiblemente una reducción del riesgo de desarrollar diabetes gestacional o preeclampsia. El ejercicio moderado no es una causa directa de ningún resultado adverso del embarazo; sin embargo, las mujeres embarazadas pueden tener un mayor riesgo de sufrir lesiones en las articulaciones, caídas y traumatismos abdominales importantes durante ciertos tipos de ejercicio. El traumatismo abdominal puede provocar desprendimiento de placenta, que puede provocar la muerte o morbilidad fetal. 43 Tabla 4: Ejercicios recreativos seguros e inseguros durante el embarazo Ejemplos de actividades físicas seguras e inseguras durante el embarazo* Las siguientes actividades son seguras para iniciar o continuar *: ! Caminar. ! Nadar. ! Ciclismo estacionario. ! Aeróbicos de bajo impacto. ! Yoga, modificado. ! Pilates, modificado. ! Correr o trotar. ! Deportes de raqueta. ! Entrenamiento de fuerza. ! Entrenamiento de los músculos del suelo pélvico (Kegel). ! Deben evitarse las siguientes actividades: ! Deportes de contacto (p. Ej., Hockey sobre hielo, boxeo, fútbol y baloncesto). ! Actividades con alto riesgo de caerse o golpearse el abdomen contra una superficie dura (p. Ej., Esquí alpino, esquí acuático, surf, ciclismo todo terreno, gimnasia y paseos a caballo). ! Submarinismo. ! Paracaidismo. ! "Hot yoga" o "pilates caliente". *: En mujeres con embarazos sin complicaciones en consulta con un proveedor de atención obstétrica. Fuente: Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos. Opinión del Comité ACOG No. 650: Actividad física y ejercicio durante el embarazo y el período posparto. Obstet Gynecol 2015; 126: e135. DOI: 10.1097 / AOG.1214 . • Las pruebas de biomarcadores séricos del primer y segundo trimestre se ajustan al peso de la madre; por tanto, la obesidad no afecta el rendimiento de la prueba. Sin embargo, la medición precisa de la translucidez nucal puede ser más difícil de obtener y, en un estudio, la tasa de fracaso aumentó al aumentar la categoría del IMC materno. 85 • Los procedimientos de diagnóstico como amniocentesis o muestreo de vellosidades coriónicas son técnicamente más desafiantes en pacientes obesas. El uso de transductores de baja frecuencia puede ayudar a aumentar la penetración tisular y mejorar el éxito de las imágenes durante los procedimientos diagnósticos. • Debe considerarse en todo momento referir a la paciente a un profesional especialista cuando se sospeche enfermedad cardiopulmonar subyacente, presencia de apneas del sueño y la evaluación de un especialista en nutrición para consulta continua durante el embarazo. 44 Manejo del embarazo en pacientes obesas durante el segundo trimestre • Administración de aspirina en dosis bajas: Las mujeres obesas con factores de riesgo para el desarrollo de preeclampsia pueden beneficiarse del tratamiento con aspirina en dosis bajas. 86,87 La obesidad, definida como IMC ≥ 30 kg/m2, fue un factor de riesgo moderado de preeclampsia por lo tanto se recomienda considerar la aspirina en dosis bajas si la paciente tiene varios factores de riesgo moderados. Los factores de riesgo moderados incluyen nuliparidad, antecedentes familiares de preeclampsia (madre o hermana), características sociodemográficas (raza afroamericana, nivel socioeconómico bajo), edad materna ≥35 años y factores personales (p. Ej., Bajo peso al nacer o pequeño para la edad gestacional, resultado adverso del embarazo, intervalo de embarazo> 10 años). 86 La observación de que la preeclampsia se asocia con un aumento del recambio plaquetario y un aumento de los niveles de tromboxano derivado de las plaquetas llevó a ensayos aleatorizados que evaluaran la terapia con aspirina en dosis bajas en mujeres que se pensaba que tenían un mayor riesgo de padecer la enfermedad. 88-93 A diferencia de la terapia con aspirina en dosis más altas, la aspirina en dosis bajas (60 a 150 mg / día) disminuye la síntesis de tromboxano plaquetario mientras mantiene la síntesis de prostaciclina de la pared vascular. 93,94,95 • Ultrasonido fetal: Un ultrasonido detallado del feto debe realizarse entre la semana 18 y la semana 24 de gestación para detectar anomalías fetales. 96 Debido a que la adiposidad abdominal de las pacientes obesas se encuentra aumentada puede dificultarse la interpretación del estudio. Por lo que se sugiere el uso concomitante de alfa-feto proteína sérica materna para detectar defectos del tubo neural y otros defectos congénitos relevantes. 97 • Detección de DMG: si la diabetes no se ha identificado previamente, se recomienda la detección de diabetes gestacional mediante un enfoque estándar (uno o dos pasos) entre las 24 y 28 semanas de gestación, según lo explicado previamente. 79,80. Manejo del embarazo en pacientes obesas durante el segundo trimestre • Evaluación del crecimiento fetal: la evaluación clínica del tamaño fetal mediante palpación abdominal y la medición de la altura del fondo uterino es más desafiante en la embarazada obesa. La evaluación ecográfica del crecimiento fetal cada cuatro a seis semanas es razonable. • Evaluación del bienestar fetal: Aunque la frecuencia de muerte fetal parece aumentar en los embarazos de mujeres obesas, el mecanismo no está claro y no se ha estudiado el valor de la vigilancia fetal prenatal con pruebas sin estrés o puntuación del perfil biofísico 45 en este entorno. Se recomienda iniciar la evaluación fetal antes del parto según las indicaciones estándar, no solo para la obesidad, por ejemplo: ! Diabetes mellitus preexistente o gestacional ! Trastornos hipertensivos del embarazo. ! Restricción del crecimiento fetal. ! Embarazo gemelar. ! Embarazo postérmino. ! Disminución de la actividad fetal. ! Lupus eritematoso sistémico. ! Síndrome antifosfolípido. ! Enfermedad de células falciformes. ! Aloinmunización. ! Oligohidramnios o polihidramnios. ! Muerte fetal previa. ! Ruptura prematura de membranas. * Los Criterios de Adecuación del Colegio Americano de Radiología para la evaluación del bienestar fetal también proporcionan una lista amplia de condiciones que el Colegio Americano de Radiología cree que pueden justificar el uso juicioso de las pruebas de bienestar fetal.98 MANEJO DEL PARTO EN PACIENTES OBESAS • Equipo e instrumentos: El profesional encargado del parto de la mujer obesa deberá asegurarse de contar con los instrumentos y el espacio apropiado para tratar a esta paciente. Por ejemplo: Mesas de quirófano adecuadas, equipo de elevación, equipos de transporte y traslado, entre otros. • Monitorización fetal: La colocación de un electrodo interno en el cuero cabelludo del feto se recomienda si se encuentra disponible ya que obtener un trazo continuo de la frecuencia cardiaca fetal se dificulta con el transductor de ecografía Doppler externo en mujeres obesas. 99 • Interconsulta con anestesiólogo: Se recomienda la evaluación de la paciente obesa por un profesional en anestesiología antes de iniciar el trabajo de parto debido al alto riesgo que presentan las pacientes obesas de presentar complicaciones que puedan requerir intervenciones más elaboradas como cesárea de emergencia. 45 • Momento y ruta del parto: El parto antes de la fecha estimada de parto se ha recomendado para reducir el riesgo de muerte fetal y las complicaciones derivadas del crecimiento fetal. La inducción a las 39+0 semanas a 40+0 semanas es razonable y no parece aumentar la tasa de parto por cesárea. La inducción del parto antes del inicio del trabajo de parto espontáneo está indicado cuando se cree que los riesgos 46 maternos/fetales asociados con la continuación del embarazo son al menos tan grandes como los riesgos maternos/fetales asociados con el parto. El riesgo relativo de continuar con el embarazo frente al parto está influenciado principalmente por la edad gestacional y la gravedad de la condición materna/fetal y rara vez se puede determinar con precisión. 100 MANEJO DEL PARTO POR CESÁREA EN PACIENTES OBESAS • La obesidad, el postparto y el parto por cesárea son factores de riesgo independientes de TEV. El uso de tromboprofilaxis farmacológica y la duración de la profilaxis posparto dependen de factores específicos de la paciente (p. Ej., La gravedad de la obesidad, otros factores de riesgo mayores y menores de TEV). 101 Un estudio que utilizó datos de 1,7 millones de embarazos informó que la frecuencia de un episodio trombótico (evento cerebrovascular isquémico, infarto agudo de miocardio, tromboembolismo venoso) fue de 246 por 100.000 partos por cesárea durante las primeras seis semanas posparto. Esta tasa fue 20 veces mayor que la tasa un año después y significativamente mayor que la tasa después del parto vaginal (165 por 100.000). La profilaxis farmacológica se inicia de 6 a 12 horas después de la operación, después de que hayan disminuido las preocupaciones acerca de la hemorragia, y se continúa hasta que la mujer deambule por completo, excepto en mujeres con factores de riesgo significativos de TEV posparto (p. Ej., TEV previa). En pacientes con trombofilia de alto riesgo: estas mujeres deben recibir seis semanas de tromboprofilaxis y, dependiendo de su historial médico, pueden requerir un período indefinido de anticoagulación. 102,103 • Profilaxis antibiótica: La dosis de antibióticos profilácticos se debe administrar en función del peso materno. Para todas las mujeres sometidas a cesárea, se recomienda administrar una dosis única de cefazolina (3 g por vía intravenosa [IV] para mujeres ≥120 kg y 2 g IV para mujeres <120 kg) en los 60 minutos antes de realizar la incisión cutánea. El abdomen y la vagina también se preparan con una solución antiséptica. El valor de la profilaxis con antibióticos antes de la incisión se ha demostrado sistemáticamente en metanálisis de ensayos aleatorizados. Sin embargo, la evidencia de una dosificación óptima en la población de pacientes obesos es limitada. Las dosis estándar de agentes antimicrobianos, en particular las cefalosporinas, dan como resultado niveles séricos y tisulares bajos en pacientes obesos (≥20% de las mujeres obesas no alcanzaron concentraciones inhibitorias mínimas para los bacilos gramnegativos en muestras adiposas incisionales con una administración de 2g de dosis según un estudio realizado; por lo tanto, deben administrarse dosis más altas del agente antimicrobiano profiláctico. Por lo tanto, se recomendaron dosis de cefazolina de 3 gramos para mujeres ≥120 kg sometidas a cesárea y 2 gramos para mujeres <120 kg. 104,105,106,107,108 • Es necesario también modificar la técnica quirúrgica para obtener una exposición adecuada y reducir el riesgo de dehiscencia postquirúrgico de la pared abdominal. El equipo apropiado como retractores adecuados para retirar el panículo adiposo son de vital 47 importancia para que el cirujano pueda realizar un procedimiento sin complicaciones. El aumento del IMC se asocia con aumento del tiempo entre la incisión y el parto, lo que podría aumentar la morbilidad neonatal, en particular en situaciones de emergencia. 109,110,111. MANEJO DEL POSTPARTO EN PACIENTES OBESAS • Si se realizó una cesárea, es necesario modificar el seguimiento y la atención postcesárea para reducir el riesgo de complicaciones posquirúrgicas asociadas a la obesidad. • Es importante fomentar la lactancia materna y brindar apoyo adicional. El contacto con un especialista en lactancia antes del alta hospitalaria y poco después del alta puede ser útil, ya que las mujeres obesas son propensas a tener dificultades con la lactancia. 112 • La anticoncepción intrauterina es segura y eficaz, y puede ser más segura y eficaz en esta población que los anticonceptivos de estrógeno-progestágeno, aunque estos últimos también son una opción aceptable. 113 • Se recomienda evaluar a las mujeres con diabetes gestacional para detectar intolerancia a la glucosa entre 4 y 12 semanas después del parto. 114 • Es importante apoyar a las mujeres en sus esfuerzos por perder el aumento de peso gestacional, evitar el aumento de peso postparto y lograr un índice de masa corporal saludable. Se recomienda proporcionar asesoramiento y referencias, según corresponda. 48 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Torloni MR, Betrán AP, Horta BL, et al. Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis. 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OBJETIVO DE LA EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL El objetivo general de cualquier evaluación que se realiza del feto es identificar de forma oportuna a los fetos en riesgo de muerte intrauterina o que se encuentran expuestos a complicaciones neurológicas por causa de hipoxia intrauterina para intervenirlos si es posible y prevenir estos resultados adversos. FUNDAMENTO FISIOLÓGICO DE LAS PRUEBAS QUE EVALÚAN EL BIENESTAR FETAL De manera general, las pruebas que evalúan el bienestar fetal, se basan en la premisa de que el feto en su ambiente intrauterino responde a la hipoxemia progresiva o crónica con una secuencia de cambios biofísicos, comenzando con signos de adaptación fisiológica y evolucionando hacia señales de descompensación. Los parámetros biofísicos fetales pueden verse afectados por factores no relacionados con la hipoxemia, como la edad gestacional, la medicación materna, el tabaquismo materno, los ciclos de sueño-vigilia fetales y las enfermedades o anomalías fetales. La frecuencia cardíaca, los movimientos fetales y el tono son sensibles a la oxigenación y niveles de pH. Los cambios mencionados no ocurren en el contexto de un cambio agudo por lo tanto estas pruebas no se usan para identificar fetos en riesgo de muerte o complicaciones neurológicas por una agresión aguda. 1,2,3 EFICACIA Y VALIDEZ DE LAS PRUEBAS DE BIENESTAR FETAL La eficacia de estas pruebas se basa en dos líneas de evidencia: 1. Estudios observacionales que reportaron disminución de la muerte fetal de aquellos embarazos que habían sido sometidos a pruebas de vigilancia del bienestar fetal en 56 épocas recientes en comparación con aquellos que no monitorizaron el bienestar fetal a lo largo de la historia. 2 2. Igual o menor tasas de muerte fetal en embarazos evaluados (principalmente de alto riesgo) que en una población obstétrica general contemporáneo no probada (principalmente de bajo riesgo). 4 Sin embargo, estos dos criterios tienen limitaciones al momento de garantizar su efectividad. En primera instancia no es posible atribuir por completo la disminución de la muerte fetal a las pruebas de bienestar fetal per se ya que el pasar de los años representa también avances tecnológicos y de la ciencia médica que también repercuten de forma positiva en la atención del paciente y en la disminución de parámetros tales como la muerte fetal. En segundo lugar, en la premisa número 2, podría decirse que las mujeres que fueron monitoreadas por sus embarazos de alto riesgo también obtuvieron atención oportuna de médicos especialistas que realizaron procedimientos que permitieron disminuir la muerte fetal, de forma tal que para validar los estudios se requiere estandarizar de mejor manera las poblaciones a comparar ya que utilizar el parámetro de contemporaneidad únicamente resulta insuficiente. 5 RELACIÓN BENEFICIO / DAÑOS DE LAS PRUEBAS DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL Debido a estos vacíos en los datos comparativos de la evidencia con respecto a la eficacia de las pruebas de bienestar fetal antes del parto para prevenir resultados adversos del embarazo como la lesión neurológica del feto o la muerte del mismo, no es posible concluir de forma clara el beneficio de aplicar las mismas. El beneficio teórico principal de aplicar las mismas sería la capacidad de identificar fetos que se beneficiarían de una intervención oportuna que evitaría su muerte o resultados neurológicos adversos. 7 Un posible riesgo de aplicar estas pruebas es que los resultados falsos positivos podrían llevar al profesional de la salud tratante a realizar intervenciones innecesarias en particular el parto prematuro iatrogénico y en contraparte las pruebas falsas negativas podrían no alertar al evaluador sobre la necesidad de una intervención fetal adicional.7 Es interesante analizar el efecto que la interpretación de estas pruebas sobre el estado emocional materno; con la posible generación de ansiedad (y los posibles efectos secundarios sobre el feto) si los resultados son preocupantes o el efecto tranquilizador si los mismos fueran normales. 6 Los costos asociados incluyen inversión financiera en las pruebas y profesional calificado para su interpretación y los costos de oportunidad del tiempo invertido que pacientes y médicos dedican a las pruebas y a esperar sus resultados para tomar y/o postergar decisiones. Además, como costo asociado se deben agregar los costos de morbimortalidad materna e infantil por el parto prematuro iatrogénico. 57 Sin embargo, a pesar de que se necesitan más estudios para concluir la efectividad de aplicar las pruebas de vigilancia del bienestar fetal, la recomendación de expertos es continuar aplicando las mismas porque brindan al médico tratante una gama más amplia de datos que le permiten tomar las decisiones que repercuten sobre la sobrevida fetal de manera más objetiva e informada. La evaluación personalizada de cada caso deberá seguir antepuesta para la toma de decisiones. INDICACIONES PARA LA VIGILANCIA FETAL El colegio estadounidense de ginecólogos y obstetras recomienda que las pruebas de vigilancia del bienestar fetal deben realizarse en todo embarazo en los que el riesgo de muerte fetal anteparto aumenta. 8 Los entornos clínicos en los que este criterio puede ser aplicado son muchos, serán prácticamente toda situación en la que un feto se encuentre en riesgo de muerte intrauterina o cualquier otra complicación de la asfixia. Los entornos más comunes se enumeran a continuación: • Diabetes: La diabetes, ya sea de carácter preexistente o gestacional, tratada con medicamentos antihiperglicémicos. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) ha sugerido una evaluación fetal prenatal a partir de las 32 semanas de gestación para las mujeres con DMG y control glucémico subóptimo con tratamiento nutricional. Se recomienda NST dos veces por semana más un índice de líquido amniótico a partir de las 32 semanas de gestación en mujeres que necesitan insulina o un agente antihiperglucémico oral para lograr un buen control glucémico y en todas las mujeres con control glucémico subóptimo. El abordaje de este tipo de paciente se describe en la figura 1. 58 Figura 1. Abordaje general del manejo obstétrico de la DMG sin complicaciones. DMG: diabetes mellitus gestacional. * Los pacientes que tienen un control de glucosa subóptimo durante la terapia nutricional también deben comenzar con insulina. ¶ Al asesorar a los pacientes, los temas clave a abordar incluyen: § La dificultad para predecir con precisión el peso al nacer mediante cualquier método. § El crecimiento fetal estimado entre el examen de ultrasonido y el parto. § Los riesgos de la distocia de hombros y las complicaciones asociadas. § Los riesgos de un parto por cesárea en el embarazo actual. § Los riesgos del parto por cesárea en el embarazo actual sobre el manejo y el resultado de embarazos futuros. Fuente: Adaptación de ACOG Practice Bulletin No. 190: Gestational Diabetes Mellitus. Obstet Gynecol 2018; 131:e49. 59 • Trastornos hipertensivos del embarazo: Se recomienda la vigilancia fetal dos veces por semana a partir de las 32 semanas de gestación. Se realizan pruebas fetales dos veces por semana en lugar de una vez por semana, basándose en pruebas limitadas que sugieren una reducción de las muertes fetales con pruebas frecuentes. Se sugiere la evaluación diaria del conteo de patadas fetales a partir de las 28 semanas de gestación; <10 movimientos fetales en dos horas deben impulsar una evaluación adicional del bienestar fetal. La evaluación materna del movimiento fetal, o el conteo de patadas fetales, es un método económico y fácil de implementar para evaluar el bienestar fetal y, cuando es normal, generalmente tranquiliza a las madres; sin embargo, no se ha probado su valor para reducir la mortalidad perinatal.10,11,12 • Restricción del crecimiento intrauterino: El NST con determinación del volumen de líquido amniótico o el Perfil biofísico (PBF) o una combinación de ambas pruebas es razonable para monitorear el bienestar fetal. Una combinación de NST y PBF se usan para monitorear la RCIU, ya que estas pruebas evalúan parámetros fisiológicos fetales tanto agudos como crónicos. Las pruebas son relativamente fáciles de realizar y la muerte fetal dentro de una semana de una puntuación de prueba normal es rara.13 • Embarazo gemelar: La monitorización fetal antes del parto en los gemelos se practica ampliamente a partir de aproximadamente las 32 semanas de gestación debido al aumento del riesgo de muerte fetal en los gemelos, en particular en los monocoriónicos. Se realizan pruebas semanales de rutina en todos los embarazos gemelares que comienzan a las 32 semanas de gestación, excepto aquellos que son monoamnióticos monocoriónicos, que se siguen más de cerca.14,15 • Embarazo postérmino: las pruebas pueden iniciarse a la edad gestacional estimada de 39 a 40 semanas en un embarazo con una fecha subóptima. 16 • Ruptura prematura de membranas: Generalmente se emplea algún tipo de vigilancia fetal (p. Ej., Recuento de patadas, NST, perfil biofísico) para proporcionar al médico y al paciente cierta garantía de bienestar fetal. No hay consenso entre los expertos sobre el tipo y la frecuencia óptimos de las pruebas. 17 Otras indicaciones para pruebas de vigilancia del bienestar fetal son: 17 • Disminución de la actividad fetal. • Lupus eritematoso sistémico. • Síndrome antifosfolípidos. • Enfermedad de células falciformes. • Aloinmunización. • Oligohidramnios o Polihidramnios. • Muerte fetal previa. • Hidropesía no inmunológica. 60 • Cardiopatía cianótica materna. • Hipertiroidismo materno mal controlado. • Enfermedad vascular materna. Además factores como edad materna avanzada, obesidad materna, anomalías estructurales fetales, anormalidades en los resultados de cribado bioquímico materno del síndrome de Down en primer y segundo semestre; podría considerarse como indicaciones para pruebas de vigilancia fetal ya que los datos epidemiológicos sugieren un aumento leve del riesgo de muerte fetal asociado con estas afecciones sin embargo se desconoce si la implementación de pruebas de vigilancia de bienestar fetal podría repercutir en la incidencia de muerte o lesión fetal.18,19,20 TÉCNICAS DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL Recuento de movimientos fetales La evaluación de los movimientos fetales, que puede ser realizada por la madre, se basa en pruebas que determinaron que los movimientos del feto disminuyen en respuesta a la hipoxemia. Aunque existe consenso de los expertos en cuanto a que las mujeres con disminución de los movimientos fetales deben someterse a una evaluación adicional, lo que sigue siendo controvertido es cuál es el umbral de la alarma de disminución de movimientos fetales que indique riesgo aumentado de muerte o lesión fetal.21 El diagnóstico de disminución del movimiento fetal se basa en la percepción materna cualitativa (subjetiva) de una reducción del movimiento fetal. Las pacientes son instruidas para ponerse en contacto con su proveedor de atención médica para una evaluación adicional si perciben una reducción significativa y persistente de los movimientos fetales y nunca que esperar más de dos horas si hay ausencia de movimientos fetales. Se recomienda el método de conteo de patadas para evaluar la actividad fetal y se le indica a la madre que llame a su proveedor si cuenta menos de 10 patadas del feto durante dos horas consecutivas en momentos en que el feto suele estar activo y está acostada de lado (no en decúbito supino) y se concentra en contar.22 Técnicas cardiotocográficas • Prueba sin estrés (NST): Se ha demostrado que las aceleraciones de la FCF, espontáneas o provocadas (p. Ej., Por estimulación vibroacústica), son un buen indicador de la función autonómica fetal normal y la ausencia de acidosis y depresión neurológica. El NST es reactivo desde las 32 semanas hasta el término si hay dos o más aceleraciones de la 61 frecuencia cardíaca fetal (FHR) que alcanzan un pico de al menos 15 latidos por minuto (lpm) por encima de la frecuencia inicial y duran al menos 15 segundos desde el inicio hasta volver a la línea de base (15 x 15) en un período de 20 minutos. Una prueba reactiva proporciona pruebas fiables de oxigenación fetal normal, independientemente del tiempo de observación necesario para demostrar la reactividad. 4,23 • Prueba sin estrés con evaluación del líquido amniótico: La evaluación ecográfica del volumen de líquido amniótico (VLA) a menudo se realiza como un complemento de la NST para mejorar la sensibilidad (es decir, disminuir la tasa de pruebas reactivas falsas negativas). 24 • Prueba de estrés por contracción (CST): La CST se basa en la respuesta fetal a una reducción transitoria en el suministro de oxígeno fetal durante las contracciones uterinas. Si el feto se vuelve hipoxémico (pO 2 arterial fetal por debajo de 20 mmHg, los quimiorreceptores y barorreceptores fetales, así como las influencias simpáticas y parasimpáticas, responden mediante la desaceleración refleja de la FCF, que puede manifestarse clínicamente como desaceleraciones tardías. Una prueba positiva (anormal) tiene desaceleraciones tardías después de ≥50% de las contracciones. Una prueba positiva podría significar resultados adversos para el feto. La tasa de falsos negativos es baja lo que garantiza una oxigenación fetal adecuada después de un resultado normal de la prueba.25,26,27 Técnicas ecográficas • Perfil biofísico: Esta prueba evalúa indicadores tanto de hipoxia aguda (NST, respiración, movimiento corporal, tono) como de hipoxia crónica (VLA). La puntuación de BPP tiene una correlación lineal directa con el pH fetal. Los parámetros que evalúa el perfil biofísico (PBF) se describen en la tabla 1. 62 Tabla 1. Criterios para la prueba de perfil biofísico. Criterios de evaluación del perfil biofísico Prueba sin 2 puntos si es reactiva, definida como al menos 2 episodios de aceleraciones estrés de la FCF de al menos 15 lpm y al menos 15 segundos de duración desde el inicio hasta el retorno asociados con el movimiento fetal. Movimientos 2 puntos si uno o más episodios de movimientos respiratorios rítmicos de respiratorios ≥30 segundos dentro de un período de observación de 30 minutos. fetales Tono fetal 2 puntos si uno o más episodios de extensión de una extremidad fetal o columna fetal con retorno a la flexión. Volumen de 2 puntos si hay una sola bolsa vertical más profunda ≥2 cm. La dimensión líquido horizontal debe ser de al menos 1 cm. amniótico Movimiento 2 puntos si hay tres o más movimientos discretos del cuerpo o de las fetal extremidades dentro de los 30 minutos de observación. Un episodio de movimiento continuo activo se cuenta como un movimiento. Se asignan puntos cero para cualquier criterio que no se cumpla. Una puntuación de 10/10, 8/8 (si no se realizó la prueba de sin estrés) u 8/10 (incluidos +2 puntos para el líquido amniótico) es un resultado normal de la prueba. Una puntuación de 6/10 (incluidos +2 puntos para el líquido amniótico) es un resultado de prueba equívoco, ya que no se puede excluir una posibilidad significativa de desarrollar asfixia fetal. Una puntuación de 6/10 u 8/10 con oligohidramnios (0 puntos para el líquido amniótico) es una prueba anormal y está indicada una evaluación adicional y una correlación con el entorno clínico. Una puntuación de 0 a 4/10 es anormal; el riesgo de asfixia fetal en el plazo de una semana es alto si no se realiza ninguna intervención, y por lo general está indicado el parto. Fuente: Manning FA, Platt LD, Sipos L. Antepartum fetal evaluation: development of a fetal biophysical profile. Am J Obstet Gynecol 1980; 136:787. • Evaluación del volumen de líquido amniótico: En el feto hipoxémico, el gasto cardíaco se redirige al cerebro, el corazón y las glándulas suprarrenales y se aleja de los órganos menos vitales, como el riñón; la reducción de la perfusión renal conduce a una disminución de la producción de orina fetal, lo que puede resultar en una disminución del volumen de líquido amniótico (VLA) (oligohidramnios) con el tiempo. Esta es la razón principal para la evaluación de VLA como un complemento del NST y como un componente de rutina del PBF. 24 La determinación ecográfica de la bolsa de líquido 63 amniótico más profunda es el método preferido de evaluación de VLA. La bolsa única más profunda y el método del índice de líquido amniótico son equivalentes en su predicción de resultados adversos en embarazos únicos.29 Técnica Velocimetría Doppler La medición de las velocidades del flujo sanguíneo en los vasos maternos y fetales proporciona información sobre el flujo sanguíneo uteroplacentario y las respuestas fetales a los desafíos fisiológicos. A diferencia de la mayoría de los otros métodos de evaluación fetal, las pruebas basadas en Doppler se han evaluado rigurosamente en ensayos aleatorizados. 30 • Arteria umbilical: Evaluaciones de Doppler de la arteria umbilical son más útiles para el seguimiento de los fetos con restricción del crecimiento de aparición temprana debido a insuficiencia uteroplacentaria. Proporciona una medida no invasiva del estado hemodinámico fetoplacentario. Las revisiones sistemáticas de ensayos aleatorizados de ecografía Doppler UA muestran un mejor resultado, especialmente la reducción significativa de mortalidad fetal, cuando esta técnica se usa en embarazos complicados por restricción del crecimiento o enfermedades hipertensivas. 31,32,33 • Arteria cerebral media: Es la mejor herramienta para monitorizar la anemia fetal en embarazos de riesgo, como los afectados por aloinmunización RhD. Se basa en el principio de que el nivel de hemoglobina fetal determina el flujo sanguíneo en la ACM: ACM-PVS aumenta a medida que desciende el nivel de hemoglobina fetal.34 • Sistema venoso: Cambios como disminución de la distensibilidad y contractilidad cardiaca, elevaciones de la poscarga cardiaca y anomalías del ritmo y frecuencia podrían observarse. Por lo tanto, la utilidad clínica de la velocimetría Doppler venosa es mayor en condiciones fetales con manifestaciones cardíacas y / o insuficiencia placentaria marcada. Por ejemplo, síndrome de transfusión feto-feto, hidropesía fetal, restricción de crecimiento con insuficiencia placentaria, entre otros.34,35,36 En estados patológicos, como la restricción del crecimiento fetal, el flujo en la vena umbilical puede ser pulsátil, lo que refleja una disfunción cardíaca relacionada con un aumento de la poscarga. El conducto venoso regula la sangre oxigenada en el feto y es resistente a las alteraciones del flujo, excepto en los fetos con mayor restricción de crecimiento. 52 • Arteria uterina: Índices de resistencia elevados y/o muescas persistentes de la arteria uterina entre las 22 y 24 semanas de gestación indican un flujo sanguíneo reducido en el compartimento materno de la placenta y se han asociado con el desarrollo de preeclampsia, restricción del crecimiento fetal y muerte perinatal.38 64 ELECCIÓN DE LA PRUEBA DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL Aunque los estudios observacionales han descrito el uso de la prueba sin estrés (NST), la prueba de estrés por contracciones (CST) y la puntuación del perfil biofísico (BPP) para monitorear embarazos de alto riesgo, no está realmente claro si alguno es significativamente superior a otro por lo que la elección se basará en factores como edad gestacional, disponibilidad, deseo de biometría fetal, seguimiento de alguna prueba previa y costo. La evaluación Doppler de la arteria umbilical debe usarse para monitorear el crecimiento del feto restringido, dada su eficacia probada para reducir la muerte perinatal en este contexto cuando se usa con pruebas fetales estándar (NST, BPP) e intervención apropiada. 39 MOMENTO APROPIADO PARA INICIAR SEGUIMIENTO DE LA EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL Se recomienda iniciar con las pruebas tan pronto como se identifique un factor de riesgo y se pueda considerar el parto como beneficio perinatal si los resultados fueran anormales. En embarazos de alto riesgo 32 semanas de gestación se han convertido en un umbral común para el inicio de la vigilancia fetal cuando existe una indicación para la vigilancia fetal y el embarazo no se complica por múltiples condiciones de alto riesgo o una condición fuertemente asociada con la muerte fetal temprana. La prueba puede iniciarse a cualquier edad gestacional antes de las 32 semanas si se considera el parto para beneficio perinatal si los resultados de la prueba son anormales.40,41,42 SEGUIMIENTO DEL EMBARAZO CON RESULTADOS NORMALES EN LAS PRUEBAS DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL La decisión sobre la frecuencia de monitorización del bienestar fetal debe ser una decisión individualizada según cada caso. A continuación, se brindan recomendaciones generales: • Un resultado normal de la prueba en reposo (NST), prueba de esfuerzo por contracciones o perfil biofísico es tranquilizador de que el feto tiene un riesgo bajo de muerte fetal antes del parto próximo a la prueba y en ausencia de desarrollo de un trastorno materno o fetal agudo.8 • Un único resultado normal de la prueba sin prueba de seguimiento es adecuado si la prueba se realizó para una indicación no recurrente en un embarazo de bajo riesgo. 65 • No existen datos de ensayos aleatorizados en los que basar las recomendaciones para la frecuencia óptima de monitoreo fetal en embarazos con una indicación continua de pruebas fetales. Estas decisiones se basan en la opinión de expertos, la experiencia clínica con embarazos de alto riesgo similares y los estándares de la comunidad. • Por lo general, las pruebas se realizan semanalmente en embarazos con un riesgo moderadamente mayor de muerte fetal debido a un trastorno materno o fetal en curso.8 MANEJO DEL EMBARAZO CON RESULTADOS ANORMALES EN LAS PRUEBAS DE EVALUACIÓN DEL BIENESTAR FETAL • Condición transitoria como causa de una prueba anormal: el tratamiento oportuno de la condición materna también puede mejorar la oxigenación fetal y conducir a un resultado normal de la prueba en las siguientes pruebas. Repetir la prueba cuando los efectos se hayan disipado permitirá una evaluación más clara del estado fetal. • Enfermedad crónica como causa de resultado anormal: un resultado de prueba anormal generalmente va seguido de una prueba adicional con una prueba diferente para proporcionar más información sobre el estado fetal. El juicio clínico debe guiar la toma de decisiones en todo momento.8 VÍA DE PARTO • Si el parto está indicado por el entorno clínico específico y los resultados anormales de las pruebas, la inducción del parto no está contraindicada. • En la mayoría de los casos, la decisión de intentar un ensayo de trabajo de parto es un juicio clínico que debe tener en cuenta el escenario clínico completo. • El parto por cesárea en lugar de un ensayo de inducción suele estar indicado para un rastreo de categoría III.43 66 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Martin CB Jr. Normal fetal physiology and behavior, and adaptive responses with hypoxemia. Semin Perinatol 2008; 32:239. 2. Baschat AA, Gembruch U, Harman CR. The sequence of changes in Doppler and biophysical parameters as severe fetal growth restriction worsens. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18:571. 3. Bocking AD. The relationship between heart rate and asphyxia in the animal fetus. Clin Invest Med 1993; 16:166. 4. 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Obstet Gynecol 2014; 124:182. Reaffirmed 2019. 11. Rouse DJ, Owen J, Goldenberg RL, Cliver SP. Determinants of the optimal time in gestation to initiate antenatal fetal testing: a decision-analytic approach. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:1357. 12. Boehm FH, Salyer S, Shah DM, Vaughn WK. Improved outcome of twice weekly nonstress testing. Obstet Gynecol 1986; 67:566. 13. Dayal AK, Manning FA, Berck DJ, et al. Fetal death after normal biophysical profile score: An eighteen-year experience. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:1231. 14. Barigye O, Pasquini L, Galea P, et al. High risk of unexpected late fetal death in monochorionic twins despite intensive ultrasound surveillance: a cohort study. PLoS Med 2005; 2:e172. 15. Gil P, Van Hook JW. Pregnancy, Twins. Stat Pearls Publishing. 2018. https://www-ncbi-nlm-nih- gov.ezp-prod1.hul.harvard.edu/books/NBK493200/ (Accessed on July 06, 2018). 16. Committee on Obstetric Practice. 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Am J Obstet Gynecol 1981; 139:11. 69 FISIOLOGÍA DE GASES PLACENTARIOS INTRODUCCIÓN La placenta es un órgano fetal que consta de un cordón umbilical, membranas (corion y amnios) y parénquima. Los trastornos maternos o fetales pueden tener secuelas placentarias ya que la madre y el feto interactúan en este sitio. Por el contrario, las anomalías placentarias primarias pueden afectar o reflejar tanto la salud materna como fetal. La circulación materna y fetal están separadas por la barrera placentaria. La barrera placentaria controla el intercambio de gases y nutrientes. Este intercambio de gases es un proceso complejo y muchos de los mecanismos que hoy se conocen provienen de resultados extrapolados de investigaciones realizadas en modelos animales. 1 TRANSPORTE DE OXÍGENO HASTA EL ÚTERO El transporte de oxígeno desde la atmósfera hasta el tejido fetal es un proceso complejo con varios pasos, inicia en el momento en que la madre realiza una inspiración usando los músculos de la respiración que mueven el aire hasta los pulmones maternos, esta acción mantiene la presión parcial de oxígeno (PO2) en los alvéolos a un nivel regulado por varios mecanismos fisiológicos, algunos de los cuales son accionados por sensores de la PO2, de presión parcial de dióxido de carbono (PCO2) y pH de la sangre materna. Durante el embarazo el organismo materno está configurado para regular la PCO2 arterial a un nivel más bajo que en el estado no embarazada. Después de esto el oxígeno se difunde hasta los eritrocitos maternos y en la sangre materna viaja hasta el corazón materno y después es propulsado hasta el útero grávido.2,3 ABSORCIÓN DE OXÍGENO POR EL ÚTERO Y EL FETO La absorción de oxígeno por el útero y el feto se puede calcular al medir el gradiente de oxígeno entre algunos vasos sanguíneos, generalmente se utilizan: alguna arteria materna, la vena uterina, la vena umbilical y la arteria umbilical. El consumo de oxígeno del útero grávido suele ser mayor que el consumo de oxígeno del feto, esto se debe a que la placenta es metabólicamente activa y consume una porción alta del oxígeno que recibe el útero. Conforme el feto va creciendo su consumo de oxígeno aumenta. Sin embargo, este aumento no es proporcional ya que, aunque se presenta un aumento global del consumo de oxígeno, el valor del consumo de oxígeno por gramo de peso fetal en realidad disminuye.3,4 70 La presión de oxígeno de la vena umbilical, que es la encargada de transportar el oxígeno desde la placenta al feto, es ligeramente menor que el valor de la presión de oxígeno en las arterias maternas y algunos estudios realizados en animales muestran que la PO2 de la vena umbilical es incluso menor que la PO2 de la vena uterina y que inclusive pareciera que la vena umbilical responde a los cambios de PO2 que se presentan en la vena uterina. Estos cambios podrían ser producto de cambios en el porcentaje de O2 que inhala la madre o cambios en el porcentaje de disociación de oxígeno por cambios en el pH en la sangre materna.5 EL MODELO DE EQUILIBRIO VENOSO DE INTERCAMBIO TRANSPLACENTARIO Varios estudios que investigan el mecanismo de difusión transplacentaria de moléculas que cruzan rápidamente la barrera placentaria han concluido que la circulación placentaria materna y fetal forman un sistema de intercambio que tiende a equilibrar las concentraciones venosas de cualquier molécula que se difunda a través de la barrera. Este modelo de intercambios asume que la unidad básica que permite el intercambio transplacentario consiste en una membrana que separa ambos flujos sanguíneos que corren en la misma dirección. En el extremo arterial de dicho intercambiador la sangre materna ingresa con una PO2 más elevada que la circulación fetal (72mmHg y 19mmHg respectivamente), cuando se establece este gradiente elevado de oxígeno comienza el intercambio desde el medio más concentrado hacia el menos concentrado, hasta que al extremo venoso del transportador la diferencia de PO2 es relativamente cero. Este modelo explica porque la PO2 de la vena umbilical depende de la PO2 de la vena uterina.8 Varias teorías se han propuesto para explicar porque la placenta mantiene la PO2 de la vena umbilical más baja que la de la vena uterina, incluso en condiciones normales. Probablemente se deba a que el epitelio de la placenta que separa la circulación materna de la fetal consume O2 y debido a que este transporte ocurre por difusión, la placenta no tiene mecanismos intrínsecos que la hagan utilizar el oxígeno del lado materno en lugar de utilizar el de la circulación fetal. La difusión depende del gradiente de oxígeno que se genera de forma externa a la placenta. Para efectos prácticos, el consumo de oxígeno en la placenta, depende del área de superficie de exposición y el grosor de la barrera entre la circulación materna y la fetal. Se entiende por lo tanto que un gradiente elevado es necesario para permitir un rápido intercambio en una superficie pequeña relativamente gruesa. Algunos estudios han indicado que la superficie de intercambio placentario tiene una baja capacidad de difusión, por lo que este gradiente podría deberse en parte a un insuficiente intercambio entre ambas circulaciones.7 71 CAMBIOS EN EL DESARROLLO DEL TRANSPORTE DE OXÍGENO DE LA PLACENTA En condiciones normales, la saturación de oxígeno y la PO2 de la sangre umbilical disminuyen entre la mitad de la gestación y el tercer trimestre. A la mitad de la gestación la placenta consume 4 veces más oxigeno que el feto ya para el tercer trimestre esta relación de consumo disminuye a aproximadamente 1.7. Los principales cambios que provocan esta disminución son: un alargamiento y ramificación de las vellosidades placentarias sin ningún aumento en el consumo de oxígeno placentario y por un aumento en el flujo sanguíneo umbilical que cambia de aproximadamente 70 a 200 ml por minuto. Este aumento de la superficie vellosa placentaria sin un aumento proporcional en el consumo de O2 placentario sugiere un cambio en el metabolismo energético placentario.8,9 Desde el inicio del tercer trimestre hasta el final del embarazo hay un aumento inclusive mayor del consumo de oxígeno por parte de la circulación umbilical, la placenta también aumenta su consumo de oxígeno, pero de menor manera. En circunstancias normales estos cambios en la capacidad de difusión y el flujo mantienen constante el gradiente de difusión transplacentario. Al final de esta etapa del desarrollo el aumento en la capacidad de difusión de oxígeno es el resultado de una diferenciación de la placenta que produce algunas regiones con epitelio muy delgado; por lo tanto, es probable que este estrechamiento del epitelio produzca también una disminución de la cantidad de mitocondrias y consecuentemente una disminución del consumo de oxígeno placentario. Sin embargo, algunas diferencias podrían presentarse de un embarazo a otro.10 Bajo condiciones normales, los cambios en la capacidad de difusión de oxígeno de la placenta tienen la función de adaptar el transporte de oxígeno a la PO2 en la circulación materna. La membrana placentaria se adapta a la baja PO2 materna desarrollando una capacidad de difusión de oxígeno más elevada. Este cambio produce que se requiera un gradiente transmembrana de oxígeno menor para que se mantenga los índices de oxígeno sin alteraciones. El resultado final del cambio será una diferencia menor en los niveles de PO2 de las venas uterina y umbilical y un nivel de oxigenación fetal normal. 11 Estudios sobre el intercambio de gases respiratorios placentarios en condiciones fisiológicas normales han demostrado que la diferencia de la PO2 venosa uterino-umbilical se correlaciona inversamente con el peso placentario. Esta correlación negativa se convierte en algo significativo al estudiar las placentas de los fetos con restricción del crecimiento. Una explicación para este cambio podría ser que el crecimiento de la masa placentaria y la diferenciación del epitelio placentario están controlados, al menos en parte, por factores comunes. 12 72 Figura 1. Diferencia PO2 de la vena uterina/umbilical contra el peso de la placenta. Fuente: Regnault TR, de Vrijer B, Galan HL, et al: Development and mechanisms of fetal hypoxia in severe fetal growth restriction. Placenta 28:714-723, 2007 FACTORES QUE DETERMINAN EL PO2 DE LA VENA UTERINA Varios estudios demuestran que el principal determinante de la PO2 de la vena umbilical es el PO2 de la vena uterina. Varios factores determinan la PO2 de la vena uterina; el causante inmediato son la saturación de oxígeno y la curva de disociación de la hemoglobina y la disociación está determinada por el pH de la sangre materna, el PO2 está relacionado inversamente al pH sanguíneo, esto se explica a través del efecto de Bohr. 3 73 Figura 2. Presión parcial de oxígeno de la vena uterina en función del flujo uterino en pacientes con embarazo cerca del término y los cambios según el pH de la sangre materna. Fuente: MESCHIA, Giacomo. Placental respiratory gas exchange and fetal oxygenation. Creasy RK, Resnik R, Iams JD, et al, 1994, p. 181-191. TRANSPORTE DE OXÍGENO AL TEJIDO FETAL La PO2 arterial en el feto es aproximadamente un cuarto de la PO2 arterial materna a nivel del mar. Esto debido a las características estructurales y funcionales de la placenta que requieren que la oxigenación de la sangre fetal ocurra a una baja PO2. Además, se debe en parte a la anatomía de la circulación fetal que forma la sangre arterial al mezclar la sangre que regresa de la placenta con la sangre desoxigenada que regresa de los tejidos fetales. A pesar del bajo PO2 de la sangre fetal, grandes cantidades de oxígeno se transportan desde la placenta hasta los sitios de consumo en el cuerpo fetal y esto se logra a través de algunos mecanismos, por ejemplo:3 • La hemoglobina fetal tiene una alta afinidad por el oxígeno. Esto les permite a los glóbulos rojos fetales que circulan por la placenta alcanzar grandes concentraciones de oxígeno. • El feto tiene un gasto cardiaco muy elevado en comparación a su tamaño y gasto metabólico. • La distribución del gasto cardiaco entre la placenta y el feto crea una absorción de oxígeno y sistema de distribución bien equilibrado. 74 La función de la circulación fetal como sistema transportador de oxígeno depende de un balance apropiado entre el flujo sanguíneo umbilical y el flujo del cuerpo del feto. De forma que dirigir mucho gasto cardiaco hacia la circulación somática fetal afectaría la captación de oxígeno umbilical y dirigir un gasto cardiaco elevado hacia la circulación umbilical perjudicaría el suministro de oxígeno a los órganos fetales. El balance óptimo se obtiene al distribuir el gasto cardiaco igualmente entre la circulación umbilical y la circulación somática. 3 Debido a esta PO2 disminuida en la circulación fetal, el feto es más hipóxico que el neonato. Sin embargo, el feto tiene acceso a todo el oxígeno que necesita y no utiliza la glicolisis anaeróbica como mecanismo para obtener energía. Estos niveles bajos de PO2 es uno de los componentes del mecanismo que mantiene el ducto arterioso abierto y lecho pulmonar contraído. 13 Los fetos sanos reaccionan de manera predecible ante una disminución de la PO2. La respuesta suele ser que conforme la PO2 decrece el flujo sanguíneo hacia el sistema nervioso central y el corazón aumenta. Por lo tanto, la hipoxia fetal suele caracterizarse por una redistribución del gasto cardiaco que favorece el sistema nervioso central y el corazón a expensas de los otros órganos fetales.14,15 OXIGENOTERAPIA EN MUJERES EMBARAZADAS La inhalación de oxígeno por una mujer embarazada puede aumentar drásticamente la PO2 arterial materna, pero causa solo un aumento pequeño en la PO2 arterial fetal en algunas circunstancias. 16,17 Estos hallazgos parecen contradecir la teoría de que la oxigenación materna es una medida para combatir la hipoxia fetal sin embargo, la oxigenoterapia es usada comúnmente como tratamiento de la hipoxia fetal aguda ya que en algunas circunstancias el contenido de oxígeno fetal podría aumentar ante el aumento de la PO2 materna y ya que respirar oxígeno al 50% se considera seguro para los pulmones maternos, y ante potenciales beneficios para el feto en el tratamiento de la hipoxia se considera adecuado su uso.3,18 TRANSPORTE DE DIOXIDO DE CARBONO PLACENTARIO El dióxido de carbono es el producto final del metabolismo fetal. El CO2 producido por el feto se difunde desde la circulación umbilical hasta la placenta y desde ahí hasta la circulación materna que lo transporta hasta los pulmones para ser expulsado. Para realizar el transporte por difusión desde el feto hasta la madre se requiere un gradiente positivo, o sea, que el CO2 se encuentre más concentrado en la circulación fetal que en la materna. El CO2 atraviesa la placenta con facilidad por lo que cambios en el balance ácido base materno generan cambios similares en la circulación 75 fetal; sin embargo, la acidosis fetal puede ser causada por acidosis materna, por un deficiente intercambio gaseoso en la placenta o por una combinación de ambos factores. No existen suficientes datos que nos indiquen cual es la permeabilidad real de la placenta ante el bicarbonato o ante otros aniones. Por lo que no es posible realizar afirmaciones contundentes acerca del comportamiento de los mismos ante cambios en la circulación materna.3 76 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Burton GJ, Hempstock J, Jauniaux E. Nutrition of the Human Fetus during the First Trimester— A Review. Placenta .2001; 22: p. S70-S77. doi: 10.1053/plac.2001.0639 2. Meschia G: Supply of oxygen to the fetus. J Reprod Med 23:160, 1979. 3. MESCHIA, Giacomo. Placental respiratory gas exchange and fetal oxygenation. Creasy RK, Resnik R, Iams JD, et al, 1994, p. 181-191. 4. Battaglia FC, Meschia G: An Introduction to Fetal Physiology. New York, Academic Press, 1986. 5. Rankin JHG, Meschia G, Makowski EL, et al: Relationship between uterine and umbilical venous PO2 in sheep. Am J Physiol 220:1688, 1971. 6. Wilkening RB, Anderson S, Martensson L, Meschia G: Placental transfer as a function of uterine blood fl ow. Am J Physiol 242:H429, 1982. 7. Longo LD, Ching KS: Placental diffusing capacity for carbon monoxide and oxygen in unanesthetized sheep. J Appl Physiol 43:885-893, 1977. 8. Molina RD, Meschia G, Wilkening RB: Uterine blood fl ow, oxygen and glucose uptakes at mid- gestation in the sheep. Proc Soc Exp Biol Med 195:379-385, 1990. 9. Stegeman JHJ: Placental development in the sheep and its relation to fetal development. Bijdragen tot de Dierkunde 44:4, 1974. 10. Meschia G, Makowski EL, Battaglia FC: The use of indwelling catheters in the uterine and umbilical veins of sheep for a description of fetal acid-base balance and oxygenation. Yale J Biol Med 42:154, 1969. 11. Wilkening RB, Molina RD, Meschia G: Placental oxygen transport in sheep with different haemoglobin types. Am J Physiol 254: R585-589, 1988. 12. Regnault TRH, de Vrijer B, Galan HL, et al: Development and mechanisms of fetal hypoxia in severe fetal growth restriction. Placenta 28:714, 2007. 13. Battaglia FC, Meschia G: Principal substrates of fetal metabolism. Physiol Rev 58:499, 1978. 14. Sheldon RE, Peeters LLH, Jones MD Jr, et al: Redistribution of cardiac output and oxygen delivery in the hypoxemic fetal lamb. Am J Obstet Gynecol 135:1071, 1979. 15. Peeters LLH, Sheldon RE, Jones MD Jr, et al: Blood fl ow to fetal organs as a function of arterial oxygen content. Am J Obstet Gynecol 135:637, 1979. 16. Wulf KH, Künzel W, Lehmann V: Clinical aspects of placental gas exchange. In Longo LD, Bartels H (eds): Respiratory Gas Exchange and Blood Flow in the Placenta. Washington, DC, DHEW Publications (National Institutes of Health), 1972. 17. Behrman RE, Peterson EN, Delannoy CW: The supply of O2 to the primate fetus with two different O2 tensions and anesthetics. Respir Physiol 6:271, 1969. 18. Meschia G: Transfer of oxygen across the placenta. In Gluck L (ed): Intrauterine Asphyxia and the Developing Fetal Brain. Chicago, Year Book Medical, 1977, pp 109-115. 77 TROMBOEMBOLISMO Y EMBARAZO INTRODUCCIÓN El embarazo y el puerperio son factores de alto riesgo para presentar tromboembolismo venoso (TEV). Muchos de sus síntomas pueden superponerse con los propios del embarazo por lo que el clínico que atiende a la mujer embarazada o en período de postparto debe estar atento a las señales que hacen sospechar de dicho diagnóstico en todo momento. La TEV puede manifestarse como una trombosis venosa profunda (TVP) localizada generalmente en las extremidades inferiores o un coágulo que se desprende y viaja hasta el pulmón y desencadena una embolia pulmonar (EP). La embolia pulmonar es una de las principales causas de mortalidad materna por lo que la detección de la TVP durante el embarazo es fundamental para prevenir muertes por embolismo pulmonar. 1,2,3,8,11. DEFINICIONES Tromboembolismo se define como la obstrucción de un vaso sanguíneo por un coágulo o sus pedazos después de desprenderse de otro sitio de la circulación donde se formó por primera vez. Puede ser venoso o arterial. El tromboembolismo arterial suele ser un evento agudo que produce daño tisular isquémico (p. Ej., Accidente cerebrovascular, isquemia mesentérica aguda, isquemia aguda de las extremidades, síndrome coronario agudo, infarto pulmonar).6,7 La trombosis venosa profunda (TVP) es la formación de un coágulo de sangre dentro de las venas profundas, más comúnmente en las extremidades inferiores.6,7 La embolia pulmonar (EP) es la obstrucción de una o más arterias pulmonares por masas sólidas, líquidas o gaseosas. En la mayoría de los casos, la embolia es causada por trombos sanguíneos , que surgen del sistema venoso profundo de las piernas o la pelvis ( trombosis venosa profunda ) y se embolizan hacia los pulmones a través de la vena cava inferior .8 EPIDEMIOLOGÍA En los Estados Unidos el TEV se presenta en 1 de cada 1 600 embarazos. En un estudio retrospectivo con alrededor de 400 000 mujeres embarazadas a las 24 semanas de gestación, la incidencia de TEV fue de 85 por cada 100 000 embarazos. Mientras que otro estudio de cohorte indicó que la TEV presenta una incidencia global de 200 de cada 100 000 mujeres por año. La TVP 78 es tres veces más común que la EP. La EP es la séptima causa de mortalidad materna y representa el 9% de las muertes maternas. 9,10,11,12 Las muertes por TEV durante el embarazo presentan mayor prevalencia en las mujeres de raza negra al ser comparadas con las mujeres de raza blanca. Además, en comparación con las mujeres asiáticas las mujeres negras tenían un mayor riesgo de TEV con una razón de probabilidad de 1,5. 13,14 FACTORES DE RIESGO El embarazo, en sí mismo, representa un alto riesgo para TEV con una incidencia que es al menos 4 y hasta 50 veces mayor que en mujeres no embarazadas. El momento de mayor riesgo es el puerperio, con una prevalencia elevada de coágulos en la extremidad inferior izquierda y la pelvis. El riesgo se exacerba en aquellas mujeres con padecimientos hematológicos de base, por ejemplo, aquellas que padezcan trombofilias hereditarias. Los factores más asociados al riesgo elevado son la cesárea de emergencia, la muerte fetal intrauterina, presencia de venas varicosas, los trastornos hipertensivos de embarazo como preeclampsia, las infecciones postparto. 1-3,14 La tabla 1 muestra cuáles son los principales factores de riesgo según la etapa en la que se encuentra la mujer embarazada: 79 Tabla 1: Factores de riesgo de tromboembolismo venoso en el embarazo • Activación de la tríada de Virchow, estasis venosa por Factores de riesgo obstrucción al flujo, hipercoagulabilidad, daño endotelial. generales • Trombofilia hereditaria, tromboembolismo venoso previo. • Nacimientos múltiples. • Venas varicosas. Anteparto • Enfermedad inflamatoria intestinal. • Infección del tracto urinario. • Diabetes. • Hospitalización por motivos no relacionados con el parto (especialmente los internamientos > 3 días). • IMC ≥30 kg / m 2 • Mayor edad materna ≥35 años. • Cesárea. • Comorbilidades médicas (p. Ej., Venas varicosas, Postparto enfermedad cardíaca, enfermedad inflamatoria intestinal). • IMC ≥25 kg / m 2 • Edad gestacional corta (parto prematuro <36 semanas). • Hemorragia obstétrica. • Nacimiento de niño muerto. • Hipertensión. • Fumado. • Eclampsia o preeclampsia. • Infección postparto. Fuente: Marik PE, Plante LA. Venous thromboembolic disease and pregnancy. N Engl J Med 2008; 359:2025. ; Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353:1258. ; Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism. NIH Consensus Development. JAMA 1986; 256:744. De manera general, es posible afirmar que, en comparación con la población no embarazada, el riesgo de TEV es mayor en todas las etapas del embarazo, y mayor en el postparto. La mayoría de estudios revelan una distribución equitativa durante los trimestres del embarazo. Podría existir una distribución ligeramente mayor en el primer y tercer trimestre. 1,2,11,15,16-18. En comparación con el periodo preparto, la TEV es entre dos y cinco veces mayor en el post parto. El riesgo es mayor en las primeras 6 semanas y disminuyen a tasas similares a las de la población general entre las 13 y 18 semanas.10,11,15,16,18,19 80 Trombofilias hereditarias Las mujeres con trombofilias hereditarias tienen un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas durante el embarazo debido a los cambios asociados con el embarazo en varios factores de coagulación. La mayoría de los grandes estudios de cohortes prospectivos no han logrado establecer una asociación consistente entre las trombofilias heredadas y los resultados adversos del embarazo en poblaciones de bajo riesgo. La probabilidad de tromboembolismo venoso (TEV) durante el embarazo en mujeres con trombofilia hereditaria depende de la trombofilia específica y de si tienen antecedentes personales o familiares de trombosis. El riesgo de tromboembolismo es mayor en mujeres portadoras con antecedentes personales o antecedentes familiares importantes de episodios tromboembólicos. 20-24 El riesgo trombótico es tres veces mayor para las mujeres embarazadas con factor V Leiden. 21 En comparación con las mujeres embarazadas sin trombofilia, las mujeres embarazadas con deficiencia hereditaria de antitrombina III, proteína S o proteína C tienen hasta ocho veces más de riesgo de presentar TEV en los periodos de preparto y postparto combinados. 25 Un estudio prospectivo indicó que existe un riesgo de 5% de trombosis durante el embarazo en aquellas mujeres que además son portadoras del síndrome antifosfolípidos. 26 PATOGÉNESIS Durante el embarazo y el periodo postparto se presentan las componentes de la tríada de Virchow, la estasis venosa ocurre debido a dos factores: durante el embarazo aumenta la capacitancia de las venas inducido por hormonas y el útero grávido comprime las grandes venas. Es por esto que las extremidades inferiores de las mujeres embarazadas presentan estasis venosa aumentada.27 Además, existe una predilección de la TVP por la extremidad izquierda probablemente por una compresión aumentada de la vena iliaca izquierda y su ubicación anatómica con respecto a la arteria iliaca derecha y el útero grávido.4 El parto además presenta una alta tasa de lesión vascular endotelial, tanto en el canal de parto, como en la superficie uteroplacentaria. Además, el parto quirúrgico y la instrumentación pueden exacerbar este riesgo. 1 El embarazo además es un estado de hipercoagulabilidad, asociado con aumentos progresivos de algunos de los factores de coagulación, principalmente I, II, VII, IX y X con una disminución de la proteína S. 1,28 La actividad de los inhibidores fibrinolíticos PAI-1 y PAI-2 aumenta durante el embarazo, aunque la actividad fibrinolítica total puede no verse afectada. 29 81 PRESENTACIÓN CLÍNICA La presentación clínica de TVP durante el embarazo es prácticamente la misma que en mujeres no embarazadas. Los signos y síntomas que sugieren trombosis son dolor e hinchazón difusos que podrían asociarse con eritema, calor y sensibilidad de la región distal a la vena trombosada. 30,31 La mayoría de las trombosis en extremidades inferiores durante el embarazo ocurren del lado izquierdo. En un estudio de 60 mujeres embarazadas con un primer episodio de TEV, hubo 58 TVP aisladas de la extremidad inferior izquierda, dos TVP bilaterales y ninguna TVP aislada de la extremidad inferior derecha. Esta distribución se ha atribuido a una mayor estasis venosa en la pierna izquierda relacionada con la compresión de la vena ilíaca izquierda por la arteria ilíaca derecha, junto con la compresión de la vena cava inferior por el útero grávido. 16 Por su parte, la embolia pulmonar (EP) tiene una amplia variedad de presentaciones que pueden variar desde asintomática hasta shock o incluso muerte súbita. La presentación clínica es similar a la de mujeres no embarazadas. Los síntomas más comunes son: (a continuación se describen los síntomas y la frecuencia de presentación en un estudio de 38 mujeres embarazadas con EP confirmada): disnea presente en 62% de las mujeres, dolor torácico pleurítico 55%, tos 24% y sudoración 18%; estos síntomas se presentan además en la mayoría de embarazos, motivo por el cual diagnosticar una EP en pacientes grávidas representa todo un desafío. Siempre es importante tener en cuenta que la disnea de inicio agudo, el dolor pleurítico y hemoptisis representan siempre una señal de alarme y aumentan la sospecha de EP durante el embarazo. 32-34 PRUEBAS DE LABORATORIO El dímero D es un producto de la degradación de la fibrina reticulada. En pacientes no embarazadas el valor predictivo negativo del dímero D es alto para descartar TVP. Sin embargo, el dímero D sérico aumenta durante el embarazo y disminuye lento en el puerperio. Para citar un ejemplo, en un estudio de 50 mujeres embarazadas sin trombosis venosa, los niveles de dímero D aumentaron con cada trimestre, de modo que el 22 por ciento de las mujeres en el segundo trimestre y ninguna en el tercer trimestre tenían una concentración de dímero D normal (es decir, <500 ng / ml. Es por eso que, durante estas etapas, su utilidad se considera limitada. 35 ESTUDIOS DE IMAGEN Gran parte de los datos que respaldan los estudios de imágenes para el diagnóstico de TVP en el embarazo se extrapolan de estudios grandes en la población no embarazada con estudios más pequeños que sugieren una eficacia similar en el embarazo. El diagnóstico de TVP durante el embarazo se realiza con mayor frecuencia al demostrar una compresibilidad deficiente de las venas proximales en la ecografía compresiva. en pacientes embarazadas, la compresibilidad 82 deficiente de una vena del muslo con la sonda de ultrasonido es muy sensible (95%) y específica (> 95%) para el diagnóstico de trombosis venosa proximal sintomática. 36,37 DIAGNÓSTICO El diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) durante el embarazo se realiza al demostrar una falta de compresibilidad de las venas proximales en la ecografía compresiva (trombosis de la vena femoral) o un flujo deficiente en la imagen Doppler de la vena femoral-ilíaca (trombosis de la vena ilíaca). El diagnóstico rara vez se establece mediante la demostración de un defecto de llenado en la venografía de contraste o por resonancia magnética. Los niveles de dímero D y el examen clínico no se pueden usar solos para diagnosticar la TVP. 38,39,40 Un diagnóstico definitivo de embolismo pulmonar en la paciente embarazada se realiza mediante la demostración de una gammagrafía de perfusión ventilatoria (V/Q) de alta probabilidad o la visualización del coágulo mediante angiografía pulmonar por tomografía computarizada, resonancia magnética o angiografía de contraste. 41,42,43 Diagnóstico de trombosis venosa profunda en el embarazo Los sistemas de puntuación predictiva habituales como la puntuación de Wells y los niveles de dímero D son en general menos útiles en las mujeres embarazadas, por esta razón deben utilizarse con precaución al evaluar esta población. Además, muchos de los parámetros que miden estas escalas predictoras podrían no estar presentes en mujeres jóvenes embarazadas, por ejemplo, cáncer activo o cirugía reciente, motivo por el cual una interpretación estricta podría conducir al sesgo. Un estudio transversal evaluó la presentación clínica de TVP en 194 mujeres embarazadas y las siguientes variables resultaron tener un valor altamente predictivo: 44 • Diferencia mayor de 2cm en la circunferencia de la pantorrilla. • Síntomas en la pierna izquierda. • Presentación de los síntomas en el primer trimestre. La prueba requiere mayor validación prospectiva, sin embargo, la ausencia de todos estos síntomas identificó con precisión a todas las mujeres que no tenían TVP. 44 Debido al aumento natural de los niveles de Dímero D, que además aumentan con cada trimestre del embarazo, la interpretación de esta prueba tiene un valor limitado durante el embarazo si usamos como valor de corte ≥500ng/ml. Sin embargo, el valor negativo de esta prueba reduce en gran manera la sospecha de TVP. 35 83 El ultrasonido de compresión (CUS) proximal se prefiere como prueba de primera línea para el diagnóstico de sospecha de TVP en el embarazo sobre la venografía o la resonancia magnética. 38 Un CUS positivo es diagnóstico de TVP por lo que debe iniciarse tratamiento, sin embargo, un CUS negativo no descarta TVP por lo que pruebas adicionales según el grado de sospecha deberán ser consideradas por el clínico. Por ejemplo, cuando la sospecha sea alta se sugiere una evaluación adicional con ecografía Doppler dirigida a la vena iliaca. Y en segundo grado podría realizarse una resonancia magnética o venografía de contraste. Se sugiere para estos casos tratamiento de forma empírica. Si la sospecha es moderada podría realizarse una CUS seriada. 39,40 El algoritmo 1 resume el abordaje clínico recomendado cuando se tiene una paciente embarazada con sospecha de TVP: 84 Figura 1. Algoritmo diagnóstico para sospecha de trombosis venosa profunda en el embarazo. CUS: ultrasonido de compresión. * Se refiere a pacientes con una CUS inicial negativa en los que la sospecha clínica no es alta. • Las técnicas de imagen alternativas incluyen la ecografía Doppler de la vena ilíaca y la venografía por contraste o por resonancia magnética. Δ Se puede considerar la medición de un nivel de dímero D mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) o aglutinación de glóbulos rojos (SimpliRED). Un nivel de dímero D <500 ng / ml se considera negativo y no se necesitan más pruebas. Un nivel de dímero D> 500 ng / ml no es diagnóstico y no tiene valor para dirigir más pruebas en mujeres embarazadas. Fuente: • Bates SM, Jaeschke R, Stevens SM, et al. Diagnosis of DVT: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e351S. • ACOG Practice Bulletin No. 196 Summary: Thromboembolism in Pregnancy. Obstet Gynecol 2018; 132:243. 85 Diagnóstico de embolismo pulmonar durante el embarazo En EP al igual que en TVP, los sistemas predictores tienen una validez limitada si se aplican de forma estricta en la población de mujeres embarazadas. La puntuación de Wells tiene un valor limitado en la población embarazada, probablemente debido a la alta prevalencia de taquicardia inicial y la baja probabilidad de ciertos factores de riesgo (p. Ej., malignidad o cirugía reciente) que se enumeran en el sistema de puntuación, tal y como se mencionó en el apartado anterior. Además, las manifestaciones clínicas de EP son variables y en la mayoría de los casos inespecíficas. Esta presentación inespecífica se magnifica durante el embarazo debido a superposición con síntomas del embarazo, por ejemplo, la disnea ocurre en hasta un 70% de los embarazos normales que no asocian ninguna complicación. 46 La decisión de seleccionar una modalidad de imagen para el diagnóstico de EP en el embarazo debe tomarse en el contexto de la teratogenicidad fetal potencial y el riesgo de radiación tanto para la madre como para el feto. En general, el riesgo de radiación (de la exploración V / Q y CTPA) y el contraste yodado se considera bajo y debe sopesarse con el riesgo de mortalidad materna del 20 al 30 por ciento de la EP no tratada. 47,48 La elección de estudios de imagen en mujeres embarazadas representa todo un desafío para el médico tratante. Los riesgos y beneficios de cada modalidad deben en el contexto de cada paciente, la disponibilidad de los estudios, la cantidad de radiación y exposición al contraste. Es por esto que el abordaje recomendado se expone a continuación en la figura 2: 86 Figura 2. Algoritmo diagnóstico para sospecha de embolia pulmonar en el embarazo. PE: embolia pulmonar; CUS: ultrasonido de compresión; CXR: radiografía de tórax; CTPA: angiografía pulmonar por tomografía computarizada; V / Q: ventilación-perfusión. Fuente: • American Thoracic Society. Copyright © 2011 American Thoracic Society. Leung AN, Bull TM, Jaeschke R, et al. An Official American Thoracic Society/Society of Thoracic Radiology Clinical Practice Guideline: Evaluation of Suspected Pulmonary Embolism In Pregnancy. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:1200. Official Journal of the American Thoracic Society. 87 TRATAMIENTO El tratamiento inicial de tromboembolismo venoso (TEV) depende del grado de sospecha clínica de embolia pulmonar, de si existen contraindicaciones para la anticoagulación y de si existe sospecha de EP, de TVP o de ambas: • Si se sospecha EP aguda se indica terapia anticoagulante empírica antes de la evaluación diagnóstica y se interrumpe si posteriormente se descarta. • Se debe apresurar el diagnóstico en aquellos pacientes con contraindicación a la anticoagulación para considerar el filtro de vena cava inferior si se confirma TEV. • Cuando se sospecha TVP aislado sin evidencia de EP la terapia anticoagulante se reserva hasta confirmar el diagnóstico, pero realizando una evaluación oportuna de la paciente para confirmar o descartar TEV. Anticoagulación En la mayoría de los pacientes se prefiere Heparina de bajo peso molecular (HBPM) subcutánea porque es fácil de administrar, parece ser eficaz y tiene un mejor perfil de seguridad que la heparina intravenosa no fraccionada (IV HNF) o heparina no fraccionada subcutánea (HNF subcutánea). 50 Se prefiere HNF IV en pacientes con alto riesgo de hemorragia o con hipotensión persiste por EP. Esto debido a su vida media corta y su reversión completa con protamina en caso de ser necesario. 50 Se evitan los anticoagulantes orales directos porque se desconoce su seguridad durante el embarazo, una revisión de 137 embarazos en mujeres expuestas a estos agentes reportó un 23% de abortos espontáneos, se desconocen los factores distractores por lo que se requieren más estudios para validar los datos, la revisión indicó que la mayoría de las pacientes tomó rivaroxabán. 51 Parece prudente una precaución adicional aparte de la dosificación ajustada por peso, por lo que se debe realizar una monitorización atenta de la actividad anticoagulante. • HBPM: las dosis iniciales razonables de HBPM subcutánea incluyen dalteparina 200 unidades / kg una vez al día, tinzaparina 175 unidades / kg una vez al día, dalteparina 100 unidades / kg cada 12 horas o enoxaparina 1 mg / kg cada 12 horas. Luego, la dosis se ajusta a un nivel de anti-Xa de 0,6 a 1,0 UI / ml para la administración dos veces al día, o de 1 a 2 UI / ml para la administración una vez al día. 50 • HNF IV: la dosificación inicial consiste en un bolo IV de UFH de 80 unidades / kg, seguido de una infusión continua de 18 unidades / kg por hora.52 • HNF subcutánea: La dosis inicial recomendada es de 17.500 unidades cada 12 horas. Después se titula la dosis para lograr un TTPa terapéutico, definido como el TTPa que corresponde a un nivel de anti-Xa de 0,3 a 0,7 U.50 88 El tratamiento con HBPM subcutánea debe suspenderse al menos 24 horas antes del parto si el tiempo del parto es predecible. Esto para evitar complicaciones propias del sangrado no controlado. Se debe reiniciar un régimen de heparina (HBPM subcutánea, HNF IV o HNF subcutánea) 12 horas después de un parto por cesárea o seis horas después de un parto vaginal, asumiendo que no ha ocurrido un sangrado significativo. 53 Se desconoce la duración óptima de la anticoagulación y debe individualizarse caso por caso. Sin embargo, según los datos extrapolados de la población general y la experiencia clínica, la duración total de la terapia anticoagulante (embarazo más el período posparto) debe ser de al menos tres a seis meses para las mujeres cuyos únicos factores de riesgo de TEV fueron transitorios como en el caso de embarazo o cesárea. 54 Filtros de vena cava inferior Las indicaciones para colocar este dispositivo son similares a las de las mujeres no embarazadas: 55,56 • Cuando la anticoagulación regular está contraindicada. • Cuando la anticoagulación regular demostró ser ineficaz. • Si se desarrolla una complicación de la anticoagulación que impide la continuación de la terapia. • Cuando el lecho vascular pulmonar está significativamente comprometido y es poco probable que tolere otra complicación. Ya que los filtros de vena cava inferior son temporales y potencialmente recuperables son adecuados en aquellas pacientes previamente sanas con factores de riesgo transitorios como embarazo o cesárea. 57 Trombólisis La terapia trombolítica debe reservarse para aquellas pacientes embarazadas con embolia pulmonar aguda de características potencialmente mortales. En una revisión sistemática de series de casos e informes de casos (172 mujeres embarazadas tratadas con agentes trombolíticos), la tasa de mortalidad materna fue del 1%, la incidencia de pérdida fetal fue del 6% y la incidencia de complicaciones hemorrágicas maternas fue del 8%. No se ha informado teratogenicidad debida a agentes trombolíticos, pero el riesgo de hemorragia materna es alto por lo que su uso debe ser reservado. 58 89 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Marik PE, Plante LA. Venous thromboembolic disease and pregnancy. N Engl J Med 2008; 359:2025. 2. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. 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El propósito de las pruebas de diagnóstico es confirmar que existe HP e identificar la causa subyacente para que se pueda administrar el tratamiento adecuado.1,2 La HP es una condición progresiva que resulta en tensión ventricular derecha y eventual insuficiencia cardíaca derecha. El aumento de la presión y la resistencia vascular pulmonar (RVP) provoca un aumento de la poscarga del ventrículo derecho. Con los cambios agudos de la RVP, el ventrículo derecho de pared delgada se desafía para adaptarse al aumento del gasto cardíaco, y esto conduce a insuficiencia cardíaca derecha aguda. En la HP crónica, la hipertrofia del ventrículo derecho conduce a un aumento del consumo de oxígeno, una contractilidad deficiente y, nuevamente, una falla eventual. El mal funcionamiento del ventrículo derecho también afecta el llenado del ventrículo izquierdo, provocando una disminución del gasto cardíaco y del suministro de oxígeno.3 DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN PULMONAR La hipertensión arterial pulmonar se define como una presión arterial pulmonar media que se encuentra elevada crónicamente en reposo ≥ 20 mmHg (Los valores normales oscilan entre 10 y 14 mmHg) o > 30 mmHg con ejercicio debido a una enfermedad pulmonar crónica y / o cardíaca o razones desconocidas.4 PREVALENCIA DE HIPERTENSIÓN PULMONAR Y EMBARAZO Los embarazos afectados por HP son raros con una prevalencia de 1,1 / 100.000 mujeres. Sin embargo, la tasa de mortalidad materna de los mismos es muy elevada con valores que se encuentran entre el 30% y el 56%. Nuevas modalidades de tratamiento han favorecido en cuanto a mejoras en la supervivencia de personas no embarazadas con este padecimiento probablemente debido a un abordaje multidisciplinario que se da actualmente a este tipo de pacientes. Sin embargo, los cambios fisiológicos del embarazo provocan un agravamiento de los síntomas de hipertensión pulmonar, motivo por el cual no se han obtenido resultados muy favorables en 94 cuanto a la disminución de la mortalidad de las mujeres embarazadas. Consecuentemente los riesgos fetales también son elevados e incluyen resultados como restricción del crecimiento, mayor riesgo de parto prematuro y mayor mortalidad prenatal. Las mujeres con este diagnóstico que desean gestar un embarazo deberán por lo tanto recibir un seguimiento cercano de un equipo multidisciplinario.5,6 RIESGO MATERNO FETAL Varios problemas podrían presentarse durante el embarazo para aquellas madres con diagnóstico de hipertensión pulmonar, entre ellas podrían estar el empeoramiento de la dificultad para respirar, HP progresiva, hipoxemia y colapso cardiovascular agudo y muerte. Las primeras 24 a 36 horas después del parto es el momento de mayor riesgo y muerte. Algunos datos afirman que la muerte fetal podría aumentar ya que la hipoxemia fetal puede ser un problema en aquellas personas con hipoxemia materna por HP. Además, se esperaría que la hipoxemia materna crónica aumente el riesgo de restricción del crecimiento fetal. Las mujeres embarazadas con H P también deben recibir asesoramiento sobre el riesgo de anomalías congénitas y se les debe ofrecer un examen de ultrasonido del primer y segundo trimestre para detectar anomalías fetales.7,8 CAMBIOS FISIOLÓGICOS DEL EMBARAZO CON EFECTOS SOBRE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR El sistema cardiovascular experimenta un aumento de hasta un 50% del volumen sanguíneo y alcanza un punto máximo durante la semana 32 de gestación con 4700 a 5200 ml. El gasto cardiaco aumenta producto del aumento de la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico, el valor porcentual de este aumento es de entre 30% y 50% a inicio del tercer trimestre. Para compensar este aumento de los requerimientos de manejo del flujo de sangre, progesterona y otros mediadores con propiedades vasodilatadoras causan una disminución tanto en la resistencia vascular pulmonar y la resistencia vascular sistémica. Sin embargo, en aquellas mujeres con diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar, la enfermedad vascular pulmonar que experimentan de base impide que dichos mecanismos vasodilatadores se expresen de forma correcta y la respuesta a las sustancias vasoactivas como la progesterona es anormal. Consecuentemente el aumento de las presiones arteriales pulmonares es paradójico a medida que aumenta el gasto cardiaco con el transcurso del embarazo. Esta peligrosa combinación de aumento de la demanda de gasto cardíaco y aumento de la resistencia vascular pulmonar conduce a insuficiencia cardíaca derecha. Además, los efectos de la progesterona también aumentan el volumen corriente, provocando una alcalosis respiratoria leve y una capacidad residual funcional disminuida. Los cambios hemodinámicos más marcados ocurren a principios del tercer trimestre y 95 en el postparto inmediato, y justo en esas fechas donde se ha asociado una mayor morbilidad y mortalidad por HP durante el embarazo.3,9 El parto involucra cambios en la dinámica cardiovascular que aumentan el gasto cardiaco, lo que provoca una mayor tensión en el corazón derecho y el lecho vascular pulmonar, esto plantea un problema para las mujeres con HP. Al igual que durante el embarazo, el período posparto también se complica por cambios hemodinámicos significativos. Tanto el gasto cardíaco como el volumen sistólico aumentan después del parto, mientras que la frecuencia cardíaca disminuye en un 15%. En el postparto el flujo sanguíneo que antes se dirigía al útero ahora se desplaza al espacio intravascular, motivo por el cual el gasto cardiaco presenta un aumento significativo. Además, el alivio de la presión que se ejercía sobre la vena cava provoca un aumento de la precarga cardiaca.10,11 Adicionalmente, se producen alteraciones hemodinámicas debido a la pérdida de sangre durante el parto, aproximadamente 500 ml en un parto vaginal y 1000 ml en un parto por cesárea, lo que provoca una disminución de la precarga. Por último, hay un rápido aumento de la resistencia vascular sistémica y pulmonar inmediatamente después del parto. Todos cambios hemodinámicos y la poca capacidad de respuesta vascular de las mujeres con hipertensión pulmonar son los que provocan las complicaciones asociadas a esta población.2,3 CONSIDERACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR DURANTE EL EMBARAZO La hipertensión pulmonar durante el embarazo podría pasar enmascarada debido a que los síntomas característicos como la fatiga y la dificultad para respirar son comunes inclusive en embarazos sanos. La recomendación es investigar siempre la presencia de disnea progresiva, síncope y ángor. La embolia pulmonar debe ser el primer diagnóstico de exclusión.12 En general para evitar los posibles riesgos de la radiación sobre el feto deben evitarse el uso de examen radiológicos para realizar diagnóstico. La utilización del ecocardiograma para realizar el diagnóstico de HP ha mostrado algunas discrepancias por la incapacidad de evaluar correctamente el colapso de la vena cava inferior para estimar la presión de la aurícula derecha, y el incremento del chorro regurgitante de la insuficiencia tricúspide producida por la anemia relativa del embarazo o el alto gasto cardiaco. Es por esto, y dada la trascendencia del diagnóstico de HP en el embarazo, se recomienda realizar un cateterismo derecho completo con determinación cuidadosa de la presión capilar pulmonar, gasto cardiaco y resistencias vasculares pulmonares.13 96 PREVENCIÓN DEL EMBARAZO EN LA PACIENTE CON HIPERTENSIÓN PULMONAR Toda paciente con HP en edad fértil debe recibir adecuado asesoramiento sobre los riesgos que implica para su salud el embarazo, especialmente en cuanto a las altas tasas de mortalidad materna. Algunos autores inclusive mencionan el embarazo como una contraindicación en el contexto de esta enfermedad y debe recomendarse siempre el uso de métodos anticonceptivos adecuados. En cuanto a los fármacos, los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos aumentan el riesgo de trombosis, motivo por el cual están contraindicados. Los preparados que contienen solamente derivados de la progesterona, como acetato de medroxiprogesterona o etonogestrel, son los más adecuados. Se debe tener en cuenta que el bosentán puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Una opción útil puede ser la utilización de 2 métodos anticonceptivos diferentes.12,14 Una opción recomendable es el dispositivo intrauterino liberador de levonorgestrel de duración prolongada, que mantiene la acción hormonal durante 5 años. Se debe tener precaución durante la implantación por el riesgo de reacciones vagales. La esterilización quirúrgica es una opción que ha sido realizada en forma exitosa, aunque con una mortalidad que puede llegar al 6% en casos de cirugía abierta. Los métodos actuales de oclusión tubárica por vía endoscópica (laparoscopía o histeroscopía) conllevan menos riesgos. En cualquier caso, se recomienda que este tipo de intervenciones se lleven a cabo bajo vigilancia estricta en centros con experiencia en el manejo de la HTP, y que se tomen las precauciones necesarias. 12,15 MANEJO DEL EMBARAZO EN LA PACIENTE CON HIPERTENSIÓN PULMONAR En caso de que alguna paciente con hipertensión pulmonar quede embarazada debe tener un monitoreo cercano. La figura 1 muestra el algoritmo de manejo recomendado. 97 Figura 1. Manejo del embarazo en la paciente con hipertensión pulmonar Fuente: AVELLANA, Patricia, et al. Hipertensión pulmonar y embarazo. Cardiocore, 2012, vol. 47, no 4, p. 154-160. 98 TRATAMIENTO Las pacientes durante la gestación deben reducir su actividad física y evitar la hipoxemia, con aporte de oxigenoterapia suplementaria si es preciso. No es aconsejable la inmovilización por el riesgo de enfermedad tromboembólica.16 A menudo es necesario asumir los riesgos fetales en beneficio de la madre ya que hay datos limitados en cuanto al uso de fármacos para tratar HP durante el embarazo y muchos de estos fármacos carecen de alternativas viables. A continuación, se mencionan algunas de las opciones disponibles: • Análogos de prostaciclina: El epoprostenol es un medicamento intravenoso análogo de prostaciclina sintético aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Actúa como vasodilatador de los lechos sistémicos y vasculares y también inhibe la acumulación de plaquetas. Hasta el momento no existen estudios bien controlados para evaluar los efectos teratogénicos del epoprostenol infundido en mujeres embarazadas. 17,18 • Óxido nítrico inhalado: Se ha utilizado con éxito en pacientes críticamente enfermos con hipertensión arterial pulmonar como vasodilatador pulmonar. También se ha utilizado con éxito en pacientes embarazadas. Desafortunadamente, el uso a largo plazo se asocia con HP de rebote después de la abstinencia y metahemoglobinemia. 19,20 • Iloprost: El iloprost es un eicosanoide sintético con acción molecular similar a la de la prostaciclina. El iloprost es un vasodilatador y un inhibidor de la agregación plaquetaria. Hay informes exitosos en humanos sobre el uso de iloprost en algunos embarazos expuestos a principios del primer o segundo trimestre. Sin embargo, en algunos estudios realizados en animales se han planteado algunos riesgos teratogénicos por lo que debe usarse con precaución. 21,22 • Bosentán: La endotelina-1 es un vasoconstrictor que se sobreexpresa en el tejido pulmonar de los pacientes con HP. Como la endotelina-1 tiene un papel patógeno en la hipertensión arterial pulmonar, se ha utilizado el bloqueo de los receptores de endotelina en el tratamiento de la HP. Está contraindicado durante el embarazo, ya que se ha demostrado que es teratogénico en ratones. 99 Además, bosentán previene la constricción del conducto arterioso fetal. Siempre que sea posible, se debe evitar el uso de bosentán durante el embarazo.23,24 • Inhibidores de PDE-5 (Sildenafil y Tadalafil): Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, como el sildenafil, provocan una vasodilatación inespecífica de los lechos vasculares pulmonar y sistémico. También tienen un efecto inotrópico sobre el ventrículo derecho hipertrófico. Ha habido informes de su uso exitoso durante el embarazo.3,25 MONITOREO FETAL Los fetos de madres afectadas por HP tienen un mayor riesgo de resultados desfavorables, como muerte fetal intrauterina, muerte neonatal y parto prematuro. El parto prematuro es un problema importante, en algunas series se produce hasta en el 100% de los embarazos afectados. Se recomienda la realización de ecografías mensuales para evaluar el peso fetal. Puede ser necesaria una mayor vigilancia fetal según el caso de cada paciente.26 PARTO El momento de mayor riesgo para desarrollar complicaciones es durante el periparto debido a reacciones vasovagales al dolor y la anestesia, cambios de volumen de la pérdida de sangre, autotransfusión debido a las contracciones uterinas, aumento de la acidosis e hipercapnia. Todos estos factores contribuyen a una mayor resistencia vascular pulmonar y al riesgo agudo de episodios tromboembólicos.27 La enseñanza a largo plazo a menudo ha preferido un parto vaginal para estas pacientes de alto riesgo con el fin de minimizar los extensos cambios de fluidos asociados con un parto por cesárea. En algunos estudios y centros hospitalarios, el parto por cesárea es el modo de parto de elección. Proporciona tiempo suficiente para la preparación quirúrgica y del equipo médico, incluida la preparación para ECMO (del inglés extracorporeal membrane oxygenation) si es necesario. Además, una cesárea disminuye el riesgo de riesgos hemodinámicos de la maniobra de Valsalva durante la segunda etapa del trabajo de parto, así como la autotransfusión asociada con las contracciones uterinas. Sin embargo, la cesárea puede estar asociada con un aumento de los cambios de líquidos y exacerbar aún más la fisiopatología de la HP.2 100 CONCLUSIONES A pesar del avance en cuanto al conocimiento de la fisiopatología involucrada en la HP y las mejoras en el tratamiento, la HP en el contexto de embarazo sigue estando altamente asociada a morbilidad y mortalidad. Por lo que si una paciente con HP queda embarazada deberá ser monitoreada muy de cerca por un equipo multidisciplinario con frecuentes chequeos de control para identificar el posible empeoramiento temprano de los síntomas. La admisión al hospital puede proporcionar una mejor capacidad de un enfoque multidisciplinario, especialmente en un paciente con esos síntomas que empeoran. 101 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 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EPIDEMIOLOGÍA Es la hepatopatía más común relacionada con el embarazo con una prevalencia de 0.7%.1,2 La incidencia varía de manera considerable según área geográfica, de un 1 a un 27.6% por razones que no son completamente comprendidas.3 Las variaciones geográficas pueden deberse tanto a susceptibilidad entre grupos étnicos como a factores ambientales.4,5 En los Estados Unidos la incidencia de colestasis intrahepática del embarazo va desde 0.32% en el Hospital Bridgeport en Connecticut hasta 5.6% en la población hispana de Los Ángeles. En Europa la incidencia va de 0.5% a 1.5% y en Chile se registra la mayor incidencia a nivel mundial con un 27.4% 5 Otros aspectos epidemiológicos incluyen hepatitis C crónica, historia personal o familiar de colestasis intrahepática previa y edad materna avanzada.6 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA EXCRECIÓN Y SECRECIONES BILIARES El hígado desempeña su función excretoria al producir bilis, una solución rica en lípidos diseñada para promover la eliminación de solutos hidrofóbicos. La bilis consta de una solución micelar en la cual ácidos biliares, metabolitos del colesterol producidos por los hepatocitos, forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. Estas micelas mixtas solubilizan moléculas que de otro modo tendrían solubilidad acuosa mínima, como el colesterol mismo y diversos xenobióticos. La bilis también desempeña un papel importante en la digestión de lípidos de la dieta y la absorción de los mismos. Si bien los ácidos biliares no son esenciales para la captación de casi todos los ácidos grasos, que tienen solubilidad acuosa apreciable, aumentan de modo notorio la eficiencia de este proceso. Por 104 otro lado, la absorción de lípidos de la dieta insolubles, como ácidos grasos de cadena larga saturados y vitaminas liposolubles, depende casi por completo de la solubilización micelar. METABOLISMO DE ÁCIDOS BILIARES Los ácidos biliares son productos terminales anfipáticos del metabolismo del colesterol. El término anfipático se refiere al hecho de que los ácidos biliares tienen una cara hidrofóbica y una hidrofílica, y forman micelas. La síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol ocurre en el hepatocito. Se requieren cambios tanto del núcleo esteroide del colesterol como de su cadena lateral alquilo para convertir el colesterol altamente insoluble en el producto ácido biliar hidrosoluble. El paso inicial, y limitante, en la formación de ácido biliar es la hidroxilación del colesterol en la posición 7 del núcleo esteroide por medio de la enzima colesterol 7α-hidroxilasa . El colesterol ya contiene un grupo hidroxilo en la posición 3, y éste es retenido en todos los ácidos biliares. Sin embargo, el grupo 3-hidroxilo en el colesterol se encuentra en la orientación β, y esto es convertido a la posición α mediante un proceso que se conoce como epimerización. Después de estas reacciones iniciales, vías torrente abajo divergen para dar los dos ácidos biliares primarios del ser humano, el ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico. Todos los grupos hidroxilo en los ácidos biliares maduros están en la forma de epímeros α y, así, están orientados hacia la misma cara de la molécula. El colesterol es una molécula plana, insoluble, y un importante constituyente de la membrana. En contraste, los ácidos biliares son moléculas acodadas que son altamente hidrosolubles cuando están ionizadas. La síntesis de ácidos biliares en seres humanos sanos sucede a una tasa de aproximadamente 200 a 400 mg por día. La síntesis está sujeta a inhibición por retroacción en el ámbito de la enzima 7α-hidroxilasa (figura 1). ÁCIDOS BILIARES PRIMARIOS Y SECUNDARIOS Cuando los ácidos biliares primarios entran a la parte distal del intestino delgado o al colon, enzimas bacterianas pueden actuar sobre ellos para dar ácidos biliares secundarios. La conversión más importante es la dehidroxilación en la posición 7 del núcleo esteroide, para dar ácido litocólico a partir del ácido quenodesoxicólico, y ácido desoxicólico a partir del ácido cólico. Cantidades traza de un tercer ácido biliar secundario, el ácido ursodesoxicólico (así llamado porque es un ácido biliar prominente en osos), en seres humanos también se generan por epimerización del grupo 7α-hidroxilo. Aunque sólo se forma muy poco ácido ursodesoxicólico en seres humanos, es importante saber acerca de este compuesto porque se usa con fines terapéuticos. Los ácidos biliares secundarios son menos hidrosolubles que los ácidos biliares 105 primarios. El ácido litocólico, en particular, es citotóxico si está presente en concentraciones altas, y se han creado mecanismos fisiológicos para limitar su toxicidad (figura 1). Figura 1. Estructuras de ácidos biliares primarios y secundarios y de sus precursores Fuente: Como indicada en la imagen CONJUGACIÓN DE ÁCIDOS BILIARES Los ácidos biliares tanto primarios como secundarios sufren modificaciones adicionales en el hepatocito al conjugarlos al grupo amino de glicina o taurina en un enlace amida estable. Son estos ácidos biliares conjugados los sustratos para el transporte activo a través de la membrana canalicular. La conjugación también hace a los ácidos biliares más hidrosolubles, y altera otras propiedades fisicoquímicas. 7 Además de la conversión bacteriana de ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios, las bacterias pueden desconjugar ácidos biliares tanto primarios como secundarios, lo que los hace más lipofílicos. Los ácidos biliares no conjugados pueden absorberse de manera pasiva a través de la pared del intestino. A continuación viajan por la vena porta de regreso hacia el hígado, donde son reconjugados en el hepatocito. Así, todos los ácidos biliares secretados por el hepatocito están en sus formas conjugadas. 7 106 Se aplica manejo especial al ácido biliar en potencia tóxico, ácido litocólico. Además de conjugación con glicina o taurina, el ácido litocólico puede ser sulfatado, en particular si está presente en concentraciones anormalmente altas; esto aumenta la hidrofilicidad de la molécula y reduce sus efectos citotóxicos. Los conjugados sulfatados de ácido litocólico tampoco pueden absorberse en el intestino, lo que da por resultado su eliminación desde el fondo común de ácidos biliares que circulan de manera enterohepática. 7 PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LOS ÁCIDOS BILIARES Las características anfipáticas de los ácidos biliares son vitales para la función fisiológica de estas moléculas. Por arriba de una cierta concentración llamada la concentración micelar crítica (CMC), las moléculas de ácido biliar son espontáneamente autoasociadas hacia estructuras que se conocen como micelas, en las cuales las caras hidrofóbicas están enmascaradas desde el ambiente acuoso circundante. Empero, en el contenido biliar o intestinal no existen micelas simples compuestas de ácidos biliares solos. En la bilis, los ácidos biliares forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. A su vez, estas micelas mixtas pueden servir como el “solvente” para productos de desecho hidrofóbicos. 7 Los ácidos biliares conjugados están presentes tanto en la bilis, como en el contenido intestinal como aniones, porque tienen una pKa más baja que las formas no conjugadas (figura 2). Debido a esta carga, los ácidos biliares conjugados son incapaces de cruzar membranas celulares mediante medios pasivos; en lugar de eso necesitan un mecanismo de transporte activo para su secreción o captación. Esto permite que la circulación enterohepática de ácidos biliares esté coordinada con el periodo en el que se necesitan para ayudar a digerir la comida.7 107 Figura 2. Conjugación de ácidos biliares con glicina o taurina Fuente: Como indicada en la imagen 108 ETIOLOGÍA Aunque la etiología no se comprende completamente, incide en la etiopatogenia una serie de factores que se describen a continuación. 1. Susceptibilidad genética La base genética de la colestasis intrahepática del embarazo es compleja sin embargo la susceptibilidad genética de esta patología se ampara en evidencia de afectación familiar, riesgo aumentado en familiares de primer grado, riesgo aumentado en algunos grupos étnicos y una tasa alta de recurrencia.8 El gen ABCB4 (adenosine triphosphate-binding cassette, subfamilia B, miembro 4) codifica para la proteína de resistencia multidroga 3 (MDR3), un translocador canalicular de fosfolípidos de membrana que está envuelto primariamente en un subtipo de colestasis intrahepática familiar progresiva llamada PFIC3.9 La mutación heterocigota de ABCB4 ha sido encontrada en familias en quienes se han presentado episodios de colestasis intrahepática del embarazo.10 Otras alteraciones genéticas han sido descritas también como posibles etiologías de la enfermedad, tales como mutaciones en los genes ATP8B1 (FIC1), ABCB11 (BSEP), ABCC2 (MRP2), NR1H4 (FXR), FGF19. 6 2. Estrógenos y progesterona El rol de los estrógenos en la colestasis intrahepática del embarazo tiene fundamento tanto a través de condiciones experimentales como condiciones clínicas. La colestasis se da principalmente en la segunda mitad del embarazo cuando la cantidad de estrógenos aumenta y alcanza su mayor nivel. Además es más común en embarazos gemelares (mayor concentración de estrógenos que embarazos únicos). Además se ha visto casos en pacientes consumiendo anticonceptivos orales combinados. Además se ha observado en pacientes embarazadas en el primer trimestre cuando han sido sometidas a una hiperestimulación ovárica. Por otra parte la colestasis intrahepática del embarazo resuelve una vez extraída la placenta, la cual es la mayor fuente de estrógenos en el embarazo.11,12 3. Factores ambientales Aunque los factores ambientales como elemento etiopatiogénico de la enfermedad no han sido bien dilucidados, bajos niveles de selenio y vitamina D en la dieta han sido implicados en el desarrollo de la enfermedad.11 109 4. Hepatopatía previa Ropponen A y otros (2006) realizaron un estudio retrospectivo de cohorte en el cual incluyeron más de 21000 mujeres embarazadas, aproximadamente el 50% con historia de colestasis intrahepática del embarazo y 50% con embarazos de transcurso normal en el que encontraron asociación estadísticamente significativa entre varias hepatopatías y la colestasis intrahepática del embarazo.13 Otros estudios de menor tamaño han relacionado esto mismo encontrándose asociaciones similares. 14 MANIFESTACIONES CLÍNICAS El cuadro clínico típico de la colestasis intrahepática del embarazo consiste en prurito a nivel de palmas de las manos y plantas de los pies que tiende a generalizarse y es de predominio nocturno. Tiende a ser desde leve hasta intolerable. Dolor a nivel de hipocondrio derecho, náuseas, hiporexia, insomnio y esteatorrea también se pueden presentar. La encefalopatía hepática y otros signos de falla hepática no son comunes en esta patología, así que de presentarse obligan a ampliar estudios en busca de otro diagnóstico. HALLAZGOS DE LABORATORIO En la colestasis intrahepática del embarazo pueden presentarse los siguientes parámetros bioquímicos: • Bilirrubina total: >1.2 mg/dl (elevación en colestasis intrahepática del embarazo a expensas de la fracción directa) • Fosfatasa alcalina: >500 UI/L • Transaminasas (GOT/GPT): >35-60 UI/L (muy raramente >1000 UI/L) • GGT >40 UI/L • Colesterol: >300 mg/dl (sobretodo LDL) y triglicéridos: 150 mg/dl • Ácidos biliares (ácido cólico y quenodesoxicólico): >10-14 micromol/l • Tiempo de protrombina <70% (en casos severos de esteatorrea y por ende alteración en la absorción de vitaminas liposolubles). La elevación de los ácidos biliares es la prueba más sensible. No suele elevarse de forma aislada, y valores normales no excluyen el diagnóstico. Si las pruebas de laboratorio son normales, se recomienda repetirlas cada 1-2 semanas si persiste la clínica, ya que un sustancial número de mujeres tendrán prurito días o semanas antes de la aparición de la alteración en las pruebas hepáticas (diagnóstico de confirmación). 1 110 ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO DE COLESTASIS INTRAHEPÁTICA DEL EMBARAZO En la actualidad se establece que la colestasis intrahepática del embarazo se puede clasificar según los niveles de ácidos biliares en 2 tipos: • Colestasis intrahepática leve: niveles >10 μmol/L y <40 μmol/L • Colestasis intrahepática severa: niveles ≥40 μmol/L Esta clasificación se basa en que los niveles elevados de ácidos biliares tienden a predecir resultados adversos fetales.15 • Nivel de ácidos biliares ≥40 μmol/L: Cui y otros realizaron una revisión sistemática de nueve estudios en los cuales se compararon mujeres con colestasis intrahepática del embarazo con niveles menores a 40 μmol/L, y mujeres con la misma condición con niveles iguales o mayores a 40 μmol/L, encontrándose que el segundo grupo tiene riesgos aumentados en lo relacionado con resultados adversos fetales en comparación con el primer grupo. Los eventos en los cuales hay evidencia estadísticamente significativa de mayor riesgo fueron parto pretérmino, asfixia o síndrome de distrés respiratorio del recién nacido, líquido amniótico meconial. En término general la probabilidad de presentar un efecto adverso se incrementa 1%–2% por cada mol/L adicional en la cantidad total de ácidos biliares maternos.16 • Nivel de ácidos biliares ≥100 μmol/L : el riesgo de óbito fetal parece ser particularmente alto cuando el nivel de ácidos biliares es ≥100 μmol/L17,18 La Federación Argentina de Sociedades de Ginecología y Obstetricia (FASGO) ha establecido tres grupos de riesgo según los niveles de ácidos biliares:19 • Bajo riesgo cuando los ácidos biliares se encuentran entre 10 y 19 micromoles/litro con enzimas hepáticas normales. • Moderado riesgo con ácidos biliares de 20 a 39 micromoles/litro y/o enzimas hepáticas aumentadas, pero no más del doble. • Alto riesgo con ácidos biliares mayor de 40 micromoles/litro y/o enzimas hepáticas mayores al doble y/o no respuesta al tratamiento médico. ULTRASONOGRAFÍA El ultrasonido de abdomen sirve de apoyo en el diagnóstico para excluir otras hepatopatías ya que la colestasis intrahepática del embarazo no produce cambios detectables por este medio. 111 HISTOLOGÍA La biopsia usualmente no es necesaria para el diagnóstico de la colestasis intrahepática del embarazo sin embargo de tener que realizarse alguna el patrón observado será el de colestasis sin inflamación. 20 TRATAMIENTO DE LA COLESTASIS INTRAHEPÁTICA DEL EMBARAZO El tratamiento de primera línea es el ácido ursodesoxicólico 900 mg/día (dosis máxima 1200 mg/día). Produce resolución completa del prurito en aproximadamente el 42% de los pacientes y mejoría en aproximadamente el 62%21. Un metaanálisis reciente de nueve estudios randomizados controlados reportaron mejorías significativas en cuanto al prurito y pruebas de función hepática, incluyendo reducción en los niveles de ácidos biliares posterior al tratamiento.22 No existe a la fecha un estudio lo suficientemente grande para establecer si el ácido ursodesoxicólico tiene beneficio real en los resultados adversos perinatales, aunque este metaanálisis pareciera indicar que sí es así.23 • Ácido ursodesoxicólico El ácido ursodesoxicólico es un ácido biliar secundario que modifica la composición de la bilis, reemplazando a los ácidos biliares más hepatotóxicos. Inhibe la absorción intestinal de los ácidos biliares más citotóxicos, previene la destrucción de los microfilamentos pericanaliculares. Por otra parte también estabiliza la membrana del hepatocito contra las sales biliares tóxicas e influye sobre el sistema inmune específico y no específico inhibiendo la expresión HLA y la liberación de citoquinas. También disminuye los ácidos biliares y las transaminasas. Otra de sus acciones es revertir el debilitado transporte de ácidos biliares en el trofoblasto del lado fetal, mejorando la función de barrera para ácidos biliares y metabolitos sulfatados de progesterona a nivel placentario. La dosis recomendada es de 12 a 15 mg/kg/día (dosis promedio: 900 mg/día) No produce efectos adversos maternos ni fetales19 Casos refractarios: Si la dosis máxima de ácido ursodesoxicólico se alcanza y continúa el prurito se puede añadir al tratamiento S-adenosil-metionina o colestiramina. 112 • S-adenosil-metionina: es un precursor del glutatión e interviene en la composición y permeabilidad de las membranas plasmáticas del hepatocito y aumenta la metilación y la excreción biliar de metabolitos hormonales. Dosis recomendada 1600 mg/día. 24 • Colesteramina: disminuye la absorción ileal de sales biliares aumentando por ende su excreción fecal. La dosis recomendada es 2 a 4 g por día y se puede aumentar hasta una dosis máxima de 16 g por día. Dentro de los efectos adversos descritos está constipación, malestar abdominal, malabsorción de grasas (incluyendo vitaminas liposolubles) sobre todo con dosis altas (mayores a 4 g por día). 25 Existen otras posibilidades terapéuticas sin haberse comprobado un beneficio claro en su uso sin embargo pueden complementar también al tratamiento con ácido ursodesoxicólico tales como fenobarbital, calamina, hidroxicina, clorfeniramina. Es importante mencionar que en un estudio de 130 mujeres con colestasis intrahepática del embarazo la utilización de dexametasona a dosis de 12 mg por día no mostró mejoría en cuanto a prurito o reducción en el nivel de transaminasas y fue menos efectivo que el ácido ursodesoxicólico (dosis de 1000 mg/día) para la reducción de bilirrubina y ácidos biliares. 26 ABORDAJE Y TIEMPO DE TERMINACIÓN DEL EMBARAZO El seguimiento de las mujeres embarazadas con colestasis intrahepática del embarazo se realiza con el perfil biofísico modificado dos veces a la semana, aunque el valor del monitoreo fetal anteparto para identificar fetos en riesgo bajo esta condición no está comprobado.27 CRITERIOS DE INTERRUPCIÓN Debido a que no existe claro consenso con respecto a los criterios de interrupción y tiempos para la finalización del embarazo por colestasis intrahepática del embarazo, se enlistarán algunas de las recomendaciones de entidades o protocolos reconocidos en esta patología. Protocolo de colestasis intrahepática del embarazo del Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia, Hospital Clínic de Barcelona: “Debido a un mayor riesgo de morbimortalidad fetal a partir del diagnóstico, sin pruebas diagnósticas que puedan predecir los malos resultados perinatales, se recomienda la inducción del 113 parto a partir de la semana 37-38 en casos de sintomatología intratable y/o elevación de las sales biliares ≥40 micromol/L”. “No hay evidencia suficiente para indicar la inducción del parto a la semana 37 en todas las mujeres diagnosticadas de CIH para prevenir la pérdida de bienestar fetal”. “En caso de gestación cronológicamente prolongada se considerará como gestación de alto riesgo y se recomendará la finalización de la gestación a las 41.0 ± 2 días”. Consenso FASGO 2016 para Colestasis Intrahepática del Embarazo: “Alto riesgo: Embarazo menor de 34 semanas si mejora ante el tratamiento se otorga el alta y seguimiento ambulatorio. Sino mejora se aumenta la dosis del ácido ursodesoxicólico (dosis máxima). Si sigue sin mejorar recomendamos evaluar maduración pulmonar y la interrupción del embarazo. Cuando es mayor de 34 semanas, con mejoría clínica y de laboratorio control, hasta la semana 37. En caso de no mejorar, maduración fetal e interrupción”. “Moderado riesgo: Menor de 28 semanas el tratamiento es ambulatorio y el control semanal. Entre 28 y 34 semanas internación de la paciente, si responde al tratamiento se otorga el alta. Sino responde al tratamiento se aumenta la dosis de ácido ursodesoxicólico, si sigue sin mejorar evaluar realizar maduración pulmonar e interrupción del embarazo. Diagnóstico mayor de 34 semanas con buena respuesta al tratamiento seguir control ambulatorio hasta las 37 semanas. Si no responde al tratamiento evaluar maduración e interrupción”. “ Bajo riesgo: tratamiento ambulatorio e internación a las 37-38 semanas. No hay estudios controlados o consenso acerca del momento más oportuno de interrupción, pero dado que el 90% de muertes fetales, ocurren después de las 37 semanas muchos autores interrumpen a esa edad gestacional”.19 Interrupción antes de las 37 semanas: • Antecedente de feto muerto por colestasis intrahepática del embarazo. • Alteración de la salud fetal . • Mala respuesta clínica (prurito incoercible, ictericia). • Mala respuesta de laboratorio al tratamiento.19 Colegio Real de Ginecología y Obstetricia de Inglaterra (RCOG por sus siglas en inglés) En la “Green-top Guideline No. 43 ” del 2006 indica que los datos actuales pueden justificar ofrecer a la mujer bajo estas condiciones la inducción de la labor después de la semana 37+0 de embarazo, particularmente a las que presentan mayores alteraciones bioquímicas. 28 114 En el 2011, la RCOG publica un reporte de seguimiento de colestasis intrahepática del embarazo en el cual indica que el manejo activo de esta patología debe ser remplazado por un manejo individualizado en el cual se debe procurar proveer a la mujer parturienta la evidencia existente en lo concerniente al riesgo conocido que implica el nacimiento de un niño de término temprano vs el pequeño pero desconocido riesgo de óbito de productos de término tardío debido a la colestasis intrahepática del embarazo. 29 American Journal of Obstetrics & Gynecology Cassandra E. y otros publican en setiembre del 2014 una revisión sistemática en la que concluyen que no hay suficiente evidencia para recomendar interrupción de rutina en las pacientes con colestasis intrahepática del embarazo antes de la semana 39 sino más bien se debe individualizar cada caso para tomar una adecuada decisión debido al riesgo de morbilidad por iatrogenia.28 Sociedad de Medicina Materno Fetal “Mientras no esté disponible una recomendación basada en la evidencia en cuanto al tiempo de terminación del embarazo en la colestasis intrahepática del embarazo, la mayoría de las estrategias o abordajes apuntarán a terminar el embarazo entre la semana 37 y la 38 o inclusive antes documentando previamente la madurez pulmonar fetal. La historia obstétrica previa, los exámenes prenatales y la edad gestacional deben ser considerados”.30 Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia (ACOG por sus siglas en inglés) Catherine Williamson y Victoria Geenes publican una revisión bibliográfica en el 2014 en la revista Ginecología y Obstetricia (revista verde de la ACOG), en la cual indican que… “En la actualidad la ACOG no cuenta con una guía en la cual establezca el manejo de la colestasis intrahepática del embarazo”. … “Por esta razón algunos médicos deciden la interrupción del embarazo en la semana 37 de gestación en los casos en que los niveles de ácidos biliares alcanzan cierto límite (por ejemplo 40 micromoles/L) y permiten que, en los casos en que no se llegue a dicho nivel, el embarazo continúe hasta la semana 39.32 115 CONCLUSIONES La colestasis intrahepática del embarazo es una patología de la cual aún se desconocen muchos aspectos. Ciertamente implica un riesgo mucho mayor para el feto que para la madre ya que raramente produce complicaciones en la segunda y tiende a desaparecer postparto. El aumento y acumulación de ácidos biliares tanto a nivel materno como fetal es el principal problema de esta enfermedad y existe relación directa entre el nivel de estos y las repercusiones fetales. No existe aún consenso internacional en cuanto al tiempo de terminación del embarazo y aunque la tendencia hasta ahora ha sido la interrupción de término temprano (37 semanas), pareciera que pudiera estar por venir un enfoque más conservador con terminación más tardía con el objetivo de evitar complicaciones iatrogénicas neonatales. 116 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Hospital Clínic de Barcelona. Protocolo: Colestasis Intrahepática Del Embarazo. Institut, Obstetrícia i Neonatologia. Recuperado de: https://medicinafetalbarcelona.org/protocolos/es/patologia-materna-obstetrica/colestasis- intrahepatica.html 2. 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Los casos graves suelen asociarse con oligohidramnios o anhidramnios, sin embargo, algunas patologías con efectos menos floridos podrían pasar desapercibidas. Por eso, el establecimiento generalizado de la ecografía prenatal de rutina para el cribado de anomalías renales fetales es de vital importancia para detectar anomalías clínicamente silenciosas al nacer y que podrían ser de patología incierta. En teoría, el diagnóstico prenatal debería disminuir la morbilidad posnatal por enfermedad renal ya que la detección temprana permite un inicio rápido del tratamiento en el periodo posnatal. Sin embargo, hay pocos datos disponibles que permitan validar esta afirmación.1,2,3 DIAGNÓSTICO DE PATOLOGÍA RENAL FETAL • Ecografía prenatal La ecografía fetal es una técnica de diagnóstico por imágenes que usa ondas de sonido para producir imágenes del feto en el útero. Las imágenes de las ecografías fetales permiten evaluar el crecimiento y el desarrollo del bebé, y monitorear el embarazo. Sin embargo, la ecografía solo puede describir hallazgos anatómicos por lo que da poca información con respecto al funcionamiento de los órganos fetales, como el riñón, y no permite realizar un diagnóstico histopatológico. Un diagnóstico definitivo, particularmente en familias sin antecedentes relevantes de anomalías renales, a menudo debe esperar los resultados de las investigaciones posnatales.3 • Estudios genéticos La información de los estudios genéticos se considera útil porque existe una alta incidencia de anomalías renales en los síndromes heredados genéticamente. En todos los casos en los que el embarazo termina en una muerte perinatal o en la interrupción del embarazo, se debe promover un examen patológico posnatal detallado, con histología experta y recolección de tejido para análisis de ADN para establecer un diagnóstico preciso. Esto permite asesorar a los padres con respecto a los riesgos de recurrencia y un manejo adecuado en embarazos futuros, cuando sea factible el diagnóstico prenatal precoz mediante técnicas de genética molecular.4 119 Muchos de los casos que presentan anomalías renales presentan asociación con aneuploidía. Las anomalías cariotípicas que se presentan con mayor frecuencia en asociación con anomalías renales estructurales son la trisomía 18, trisomía 13, 45X, triploidía, mosaico de trisomía 9, duplicación 10q y deleción 18q.54 EVALUACIÓN A TRAVÉS DE SONOGRAFÍA DEL TRACTO RENAL FETAL La evaluación del tracto renal fetal depende de la determinación de la anatomía normal seguida de la exclusión de hallazgos patológicos anormales. La mujer embarazada, en óptimas condiciones, debería tener una ecografía inicial tomada en el primer trimestre de embarazo, generalmente se realiza entre la semana 11 y la semana 14. Posteriormente se sugiere una exploración detallada de anomalías entre la semana 18 y la semana 21 de embarazo. Esta segunda podría inclusive ser la última exploración indicada de rutina, sin embargo, ya que muchas mujeres se someten a exploraciones ecográficas posteriores para determinar otros factores como la localización del sitio placentario, la evaluación de la presentación y la evaluación del crecimiento y el bienestar fetal; en esas exploraciones también se puede aprovechar la oportunidad de evaluar los riñones fetales. 4 Los riñones fetales migran desde su origen pélvico a las fosas renales durante la sexta a novena semana de gestación. Pueden obtenerse imágenes de alrededor de las 9 semanas de gestación mediante ecografía transvaginal y aproximadamente el 80% se identifican entre las 11 y 12 semanas de gestación. Con ecografía transabdominal, los riñones se pueden visualizar entre las 12 y las 13 semanas de gestación, pero se ven con mayor frecuencia a partir de las 14 semanas aproximadamente.6,7 La vejiga fetal puede identificarse entre las 11 y las 12 semanas de edad postmenstrual y la ausencia persistente de la vejiga debe considerarse anormal desde aproximadamente las 15 semanas de gestación en adelante. La producción de orina fetal comienza a las 10 semanas de gestación, aunque la función tubular no comienza hasta aproximadamente las 14 semanas. Antes de ese momento, se cree que el líquido amniótico es principalmente un dializado de sangre fetal a través de la piel, que es permeable.6 A mediados del segundo trimestre, los riñones fetales representan la mayor parte de la producción de líquido amniótico; cualquier alteración en la producción se manifestará como oligohidramnios, y la evaluación del volumen proporcionará algún reflejo de la función renal general. Se requiere una cantidad adecuada de líquido amniótico para permitir el desarrollo de los pulmones fetales y permitir el movimiento del feto dentro de la cavidad amniótica. El oligohidramnios puede deberse a insuficiencia mecánica del flujo urinario, insuficiencia renal patológica (p. Ej., Agenesia renal bilateral) o mala perfusión renal debido a insuficiencia placentaria. La evaluación ecográfica subjetiva del volumen de líquido amniótico alrededor del feto es aproximada, mientras que la evaluación objetiva se puede realizar midiendo el índice de líquido amniótico.4 120 Los pilares de la evaluación de las anomalías renales son:4 • Visualización de 2 riñones. • Visualización de la vejiga. • Volumen del líquido amniótico. La presencia de alguna anomalía del tracto renal indica la necesidad de una exploración más profunda y detallada del tracto renal seguida de una evaluación del resto de la anatomía fetal y una evaluación general de otros factores de riesgo de aneuploidía o una anomalía genética subyacente.4 Algunos puntos clave que se deben realizar al evaluar el tracto fetal son:4 • Presencia de ambos riñones. • Posición normal de los riñones en las fosas renales. • Tamaño de los riñones. • Ecogenicidad de los mismos. • Pelvis renal presente y de tamaño y apariencia normal. • Visualización de los uréteres (en condiciones normales no se deben ver). • Visualización de la vejiga. • Llenado y vaciamiento de la vejiga durante una exploración de 20 minutos. • Presencia de anomalías en la vejiga. • Volumen de líquido amniótico. ALTERACIONES RENALES POTENCIALMENTE IDENTIFICABLES EN EL FETO RIÑONES AUSENTES Y ANORMALMENTE SITUADOS • Agenesia renal: Se define como la ausencia total de uno o ambos riñones. La patología subyacente no es segura, pero probablemente implique el fracaso del desarrollo temprano de la yema ureteral. La agenesia también puede resultar como una etapa final del cambio displásico y regresión de un riñón multiquístico; esto puede ocurrir ocasionalmente al principio de la gestación, antes de la primera exploración, por lo que es posible que no siempre sea posible una determinación definitiva de la causa antes del nacimiento.4 121 Prevalencia de la agenesia renal: La agenesia unilateral ocurre en aproximadamente 1 de cada 1400 nacimientos. Si se trata de una afección aislada, suele haber un volumen normal de líquido amniótico y el riñón contralateral se agranda por hipertrofia compensadora. El pronóstico general es bueno si el hallazgo es aislado; sin embargo, la agenesia renal unilateral también puede asociarse con anomalías extrarrenales, en particular de la columna y el corazón. En varones, este padecimiento se asocia con displasia de testículo. Hay una incidencia significativa de reflujo y otras anomalías.8 La incidencia de agenesia renal bilateral es de aproximadamente 1 en 4000, con una proporción de hombres a mujeres de 2.5: 1. Los hallazgos clínicos de este padecimiento suelen ser: o Falta de identificación de los riñones. o Ausencia persistente de la vejiga. o Oligohidramnios. El uso de la ecografía Doppler color puede mejorar el diagnóstico, porque la falta de demostración del flujo de la arteria renal es evidente incluso en presencia de oligohidramnios severo. La agenesia renal bilateral es letal y tiene un riesgo de recurrencia del 2% al 3%. Existe una asociación con otras anomalías, aneuploidía y síndromes genéticos, y se debe realizar una evaluación detallada del feto.9,10 • Riñón ectópico Ocurre como resultado de una falla en la migración normal de los riñones durante el desarrollo embriológico temprano a lo largo del eje cráneo-caudal. La localización más frecuente del riñón ectópico es la cavidad pélvica, aunque podría ubicarse también en las fosas iliacas, y se han presentado algunos reportes de ubicaciones abdominales o torácicas inclusive.11 Prevalencia de riñón ectópico: La incidencia de ectopia renal simple basada en datos post mortem varía entre 1 en 500 y 1 en 1200. Hay una incidencia de igual sexo y una ligera preponderancia en el lado izquierdo; El 10% de los casos son bilaterales.12 Durante la exploración de rutina del segundo trimestre, una fosa renal vacía debe hacer sospechar un riñón ectópico e iniciar una búsqueda dentro de la pelvis. Los riñones pélvicos suelen ser más pequeños de lo esperado para la edad gestacional y pueden tener una forma anormal como resultado de una mala rotación. Las anomalías urogenitales coexistentes ocurren en el 15% al 45% de estos casos, incluidas anomalías renales contralaterales como agenesia o dilatación del tracto 122 superior; hipospadias, criptorquidia y duplicación uretral en varones; y anomalías uterinas y vaginales en las mujeres.13,14 Hay datos limitados sobre las implicaciones a largo plazo de un diagnóstico prenatal de riñón pélvico. Los datos actualmente disponibles sugieren que la presencia de un riñón pélvico unilateral no se asocia de manera inherente con un mal pronóstico. En presencia de patología renal bilateral, se puede anticipar un mal pronóstico.13,15 ECOGENICIDAD O TAMAÑO ANORMAL DE LOS RIÑONES Los riñones fetales son de tamaño similar y con ecogenicidad uniforme, similar a la del hígado fetal. La definición de la patología subyacente puede no ser sencilla y es esencial realizar una exploración detallada del feto en busca de otra patología renal y del tracto extrarrenal. Si la vejiga está agrandada, con uréteres dilatados o sin ellos, los hallazgos pueden reflejar una uropatía obstructiva. Si los riñones y todas las medidas están por encima del percentil 95, entonces se podría considerar un síndrome de sobrecrecimiento. Si se puede hacer el diagnóstico de un síndrome, entonces el pronóstico será el asociado con el síndrome.16 Al momento de evaluar riñones hiperecogénicos se deben tener los siguientes puntos en cuenta:4 ! Examinar todo el tracto renal. ! Medir los riñones. ! Medir el volumen de líquido amniótico. ! Búsqueda de anomalías extrarrenales. ! Consideración del cariotipo. ! Estudiar la historia familiar. ! Escanear los riñones de los padres. ! Remitir a una clínica multidisciplinaria para recibir asesoramiento de nefrólogos y genetistas pediátricos. ! Organizar un examen post mortem detallado por un patólogo perinatal experto en caso de terminación, muerte intrauterina o muerte neonatal. • Riñones hiperecogénicos aislados: Si después de realizar una exploración detallada se determina que el feto tiene riñones hiperecogénicos aislados y un cariotipo normal sin evidencia de obstrucción del tracto renal, el diagnóstico diferencial comprende displasia renal, enfermedad renal poliquística autosómica recesiva, enfermedad renal poliquística autosómica dominante, nefrocalcinosis o (raramente) una variante de lo normal.4 123 • Riñones displásicos: La displasia renal es un diagnóstico histológico, pero el diagnóstico puede inferirse prenatalmente a partir del aumento de la ecogenicidad de la corteza renal, que resulta de la falta de parénquima renal normal y riñones estructuralmente anormales. Los riñones displásicos pueden ser de cualquier tamaño inclusive podrían presentarse como riñones displásicos multiquísticos que es una de las causas más comunes de masa abdominal en el recién nacido.4 Prevalencia de riñones displásicos multiquísticos: La incidencia de MCDK (del inglés MultiCystic Dysplastic Kidney) unilateral está entre 1 en 3000 y 1 en 5000 nacimientos, en comparación con 1 en 10,000 para displasia bilateral. Cuando se presenta confinada a un riñón es a menudo un hallazgo incidental, pero la displasia bilateral debe llevar a considerar aneuploidía o afecciones hereditarias. Existe una fuerte asociación entre displasia y obstrucción, se desarrolla con frecuencia junto con malformaciones del tracto urinario inferior que alteran el flujo de orina. Por lo tanto, el tracto urinario inferior debe valorarse cuidadosamente en todos los casos de presunta displasia renal.17,18 Hallazgos ecográficos de los riñones displásicos multiquísticos: Suele presentarse como una masa abdominal multiloculada con múltiples quistes de paredes delgadas que no parecen conectarse, se distribuyen al azar y el riñón suele tener un contorno irregular y no puede localizarse la pelvis renal. El tejido parenquimatoso entre los quistes suele ser hipercogénico. La ecografía Doppler color puede ser útil para determinar el diagnóstico, porque la arteria renal siempre es pequeña o está ausente. Los riñones displásicos pueden incluso desaparecer por completo, ya sea antes o después del nacimiento lo que sugiere que muchos pacientes diagnosticados con agenesia renal pueden haber tenido originalmente displasia.19,20 La detección de riñones displásicos debe estimular un examen detallado del feto en busca de otras anomalías estructurales, como corazón, columna vertebral, extremidades, cara y cordón umbilical, porque hasta el 35% de estos fetos tienen anomalías extrarrenales. El examen detallado del otro riñón es esencial en las presentaciones unilaterales, porque del 30 al 50% de los riñones contralaterales a los riñones displásicos son estructuralmente anormales o afectados por reflujo vesicoureteral.21,22 Pronóstico de los riñones displásicos El pronóstico depende generalmente de si existe una enfermedad bilateral o unilateral. Cuando el fenómeno se presenta de forma bilateral tiene un pronóstico limitado particularmente si se presenta con un volumen reducido de líquido amniótico. Los lactantes con enfermedad bilateral suelen morir en el periodo neonatal como consecuencia de una combinación de hipoplasia pulmonar e insuficiencia renal. Si la displasia es menos grave podría ser compatible con la vida; en 124 este caso deben prevenirse con profilaxis antibiótica las infecciones urinarias. La probabilidad de desarrollar insuficiencia renal crónica en fetos con displasia bilateral es difícil de predecir antes del nacimiento, pero varios estudios han correlacionado la función renal posnatal con el resultado y sugirieron que una TFG calculada de menos de 15 ml / min / 1,73 m2 a los 6 meses, o 25 ml / min / 1,73 m2 a los 18 meses de edad se asocia con un peor pronóstico.23,24 Los fetos con displasia renal unilateral tienen un pronóstico mucho mejor, especialmente en presencia de un riñón contralateral con características normales. Es probable que el riñón displásico involucione sin causar ningún problema, aunque podría generar una hipertrofia compensadora del riñón sano.19,25 • Enfermedad renal poliquística autosómica recesiva: La presentación típica son riñones agrandados e hiperecogénicos con pérdida de la diferenciación corticomedular, presumiblemente debido a los numerosos quistes pequeños que son indetectables por ecografía y oligohidramnios. Se ha demostrado un aumento de la ecogenicidad de los riñones desde las 12 a 16 semanas, pero el tamaño de los riñones puede ser normal en ese momento. Por lo general, hay evidencia de agrandamiento renal y aumento de la ecogenicidad a las 24 semanas de gestación, aunque en ocasiones el diagnóstico no puede establecerse hasta el tercer trimestre o después del nacimiento. El estudio de las vellosidades coriónicas se puede utilizar para realizar el diagnóstico prenatal. La resonancia magnética también podría realizar el diagnóstico de enfermedad renal poliquística autosómica recesiva.26,27 Pronóstico de la enfermedad renal poliquística autosómica recesiva: El pronóstico de esta enfermedad cuando se diagnostica prenatalmente es muy malo, generalmente asociada a muerte neonatal. La aparición temprana de cambios renales detectables por ultrasonido y oligohidramnios se asocia con un pronóstico precario. Los recién nacidos generalmente mueren por insuficiencia respiratoria en lugar de problemas renales, aunque el soporte ventilatorio agresivo y la nefrectomía de emergencia pueden mejorar el resultado. Los casos graves no pueden distinguirse de los leves por medio de estudios genéticos ya que involucran mutaciones similares. Cuando el neonato sobrevive el primer mes de vida su pronóstico a 1 año mejora considerablemente, con 94% de supervivencia a 1 año en varones y 82% en mujeres. Además del deterioro de la función renal, los principales problemas notificados fueron infecciones del tracto urinario, hipertensión sistémica grave que requiere tratamiento con múltiples fármacos y fibrosis hepática con hipertensión portal que conduce a hiperesplenismo y varices gastroesofágicas.28,29 125 • Enfermedad renal poliquística autosómica dominante: Es más común que la presentación recesiva de esta enfermedad. Aproximadamente 1 de cada 1000 personas son portadoras del gen afectado. Clásicamente se presenta como una enfermedad de inicio tardío que se manifiesta con hipertensión, quistes renales e insuficiencia renal en la cuarta o quinta década de la vida.30,31 La presentación ecográfica suelen ser riñones grandes e hiperecogénicos, a diferencia de la enfermedad autosómica recesiva, en esta se pueden detectar quistes individuales, el tamaño de estos puede ser variable y se puede observar una combinación de quistes grandes y pequeños. El volumen de líquido amniótico suele conservarse. En familias con antecedentes claros y riesgo conocido el diagnóstico podría realizarse mediante el análisis molecular de las vellosidades coriónicas. Es particularmente importante saber si se hereda el gen de la madre ya que las madres hipertensas con enfermedad renal poliquística autosómica dominante porque estas tienen un alto riesgo de complicaciones fetales y maternas por lo que requieren un seguimiento cercano para prevenir el desarrollo de preeclampsia. 32,33,34 En general se sugiere que el pronóstico de la enfermedad renal multiquística autosómica dominante diagnosticada prenatalmente es bueno, a menos que se asocie con oligohidramnios. En caso de que se presente dicha asociación algunos estudios han reportado tasas de mortalidad de 43% inclusive.35 SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A RIÑONES ANORMALES EL pronóstico de las anomalías renales cambia drásticamente cuando se presentan asociadas a un síndrome genético.36 A continuación se mencionan brevemente cuales son los principales síndromes asociados con anomalías renales y algunos de los hallazgos clínicos con los que suelen presentarse: • Síndrome de Beckwith-Wiedemann: Se caracteriza por gigantismo, macroglosia, visceromegalia (hígado, bazo, riñones, glándulas suprarrenales), defectos de la pared abdominal (onfalocele y hernia umbilical) y predisposición a tumores embrionarios, en particular el tumor de Wilms.37 • Síndrome Simpson-Golabi-Behmel: Es un síndrome de sobrecrecimiento neonatal ligado al cromosoma X que se caracteriza por una cabeza grande con rasgos toscos, hepatoesplenomegalia, criptorquidia y grados variables de retraso en el desarrollo. El diagnóstico debe considerarse en todos los casos de riñones 126 hiperecogénicos grandes en un feto masculino con todas las demás mediciones por encima del percentil 95.38 • Síndrome Perlman: Es un síndrome de sobrecrecimiento hereditario autosómico recesivo poco frecuente que se caracteriza por órganomegalia general, dimorfismos faciales y hamartomas renales con tendencia a la hepatoblastomatosis. Las principales características ecográficas del síndrome de Perlman son macrosomía fetal generalizada y riñones ecogénicos grandes, secundarios a hamartomas renales con o sin nefroblastomatosis.39 • Asociación sindrómica VATERL: Es probablemente la asociación sindrómica más común que incluye mal formaciones renales. Comprende anormalidades vertebrales, estenosis anal o atresia, fístula traqueoesofágica, defectos radiales, anomalías renales y de miembros. Las anomalías renales incluyen agenesia, ectopia, riñón en herradura y quistes.40 • Síndrome Meckel-Gruber: Es un síndrome autosómico recesivo letal que se caracteriza por riñones ecogénicos agrandados bilaterales (100%), encefalocele u otra anomalía intracraneal importante (90%) y polidactilia postaxial (90%).41 El pronóstico es terrible para un feto con síndrome de Meckel-Gruber. La muerte neonatal ocurre a las pocas horas de vida como resultado de insuficiencia renal e hipoplasia pulmonar. • Síndrome Bardet-Biedl: Es un trastorno genéticamente heterogéneo caracterizado por polidactilia, obesidad, retraso en el desarrollo, hipogonadismo y distrofia de bastón-cono (retinitis pigmentosa atípica). Las anomalías renales están presentes hasta en el 90% de los casos y la insuficiencia renal ocurre en hasta el 60%.42,43 • Nefrosis congénita tipo finlandés: El trastorno autosómico recesivo conocido como nefrosis finlandesa congénita generalmente conduce a la muerte en la primera infancia, aunque los protocolos de tratamiento recientes han permitido una supervivencia más prolongada y el posterior trasplante renal. Su nombre lo recibe ya que en Finlandia es relativamente común y se presenta en 1 de cada 10 000 nacimientos. 127 • Síndrome Elejalde: Las características principales incluyen un cuerpo globular hinchado con piel redundante del cuello, exónfalos o hernia umbilical, extremidades cortas, craneosinostosis y anomalías intracraneales, polidactilia postaxial y nariz hipoplásica. Los riñones son grandes y quísticos. La herencia es autosómica recesiva y es habitual la muerte neonatal temprana.44 • Síndrome Fraser: Es un trastorno autosómico recesivo raro que se caracteriza por criptoftalmos, sindactilia y agenesia renal o uropatía obstructiva. La agenesia renal está presente en el 85%; es unilateral en el 37% y bilateral en el 47% de los casos.45 • Síndrome branquio-oto-renal: Es un trastorno autosómico dominante que comprende sordera conductiva y neurosensorial, fístulas branquiales y anomalías renales que incluyen duplicación del sistema colector, hidronefrosis, riñones quísticos y agenesia renal unilateral o bilateral.46 • Síndrome de hendidura, ectrodactilida y displasia ectodérmica: Es un trastorno autosómico dominante caracterizado por una anomalía de la extremidad en garra de langosta (ectrodactilia), que puede estar presente en una o más extremidades, labio y paladar hendido y displasia ectodérmica. La hidronefrosis de moderada a grave, la duplicación renal, la hipoplasia y la displasia se encuentran entre el espectro de anomalías renales que ocurren hasta en el 50% de estos casos.47,48 • Síndrome de Schinzel-Giedion: Comprende retracción severa del tercio medio facial, anomalías del cráneo, talipes y malformaciones cardíacas y renales. La hidronefrosis congénita macroscópica (> 80 mm) puede ser la característica de presentación, por lo general al final del segundo trimestre.49 • Síndrome Di George: Comprende anomalías cardíacas congénitas, paladar hendido, hipocalcemia neonatal y timo ausente con anomalías de células T. Aunque puede no ser apropiado recomendar el análisis 22q11 en todos los casos de fetos con anomalías renales, debe ofrecerse si se detecta un defecto cardíaco asociado.50 128 • Síndrome Zellweger: Es un trastorno autosómico recesivo de deficiencia de peroxisoma. Prenatalmente, se pueden observar múltiples quistes renales de forma bilateral, al igual que la ventriculomegalia cerebral, que puede estar asociada con agenesia del cuerpo calloso (20%) y micropaquigiria (67%).51 • Síndrome de quistes renales y diabetes: La diabetes durante el embarazo se asocia con una serie de malformaciones fetales, que incluyen defectos del tubo neural, esqueléticos, cardíacos y urogenitales, en particular agenesia renal. En vista de esta asociación, se debe tomar un historial familiar detallado de diabetes si se detecta displasia renal prenatalmente.52 CONCLUSIONES Las anomalías del desarrollo renal fetal suelen detectarse en los estudios ecográficos de control que se realizan durante el embarazo. Sin embargo, no siempre es posible establecer la patología subyacente durante el embarazo. El pronóstico y tratamiento dependerá específicamente de cada patología y en algunos casos podría ser necesario completar el diagnóstico con estudios genéticos y algunas veces podría ser necesario realizar estudios a los progenitores e inclusive en estas condiciones a veces no es posible establecer una predicción precisa del resultado. La valoración por equipos multidisciplinarios es recomendada al detectar cualquier alteración renal en el feto. 129 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. STEFOS, Theodor, et al. Routine obstetrical ultrasound at 18–22 weeks: our experience on 7,236 fetuses. The Journal of Maternal-Fetal Medicine, 1999, vol. 8, no 2, p. 64-69. 2. LEVI, Salvator, et al. End-result of routine ultrasound screening for congenital anomalies: The Belgian Multicentric Study 1984–92. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology: The Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 1995, vol. 5, no 6, p. 366-371. 3. THOMAS, DF M. 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Varios estudios han informado que las mujeres embarazadas tienden a tener peores resultados que las mujeres no embarazadas. Al parecer el embarazo por sí mismo no confiere ningún factor de riesgo o complicación sobre el desarrollo de la enfermedad, sin embargo, aunque en teoría la salud y los intereses de la mujer deberían de prevalecer sobre los de su feto. Algunas mujeres podrían rechazar el tratamiento incluso en situaciones potencialmente mortales por la preocupación de los efectos adversos a los que podría exponerse el producto de la gestación. De manera tal que, se debe transmitir información completa y actualizada a la familia gestante para una toma de decisiones informada y orientada por personal calificado. Estudios recientes han demostrado que el tratamiento oncológico, con ligeras modificaciones de tratamiento, es posible durante un embarazo en curso, sin poner en peligro mayor la seguridad fetal.3,4 DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DURANTE EL EMBARAZO Algunos síntomas producidos por una neoplasia maligna podrían pasar desapercibidos al tener gran similitud con los síntomas habituales de un embarazo normal, por ejemplo, náuseas, fatiga, anemia, sangrado o flujo vaginal, malestar o dolor abdominal o bultos en los senos. Pasar por alto estas señales podría provocar una pérdida de tiempo valioso para dar tratamiento a las mujeres que así lo requieren, de forma tal que a toda mujer que reporte cualquier molestia se le debe proporcionar un examen clínico detallado y dar seguimiento en caso de que las molestias persistan. La estadificación del cáncer durante el embarazo se realiza de la misma manera que en las mujeres no embarazadas. La diferencia en este grupo es que debe minimizarse la exposición fetal a la radiación. De forma tal que solo deben realizarse aquellos procedimientos que repercutirán sobre la toma de decisiones o la práctica clínica. La ecografía y la resonancia magnética son métodos de estadificación preferidos durante el embarazo. Si los exámenes radiográficos se consideran necesarios, la exposición total a la radiación fetal debe ser tan baja como sea razonablemente 134 posible ya que los efectos de la radiación son considerados de carácter acumulativo. Los rayos X y la tomografía computarizada generan las dosis más altas, pero a menudo se pueden realizar de forma segura con un protector abdominal adecuado. 5,6,7,8 La Asociación Estadounidense de Físicos en Medicina determinó una dosis umbral de 100 mGy para los efectos "deterministas" (p. Ej., Letalidad, malformaciones y retraso mental), que dependen de la dosis. 8 A continuación se brinda información sobre la cantidad de dosis de radiación que se acumula según las diferentes pruebas de diagnóstico: Tabla 1. Dosis de radiación fetal para diferentes pruebas de diagnóstico. Prueba de diagnóstico Dosis de irradiación fetal (mGy) Radiografía de tórax 0.0006 Radiografía de abdomen 1.5 - 2.6 Tomografía computarizada de tórax 0.1 13 Tomografía computarizada de abdomen 8 - 30 Tomografía por emisión de positrones 1.1 – 2.43 Fuente: M. Stovall, C.R. Blackwell, J. Cundiff, et al. Fetal dose from radiotherapy with photon beams: report of AAPM Radiation Therapy Committee Task Group No. 36 Med Phys, 22 (1995), pp. 63-82. En el caso de los exámenes histopatológicos, los cambios hiperproliferativos fisiológicos gestacionales pueden influir en las características del tejido y, por tanto, en la interpretación de la patología tumoral. Por tanto, el patólogo debe estar informado del estado de gestación. 9 TERATOGÉNESIS La teratogénesis se define como el proceso por el cual se producen malformaciones congénitas en un embrión o un feto. Se considera teratógeno toda exposición que provoque daños irreversibles en la estructura, función o desarrollo normal del feto. Las consecuencias de la teratogenicidad son muy variadas e incluyen complicaciones severas como la muerte fetal, aborto espontáneo, malformaciones, deterioro de la función orgánica y en la madre deterioro de la fertilidad.4,10 135 PREVALENCIA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS En la población general las anomalías congénitas ocurren en 1% al 3% de los embarazos e incluyen los defectos estructurales y funcionales de los órganos. Un 25% se deben a factores genéticos, 65% a factores desconocidos y del 2% al 3% se asocian con tratamientos farmacológicos de la madre, como es el caso de la quimioterapia. 11,12 TERATOGENICIDAD DE UN FÁRMACO Para que un fármaco produzca efectos teratógenos debe llegar en cantidades significativas al feto durante el periodo crítico de exposición. La mayoría de los fármacos llegan hasta el feto a través de la circulación materna. De forma que algunos factores que intervienen en la teratogenicidad de los fármacos son:13 • Momento de la exposición. • Dosis administrada. • Grado de transferencia placentaria. • Duración de la exposición. De manera que serán estas consideraciones las que deben tomarse en cuenta al momento de dar tratamiento a la mujer embarazada con diagnóstico de cáncer. Buscando siempre disminuir al mínimo las características teratógenas de los quimioterapéuticos. PERIODOS CRÍTICOS EN EL DESARROLLO PRENATAL A continuación, se explica brevemente cuales son los periodos críticos para el desarrollo del feto, de forma que teniendo estas etapas claras se minimice la exposición fetal a fármacos potencialmente teratógenos durante estos periodos de tiempo. • El periodo “todo o nada” Abarca el periodo de tiempo comprendido desde la concepción hasta la formación de las somitas que ocurren en promedio entre los días 8 y 14 después de la concepción. Por lo general, cualquier exposición a un agente teratógeno durante este periodo conducirá a una muerte embrionaria ya que generalmente interrumpe los procesos de implantación y provoca abortos espontáneos. Sin embargo, ya que el embrión indiferenciado contiene células 136 totipotentes que pueden reparar el tejido, si la implantación se logra con éxito el feto podría sobrevivir sin presentar ningún defecto congénito.12 • Organogénesis Incluye el periodo comprendido entre las 2 y las 8 semanas después de la concepción aproximadamente. Este se considera como el periodo más sensible a la exposición farmacológica, especialmente entre la semana 3 y la semana 5 posterior a la concepción que es el periodo donde ocurre la gastrulación que es el período durante el cual se producen migraciones masivas de células para que lleguen a las posiciones adecuadas para embarcarse en la formación de órganos y tejidos. Debido a la rápida división y diferenciación de este periodo los órganos son muy propensos a sufrir daños irreversibles. 12 • Fase fetal Ocurre desde el final del periodo embrionario hasta el término del embarazo. En esta etapa ocurre crecimiento y maduración de los diferentes órganos y sistemas. La exposición a teratógenos durante esta última parte del embarazo aumenta los riesgos de complicaciones perinatales como restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), bajo peso al nacer y defectos funcionales de varios órganos. 14 QUIMIOTERAPIA DURANTE EL EMBARAZO De forma general se puede afirmar que es posible administrar quimioterapia durante el segundo y parte del tercer trimestre del embarazo. De forma más específica, se puede administrar desde la semana 12 a 14 del embarazo hasta una edad gestacional de entre 35 y 37 semanas. Se puede afirmar de modo general que la quimioterapia, administrada en estas etapas del embarazo, es relativamente segura por 2 razones: • Al ser administrada después del primer trimestre se evita la interacción de los fármacos con el mecanismo de implantación que ocurre en el periodo de todo o nada y se evita que induzca malformaciones durante la etapa de organogénesis que ocurre entre la semana 2 y 8 del embarazo. Por tanto, la quimioterapia sólo se recomienda después de la semana 12 a la 14 de embarazo debido a los riesgos de teratogenicidad. 15,16 • La placenta es una barrera que protege al feto. De manera general los fármacos administrados tendrán concentraciones fetales más bajas en comparación a las concentraciones del torrente sanguíneo materno. La concentración fetal alcanzada depende de la farmacocinética materna, el flujo sanguíneo placentario, el estado físicoquímico de la placenta y las propiedades de los fármacos. De manera que tiene claro 137 cuál es el comportamiento farmacológico de los quimioterapéuticos se pueden seleccionar aquellos que atraviesan menos la placenta aprovechando de esta manera este mecanismo natural de protección fetal.17 El conocimiento de que la quimioterapia se puede utilizar durante el embarazo tiene tres implicaciones clínicas importantes:18 • La necesidad de quimioterapia no es motivo para interrumpir el embarazo. • La posibilidad de administrar quimioterapia permite un tratamiento materno oportuno y sin demora. • El uso de quimioterapia durante el embarazo contribuye a la prevención de la prematuridad iatrogénica. Sin embargo, se requieren estudios de seguimiento por más tiempos de niños expuestos a quimioterapia intraútero para proporcionar datos más sólidos.18 La tabla 2 explica cuáles son las opciones de tratamiento para el cáncer según el trimestre de embarazo en curso. Tabla 2. Opciones de tratamiento del cáncer según el trimestre de embarazo. Cirugía Quimioterapia Radioterapia Primer trimestre Posible Contraindicado Posible con blindaje adecuado Segundo trimestre Posible, considere la Posible ≥12-14 monitorización semanas intraoperatoria de la Posible con blindaje frecuencia cardíaca adecuado fetal ≥24 a 26 semanas Tercer trimestre Posible, considere la Posible, apunte a un monitorización intervalo de 3 intraoperatoria de la semanas entre la Contraindicado frecuencia cardíaca quimioterapia y el fetal parto Fuente: Amant, F., Han, S. N., Gziri, M. M., Vandenbroucke, T., Verheecke, M., & Van Calsteren, K. (2015). Management of cancer in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology, 29(5), 741-753. 138 EFECTOS DE LOS AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS SOBRE EL DESARROLLO DEL EMBARAZO Debido a que el cáncer es poco común durante el embarazo, la información que existe sobre los efectos de cada familia de quimioterapéuticos administrados durante el embarazo sobre los efectos a corto y largo plazo son limitados. En la mayoría de modelos animales la información revela que los agentes quimioterapéuticos son teratogénicos. Además, los posibles efectos teratogénicos de un fármaco de quimioterapia individual son difíciles de evaluar porque el tratamiento del cáncer a menudo implica regímenes de múltiples fármacos. 19 Existe información muy limitada con respecto a si las mujeres embarazadas deberían recibir dosis diferentes de quimioterapia. No obstante, la quimioterapia generalmente debe dosificarse de acuerdo con el peso corporal real de las mujeres embarazadas y se deben realizar ajustes para los cambios de peso durante el tratamiento. 19 Uno de los desafíos clave en el manejo del cáncer durante el embarazo es tratar a las mujeres con un régimen de quimioterapia estándar, sin comprometer la seguridad del feto en desarrollo. El papel de los agentes antineoplásicos, que a menudo es necesario para el tratamiento óptimo del cáncer, es interrumpir las funciones vitales de las células durante las diferentes fases de los ciclos celulares. Por lo tanto, pueden inducir un riesgo significativo para el embrión en desarrollo, especialmente durante el primer trimestre del embarazo.19 QUIMIOTERAPIA EN EL PRIMER TRIMESTRE DE EMBARAZO La exposición a la quimioterapia en el primer trimestre se asocia con un mayor riesgo de aborto espontáneo, muerte fetal y defectos de nacimiento importantes. El feto es más vulnerable durante la edad gestacional de 2-8 semanas cuando se produce la organogénesis, y las anomalías suelen reflejar la edad gestacional en el momento de la exposición. La exposición durante el primer trimestre a fármacos citotóxicos se ha asociado con un riesgo de malformaciones importantes del 10 al 20%. Cuando se excluyen los antagonistas del folato, que se cree que son los fármacos antineoplásicos más teratogénicos, el riesgo de malformaciones fetales puede disminuir hasta aproximadamente el 6%.20,21,22 Cuando se diagnostica un tumor de crecimiento lento o en estadio temprano durante el primer trimestre, se puede considerar la monitorización de los signos de progresión de la enfermedad sin tratamiento durante un período breve hasta el segundo trimestre. Antes de iniciar la quimioterapia, es importante asegurarse de que la paciente y su familia estén completamente informados sobre los riesgos del embarazo, los riesgos de continuar con el embarazo y las consecuencias de retrasar el tratamiento. 19 139 Los agentes alquilantes parecen ser ligeramente menos teratogénicos que los antimetabolitos. Se puede considerar el tratamiento con quimioterapia de agente único durante el primer trimestre, preferiblemente con antibióticos antraciclina o un alcaloide vinca, seguido de quimioterapia de combinación estándar al comienzo del segundo trimestre. Esta estrategia terapéutica parece segura, pero se desconoce su eficacia sobre los resultados maternos.13,22 QUIMIOTERAPIA EN EL SEGUNDO Y TERCER TRIMESTRE DE EMBARAZO El uso de quimioterapia en el segundo y tercer trimestre del embarazo no aumenta el riesgo de malformaciones fetales, pero podría estar asociado con RCIU, prematuridad, menor peso al nacer y mayor tasa de muerte fetal. Una revisión de 376 fetos expuestos a quimioterapia en el útero, la mayoría después de la organogénesis, informó complicaciones de 5% de muerte fetal, 1% de muerte neonatal, 7% RCIU, 5% de parto prematuro y 4% de mielosupresión transitoria. Esencialmente, la mayoría de los fetos cuya exposición a los agentes de quimioterapia se limita al segundo y tercer trimestre del embarazo nacen sanos. 14,19,20 La mayoría de los regímenes combinados se pueden administrar en el segundo y tercer trimestre sin un aumento aparente del riesgo de malformaciones graves. De los diferentes protocolos de quimioterapia, la combinación de ciclofosfamida y una antracilina ha sido el más utilizado (para el tratamiento del cáncer de mama o linfoma), y su administración durante el segundo y tercer trimestre se considera segura.13 PLAN DE TRATAMIENTO Las pautas de tratamiento que se brinden dependerán en gran medida de la edad gestacional que presente la mujer y su deseo de continuar con el embarazo. La figura 1 sugiere una aproximación de tratamiento basado en la edad gestacional. 140 Figura 1. Plan de manejo sugerido para mujeres que requieren quimioterapia durante el embarazo. Fuente: Ngu, S. F., & Ngan, H. Y. (2016). Chemotherapy in pregnancy. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology, 33, 86-101. AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS Los agentes quimioterapéuticos interrumpen las funciones vitales de las células durante las diferentes fases del ciclo celular. Los agentes rara vez se utilizan solos; más bien, se combinan fármacos de diferentes clases para aumentar la eficacia antineoplásica .23 La tabla 3 muestra las principales clases de agentes quimioterapéuticos, su mecanismo de acción y algunos ejemplos de cada uno de ellos. 141 Tabla 3. Clase, mecanismo de acción y ejemplos de agentes quimioterapéuticos. Clase Mecanismo de acción Ejemplos Se unen covalentemente al ADN a través de su Busulfán, ciclofosfamida, Agentes grupo alquilo, lo que provoca entrecruzamiento dacarbazina, ifosfamida, alquilantes del ADN y roturas de cadenas; trabajar en todas mecloretamina, las fases del ciclo celular procarbazina, clorambucilo Actuar como falso sustrato durante la síntesis 5-fluorouracilo, 6- Antimetabolitos de ADN y ARN, dando como resultado la mercaptopurina, formación de proteínas celulares citarabina, gemcitabina, truncadas; trabajar en la fase S del ciclo celular metotrexato cuando se sintetiza nuevo ADN para la formación de nuevas células Se une al ADN, previene la síntesis de ARN, Antraciclina: Antibióticos genera radicales libres altamente reactivos que Daunorrubicina, antitumorales dañan las moléculas intercelulares e inhiben la Doxorrubicina, enzima topoisomerasa, trabaja en todas las Epirrubicina, Idarubicina, fases del ciclo celular actinomicina-D, bleomicina Interfiere con la enzima topoisomerasa, que • Inhibidores de la Inhibidores de ayuda a separar las hebras de ADN para que topoisomerasa I: la puedan copiarse durante la fase S del ciclo topotecan, topoisomerasa celular. irinotecan. • Inhibidores de la topoisomerasa II: etopósido, mitoxantrona. Agentes Detener la mitosis en la fase M del ciclo celular antimitóticos Evitar la formación de microtúbulos, que Vinblastina, vincristina. Alcaloides forman el marco citoesquelético de una célula vegetales que permite el transporte intracelular de componentes celulares. Inhibir el desmontaje de los microtúbulos, que Paclitaxel, docetaxel. Taxanos forman el marco citoesquelético de una célula que permite el transporte intracelular de componentes celulares. Compuestos de Se une al ADN, provocando enlaces cruzados de Cisplatino, carboplatino, platino ADN y, finalmente, apoptosis celular oxaliplatino. Fuente: Ngu, S. F., & Ngan, H. Y. (2016). Chemotherapy in pregnancy. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology, 33, 86-101. 142 A continuación, se mencionan algunos de los efectos de los agentes quimioterapéuticos por clase de fármaco y se mencionan algunos de los ejemplos más utilizados. • Antimetabolitos: Metotrexato, 5-fluorouracilo, aminopterina, citarabina, tioguanina, mercaptopurina. Los antimetabolitos son moléculas pequeñas y débilmente ácidas que se utilizan para tratar la leucemia, el linfoma y el cáncer de mama. Inhiben el metabolismo celular actuando como sustratos falsos durante la síntesis de ADN o ARN. El metotrexato puede causar malformaciones similares a las del síndrome de aminopterina si la dosis es mayor de 10 mg por semana en el primer trimestre. En 53 casos de exposición al 5-fluorouracilo, incluidos cinco en el primer trimestre se reportó un caso donde se desarrolló una hernia inguinal y otro donde se provocó un aborto espontáneamente. Con el uso de citarabina se ha reportado malformaciones de las extremidades.24,25,26 • Agentes alquilantes: Ciclofosfamida, busulfán, ifosfamida, clorambucilo, carmustina, dacarbazina. La ciclofosfamida es una parte integral de los regímenes utilizados para el tratamiento del cáncer de mama, el cáncer de ovario y el linfoma no Hodgkin. Se han informado malformaciones, que incluyen la ausencia de dedos de los pies, anomalías oculares, orejas de implantación baja y paladar hendido con el uso de ciclofosfamida durante el primer trimestre. Se ha informado sobre el uso seguro de agentes alquilantes durante el segundo y tercer trimestre.27,28 • Antibióticos antraciclina: Doxorrubicina, daunorrubicina, adriamicina, idarrubicina, epirrubicina, dactinomicina, bleomicina, mitoxantrona. Un estudio dio seguimiento a 28 embarazos expuestos a doxorrubicina y daunorrubicina para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma no Hodgkin, sarcoma y cáncer de mama. Todas las pacientes fueron tratadas después del primer trimestre. Se interrumpió un embarazo y dos pacientes tuvieron un aborto espontáneo; todos los fetos eran físicamente normales. Un recién nacido tenía hipoplasia medular transitoria. En otro estudio se utilizó daunorrubicina en 43 casos. Una malformación de adherencia del iris a la córnea diagnosticada a los 2 años de edad se desarrolló después de la exposición a tioguanina, citarabina y daunorrubicina en el tercer trimestre. Se desconoce si la exposición intrauterina a las antraciclinas es cardiotóxica para el feto en desarrollo. Los niños y adultos que reciben estos agentes tienen riesgo de desarrollar cardiotoxicidad relacionada con la dosis. Se utilizó otra antraciclina, la epirrubicina, en 13 mujeres y tres fetos se vieron afectados. Un feto murió después de la exposición del segundo trimestre a epirrubicina, vincristina y prednisona, y otro después de epirrubicina con ciclofosfamida. 29,30,31,34 143 • Alcaloides vegetales: Vincristina, vinblastina, vinorelbina. Los alcaloides de la vinca se unen en gran medida a proteínas y se consideran de teratógenos que los antimetabolitos. De 29 pacientes tratadas durante la organogénesis, una dio a luz un bebé con malformaciones después de la exposición a vincristina, doxorrubicina, citarabina y prednisona. El bebé tenía un defecto en el tabique auricular y no tenía radios ni quinto dígitos.32 • Taxanos: Paclitaxel, docetaxel. El paclitaxel tiene un modo de acción antineoplásico único que inhibe el desmontaje de los microtubos. Debido a que los microtúbulos tienen funciones vitales no solo en la división celular sino también en las funciones intracelulares e intercelulares, la citotoxicidad podría no estar restringida a la fase mitótica del ciclo celular. Debido a la limitada experiencia humana y la singularidad del modo de acción antineoplásico de los taxanos, no se recomienda el uso de taxanos en el embarazo, pero esta recomendación podría cambiar a medida que se publiquen más casos de exposición. 33 • Otros: Cisplatino, carboplatino, prednisona, triamcinolona, tamoxifeno, rituximab, asparaginasa, etopósido, tenipósido, alopurinol, mitoguazona, tretinoína. Un estudio realizó el seguimiento de 24 casos previamente expuestos a cisplatino, cinco de ellos se complicaron con RCIU, hipoacusia y ventriculomegalia. Por lo que en fetos previamente expuestos a cisplatino podría estar justificada una evaluación minuciosa del SNC en búsqueda de afectaciones neurosensoriales. 35,36 RIESGOS Y COMPLICACIONES DE LA MUJER EMBARAZADA QUE RECIBE QUIMIOTERAPIA Los efectos secundarios o complicaciones que presentan las mujeres embarazadas son en general similares a los efectos de una mujer no embarazada e incluyen: mielosupresión, neutropenia y sepsis. En pacientes no embarazadas, el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se usa con frecuencia para controlar la neutropenia inducida por quimioterapia. Aunque los datos sobre el uso de G-CSF en mujeres embarazadas son limitados, no se ha demostrado que aumente las tasas de muerte fetal o malformaciones congénitas. Sin embargo, la administración del factor estimulante de colonias de granulocitos durante el embarazo debe de reservarse para aquellos casos en los que los beneficios de tratar la neutropenia materna superen los riesgos fetales desconocidos. 144 LACTANCIA MATERNA Y QUIMIOTERAPIA De manera general se recomienda a las mujeres que se encuentran bajo tratamiento con quimioterapia que se abstengan de amamantar debido a la cantidad limitada de datos disponibles sobre la seguridad a corto y largo plazo de dicho procedimiento ya que muchos de los medicamentos se encuentran presentes en la leche materna. Inclusive algunos estudios han notificado casos de neutropenia y trombocitopenia neonatal en lactantes amamantados durante la quimioterapia materna, estos datos se desprendieron de madres que se encontraban recibiendo tratamiento con ciclofosfamida.38,39 RESULTADO NEONATAL A LARGO PLAZO En la mayoría de los casos los bebés que nacen a término o cerca del término tienen una morbilidad mínima o nula inclusive. Sin embargo, en los casos en los que se utilizaron agentes cardiotóxicos es recomendable realizar un ecocardiograma posnatal. Un estudio de seguimiento a largo plazo de 84 niños nacidos de madres con neoplasias hematológicas durante el embarazo encontró un desarrollo físico, neurológico y psicológico normal en estos niños. Además, se dio seguimiento hasta una media de edad de 18,7 años y no se observó ninguna neoplasia secundaria ni problemas de fertilidad. Un registro reciente comparó el desarrollo de 35 niños expuestos en el útero con quimioterapia y 22 niños no expuestos nacidos de madres con cáncer durante el embarazo. En estos niños no se demostró ninguna diferencia significativa en la capacidad cognitiva, el rendimiento escolar o la competencia conductual. En general, los datos disponibles sugieren que la quimioterapia no tiene un impacto importante en la neurocognición futura. 40,41 145 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. KENNEDY, S.; YUDKIN, P.; GREENALL, M. Cancer in pregnancy. European journal of surgical oncology, 1993, vol. 19, no 5, p. 405-407. 2. PEREG, David; KOREN, Gideon; LISHNER, Michael. Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions. Cancer Treatment Reviews, 2008, vol. 34, no 4, p. 302-312. 3. WEISZ, Boaz; SCHIFF, Eyal; LISHNER, Michael. Cancer in pregnancy: maternal and fetal implications. Human Reproduction Update, 2001, vol. 7, no 4, p. 384-393. 4. KOREN, Gideon; PASTUSZAK, Anne; ITO, Shinya. Drugs in pregnancy. 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Se considera uno de los aportes tecnológicos más significativos para la atención prenatal en la época moderna y es una de las prácticas más comunes y estudiadas para dar seguimiento al embarazo, principalmente en el segundo y tercer trimestre.1 TERMINOLOGÍA GENERAL • Edad fetal: Se cuenta como semanas completas de gestación y días completos (0 a 6) de la semana actual de embarazo. 2 • Edad gestacional: edad fetal estimada (en semanas y días) calculada desde el primer día del último período menstrual. 2 • Edad de concepción: la edad (en semanas y días) del feto calculada desde el día de la concepción (fertilización). 2 DETERMINACIÓN DE LA EDAD GESTACIONAL La determinación de la edad gestacional (EG) se basa con frecuencia en mediciones de ultrasonido de la anatomía fetal, como la longitud de la rabadilla a la corona (CRL) en el primer trimestre y diámetro biparietal (DBP) o circunferencia de la cabeza (HC) más adelante en el embarazo, ya que las discrepancias de la fecha de la última regla afectan el cálculo de la edad gestacional. 3 EVALUACIÓN DEL CRECIMIENTO FETAL Para evaluar el crecimiento fetal, las medidas biométricas fetales que se utilizan comúnmente son HC, circunferencia abdominal (AC) y longitud del fémur (FL). Estas mediciones biométricas se pueden combinar en un peso fetal estimado utilizando varias fórmulas para proporcionar una 149 estimación más sencilla y clínicamente relevante del crecimiento fetal. Cuando existe una razón por la que un parámetro biométrico podría correlacionarse incorrectamente con la edad, ese valor se excluye de las estimaciones de la edad gestacional. Por ejemplo, la longitud del fémur (LF) se excluiría de las estimaciones de edad gestacional en un feto con displasia esquelética, mientras que el diámetro biparietal (DBP) se excluiría en un feto con hidrocefalia masiva. 3 PESO FETAL ESTIMADO Es importante tener claro que la biometría fetal es un procedimiento que se realiza en un momento determinado y nos brinda los datos del estado fetal en ese mismo momento. Mientras que, la evaluación del crecimiento fetal es un proceso dinámico que requiere de al menos 2 mediciones de la biometría fetal separadas en el tiempo para realizar una comparativa de datos y analizar los cambios que el feto experimenta en el tiempo.4 La descripción del peso fetal estimado se puede agrupar en 3 categorías diferentes:5,6 • Adecuado para la edad gestacional: Un feto cuyo peso estimado para una gestación determinada está entre los percentiles 10 y 90. • Pequeño para la edad gestacional: Se refiere a un feto que tiene un peso fetal estimado por debajo del percentil 10, aunque los percentiles 5 y 3, -2SD y la desviación de la puntuación z se utilizan a menudo en la literatura. • Grande para la edad gestacional: se refiere a un feto con un peso fetal estimado por encima del percentil 90, aunque también se utilizan los percentiles 95 y 97, + 2DE y la desviación de la puntuación z. Estos términos no deben confundirse ni utilizarse como sinónimos de crecimiento anormal. Restricción del crecimiento fetal, también conocida como restricción del crecimiento intrauterino, que describe un feto que no ha podido alcanzar su potencial de crecimiento determinado genéticamente. La RCIU se puede dividir en inicio temprano (detectado antes de las 32 semanas de gestación) e inicio tardío (detectado después de las 32 semanas de gestación).4 INDICACIONES PARA REALIZAR UNA EVALUACIÓN SONOGRÁFICA DE LA EDAD GESTACIONAL Se recomienda realizar un examen sonográfico que evalúe la edad gestacional antes de las 22 0/7 semanas de forma rutinaria en todas las mujeres embarazadas porque la estimación temprana del 150 ultrasonido es superior a la datación basada en el último período menstrual (FUM) o examen físico y también proporciona información sobre el desarrollo fetal.5,6 Si la ecografía se realiza de forma selectiva, la estimación ecográfica de la edad gestacional es esencial cuando: • Los ciclos menstruales son irregulares (varían en ≥7 días). • La FUM es desconocida o incierta. • La paciente concibió mientras usaba anticoncepción hormonal. • El tamaño uterino en el examen físico difiere del predicho por la FUM. La datación precisa del embarazo es el paso inicial más importante en la práctica obstétrica moderna. El conocimiento preciso de la edad gestacional es primordial para guiar el manejo y permitir la toma de decisiones de todos los embarazos. El método más fiable para establecer la edad gestacional es utilizar la CRL fetal entre las 8 y 14 semanas de gestación. Cuando la CRL es superior a 84 mm, la HC es más precisa para fechar la GA.7,8,9 Las ecografías del primer trimestre se pueden realizar por vía transvaginal (TVS) y / o transabdominal (TAS). En las primeras etapas del embarazo, TVS generalmente proporciona imágenes claras y precisas, mientras que TAS puede ser incapaz de detectar siquiera una gestación intrauterina. Por lo tanto, se recomienda TVS para la evaluación del saco gestacional y otras estructuras embrionarias tempranas (p. Ej., Saco vitelino, identificación más temprana de actividad cardíaca). La TAS se usa para la biometría del segundo y tercer trimestre, ya que el útero se agranda hacia la mitad y la parte superior del abdomen y el feto es más grande.10,11 Factores que pueden reducir el rendimiento diagnóstico de la evaluación de la edad gestacional ecográfica incluyen imágenes de mala calidad, la gestación múltiple, posición fetal, anomalías fetales, y la variación biológica. La datación ecográfica da como resultado una pequeña estimación descendente de la edad gestacional con mayor frecuencia que una estimación ascendente, ya que el retraso de la ovulación (después del día 14) parece ocurrir con más frecuencia que la ovulación temprana. Como resultado, el examen de ultrasonido tiende a mover la fecha probable de parto (FPP) a una fecha posterior a la calculada a partir de la fecha menstrual. Por lo tanto, las poblaciones a las que se les asignó FPP mediante un examen ecográfico de rutina tienen una tasa más baja de inducción para el parto postérmino que aquellas a las que se les asignó una FPP por la fecha menstrual (18% contra 31% por 1000 partos); sin embargo, también tienen una tendencia hacia más partos con bajo peso al nacer (<2500 g) (3,3% frente a 2,8%).12,13 151 BIOMETRÍA FETAL La medición de la biometría debe realizarse de manera estandarizada con apego estricto a los criterios establecidos para cada medición. ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics & Gynecology) recomienda medir de forma rutinaria la HC, DBP, AC y FL en el momento de la exploración a mitad del trimestre. La HC y la CA deben medirse preferiblemente utilizando la función de elipse y colocando los calibradores en los bordes exteriores de la circunferencia. 14,15 La biometría fetal ha mejorado la capacidad de detectar anomalías en el crecimiento, dirigiendo así una atención preparto más intensiva con una posible mejora en el resultado perinatal. Además, la biometría fetal de rutina antes de las 20 semanas de gestación proporciona una datación precisa, lo que permite un diagnóstico más seguro de las anomalías del crecimiento y la predicción de la supervivencia neonatal en caso de parto prematuro. 29 OBJETIVOS DE LA BIOMETRÍA FETAL29 • Evaluación de la edad gestacional verdadera. • Predicción del día del parto. • Diagnóstico de alteraciones del crecimiento fetal. • Diagnóstico de malformaciones fetales y síndromes cromosómicos. A continuación, se explican cuáles son los principales parámetros que deben medirse al realizar una biometría fetal. Diámetro biparietal (DBP) Es uno de los parámetros biométricos más estudiados ya que es fácilmente reproducible. Esta medición se puede obtener obteniendo una vista en sección transversal de la cabeza fetal al nivel del tálamo. Debe haber una apariencia simétrica de ambos hemisferios y el tálamo con la hoz del cerebro interrumpida solo por el cavum septum pellucidum. El cerebelo no debe ser visible en esta sección. Los calibradores deben colocarse de acuerdo con la metodología utilizada. El BPD se puede medir mediante la colocación de un calibrador de exterior a exterior (BPDoo) o de exterior a interior (BPDoi). El método BPDoi se utilizó originalmente porque el margen interno del cráneo fetal en el campo distal era más nítido cuando se usaban máquinas de ultrasonido B estáticas. Sin embargo, el método BPDoo permite realizar comparaciones directas entre las mediciones prenatales y posnatales de la HC. 14,16 Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas entre ambas mediciones. 14 152 Se recomienda el uso de DBP para la evaluación de la edad gestacional cuando la CRL es > 84 mm (14 + 0 semanas de gestación) y la CRL para la evaluación de la edad gestacional cuando la CRL es ≤84 mm. 17 El margen de error para embarazos ≤13 + 6 semanas de gestación se muestra en la tabla 1. Es probable que una variación significativa después de 22 semanas se deba a una gran variación biológica normal en la forma y el tamaño del feto con el avance de la edad gestacional. Tabla 1. Reasignación de fecha probable de parto según la discrepancia de la fecha de la FUM y el ultrasonido. Edad gestacional (semanas + días) basada en Diferencia en días de la FPP calculada por el primer día de FUM FUM comparados con FPP calculada por ecografía ≤8 + 6 5 días 9 + 0 hasta 13 + 6 7 días 14 + 0 hasta 15 + 6 7 días 16 + 0 hasta 21 + 6 10 días 22 + 0 hasta 27 + 6 14 días ≥28 + 0 21 días Fuente: American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No 700: Methods for Estimating the Due Date. Obstet Gynecol 2017; 129:e150. La DBP es una medición estandarizada que ayuda a garantizar la reproducibilidad entre los examinadores. La imagen adecuada se puede obtener colocando el transductor abdominal perpendicular a los huesos parietales fetales. Los cursores se colocan en el borde exterior del cráneo proximal y el borde interior del cráneo distal. Esta longitud representa el BPD. Para mejorar aún más el rendimiento de la prueba, el cráneo debe parecer liso y simétrico en el plano de sección. La HC puede ser más fiable que la DBP para determinar la edad gestacional cuando existen variaciones en la forma del cráneo, como dolicocefalia o braquicefalia.19,20 Índice cefálico (IC) En algunas ocasiones, por ejemplo: presentación de nalgas, oligohidramnios, ruptura prematura de membranas y anomalías del tubo neural, el cráneo fetal podría mostrar una forma diferente a la usual. La compresión o distorsión de la cabeza por estas condiciones puede resultar en una conformación craneal anormal (p. Ej., Dolicocefalia) que reduce el rendimiento de la prueba del DBP para la estimación de la edad gestacional. 19 En estos casos se recomienda realizar la medición del índice cefálico (IC) que se refiere a la relación entre el DBP y el diámetro occipitofrontal 153 multiplicado por 100. 19 El intervalo de IC estándar para cráneos de forma normal se aproxima a una desviación estándar de la media (> 74 o <83). Si la medición del IC se acerca a los límites exteriores del rango normal, el uso de la DBP para la estimación de la edad gestacional no es exacto por lo tanto se recomienda la HC para la evaluación craneal del feto y el cálculo de la edad gestacional a pesar de la estructura irregular craneal fetal.20 Circunferencia de la cabeza (HC) El corte anatómico necesario para medir la HC es el mismo que para el DBP. La HC puede medirse directamente con una elipse o puede derivarse de la DBP y el diámetro occipital-frontal (OFD) usando la fórmula; HC = (BPD + OFD) x 1,62. Con este enfoque, la DBP se mide utilizando una técnica de borde de ataque (BPDoi), mientras que el OFD se obtiene colocando las pinzas en el medio del eco óseo en los huesos del cráneo frontal y occipital. Esta medición de la HC fetal proporciona una buena estimación de la edad gestacional en las ecografías de rutina, pero también es útil en el contexto clínico de trastornos del crecimiento o variaciones en la forma del cráneo cuando otras medidas pueden no funcionar bien.21,22 En la mayoría de los fetos, una HC más de dos desviaciones estándar por debajo de la media representa el extremo inferior de la distribución en una población normal, mientras que una HC más de tres desviaciones estándar por debajo de la media está más fuertemente asociada con una condición patológica.23,24 El plano correcto de la imagen pasa por el tálamo y el tercer ventrículo, y es similar al plano del DBP. Sin embargo, los puntos de referencia intracerebrales adicionales que deben visualizarse para obtener la medición adecuada incluyen el cavum septum pellucidum anteriormente y el hiato tentorial posteriormente. Esta vista muestra la mayor longitud anteroposterior del cráneo y se asemeja a una "flecha" con la parte anterior que aparece como plumas de la cola, el tercer ventrículo y el acueducto de Silvio como el eje, y la punta de flecha real compuesta por las cisternas ambientales y cuadrigéminales y el hiato tentorial. La vista estándar no debe incluir el cerebelo ni los ventrículos cerebrales laterales. Mediante el uso de la función de elipse computarizada, la máquina de ultrasonido ayudará en la aproximación del perímetro exterior del calvario. Es importante evitar medir el margen exterior de la piel que recubre el cuero cabelludo, ya que al hacerlo aumentará falsamente la HC.19 Circunferencia abdomnal (AC) Se obtiene una sección transversal circular del abdomen fetal con el segmento abdominal de la vena umbilical visto al nivel del seno portal. La burbuja del estómago debe visualizarse y los 154 riñones no deben ser visibles. Se mide en la superficie exterior de la línea de la piel, ya sea directamente con calibradores de elipse o se calcula a partir de medidas lineales perpendiculares entre sí, generalmente el diámetro abdominal anteroposterior (APAD) y el diámetro abdominal transverso (TAD). Para medir el APAD, los calibradores se colocan en los bordes exteriores del contorno del cuerpo, desde la cara posterior (piel que cubre la columna) hasta la pared abdominal anterior. El TAD se obtiene colocando los calibradores en los bordes exteriores del contorno del cuerpo, a través del abdomen en el punto más ancho. Luego, la CA se calcula usando la fórmula:4,12 AC= π(APAD+TAD)/2 = 1.57 (APAD+TAD) La AC se usa con más frecuencia para estimar el peso fetal y evaluaciones de crecimiento en intervalos que para evaluar la edad gestacional. La medición de la AC es un desafío ya que el abdomen no es simétrico, no es tan ecogénico como el cráneo y el fémur, y cambia durante la respiración fetal y otros movimientos.19 Longitud del fémur (FL) La medición de FL se logra de manera óptima con ambos extremos de la metáfisis osificada claramente visibles. Se mide el eje más largo de la diáfisis osificada . Se debe utilizar la misma técnica que la utilizada para establecer la tabla de referencia con respecto al ángulo entre el fémur y los rayos ultrasónicos insonantes. Un ángulo de insonación entre 45 ° y 90 ° es típico. Cada calibre se coloca en los extremos de la diáfisis osificada evitando la inclusión de la epífisis femoral distal si es visible. Esta medición debe excluir los artefactos de espolones triangulares, que extienden falsamente la longitud de la diáfisis. La longitud del fémur puede medirse a las 10 semanas de gestación debido a su tamaño y ecogenicidad. Aunque la FL es una imagen simple "unidimensional", a menudo se producen errores de medición. El fémur más cercano al transductor debe ser el que se mida.19,25 La FL promedio parece variar levemente entre los grupos étnicos (más corto en los asiáticos y más largo en la raza negra en comparación con los individuos blancos / hispanos), estos datos al ser observados al final del primer trimestre. Los fémures cortos pueden ser un hallazgo normal o un marcador de aneuploidía (p. Ej., Trisomía 21). Severamente acortada (<5 ° percentil) o fémures que aparecen anormales en el segundo trimestre sugieren una displasia esquelética o restricción del crecimiento fetal de aparición temprana.26,27,28 155 Longitud de la rabadilla a la corona (CRL) La CRL es la longitud más larga del embrión o feto medible excluyendo las extremidades y el saco vitelino. El embrión se convierte en feto después de 10 semanas de gestación (71 días completos según la FUM). La precisión de la CRL para fechar el embarazo depende de una buena correlación entre esta medición y la edad fetal en un período en el que el crecimiento es rápido y mínimamente influenciado por la patología fetal. El CRL es predictivo de la edad fetal con un error de 3 días (límites de confianza del 90%) de 7 a 10 semanas y de 5 días de 10 a 14 semanas de gestación. El CRL crece aproximadamente 10 mm por semana desde la semana 8 a la 12 y una regla simple para obtener edad gestacional es la siguiente: edad gestacional (semana) = CRL (cm) + 6.5.29 Saco gestacional El saco gestacional puede verse por vía transvaginal a las 4 semanas de gestación cuando su diámetro mayor es de 2 mm con niveles correspondientes de gonadotropina coriónica humana (hCG) alrededor de 1000 mUI/ml. Su diámetro medio guarda una relación lineal con la edad gestacional, y aumenta 1.0-1.2 mm/día hasta la aparición del polo fetal con su latido, a un tamaño de 10 mm, con niveles correspondientes de hCG en torno a 12.000 mUI/mL (IRP).29 ESTIMACIÓN DEL PESO FETAL El método más preciso para determinar el tamaño fetal es estimar el peso fetal. Esto se puede abordar de muchas formas diferentes utilizando los parámetros biométricos como se discutió anteriormente. Varias fórmulas utilizan medidas de la cabeza con circunferencia abdominal (AC), los huesos largos con AC, y algunas utilizan las cuatro medidas biométricas. Un componente obvio de todos estos enfoques es la AC, que, incluso por sí sola, ha demostrado tener una gran influencia en las estimaciones del peso fetal y se ha utilizado como único predictor del peso fetal estimado. Ha habido muchos intentos de mejorar las fórmulas existentes midiendo otras partes de la anatomía fetal además de la biometría estándar, pero ninguno ha resultado ser predictivo. La dificultad con la estimación del peso fetal es que depende del operador, lo que también puede verse obstaculizado con el aumento de la gestación. Se ha estimado que incluso en manos experimentadas, el 80% de los cálculos de peso fetal estimado están dentro del 10% del peso real, y el resto dentro del 20% del peso al nacer, y este nivel de precisión, sin embargo, no se mantiene con menos experiencia en los operadores. Las fórmulas que incorporan DBP, HC, AC y FL parecen 156 tener el margen de error más pequeño con errores absolutos medios informados de aproximadamente el 10%.30,31 La tabla 2 muestra algunas de las fórmulas más utilizadas para estimar el peso fetal. Tabla 2. Fórmulas utilizadas para estimar el peso fetal en gramos. Autor Biometría Fórmula Warsof, 1977 BPD,AC Log10(Wt in kg)=-1.599 + (0.144 * BPD) + (0 * AC) – (0.000111 * AC * BPD2) Hadlock, 1984 BPD, HC, AC, Log10(Wt) = 1.5115 + (0.0436 * AC) + (0.1517 FL) – FL (0.00321 * FL * AC) + (0.0006923 * BP HC) Hadlock, 1985 BPD, HC, AC, Log (Wt) = 1.3596 − (0.00386 * FL * AC) + (0.0064 * HC) + FL (0.00061 * BPD * AC) + (0.0424 * AC) + (0.174 * FL) Intergrowth- AC, HC Log(EFW)=5.084820 – 54.06633 * (AC/100)3 – 95.80076 * 21st , 2017 (AC/100)3 * log(AC/100) + 3.136370 × (HC/100) Fuente: O'GORMAN, Neil; SALOMON, Laurent J. Fetal biometry to assess the size and growth of the fetus. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology, 2018, vol. 49, p. 3-15. 157 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. CAMPBELL, Stuart. An improved method of fetal cephalometry by ultrasound. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 1968, vol. 75, no 5, p. 568-576. 2. Spong CY. Defining “Term” Pregnancy. 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A pesar de los esfuerzos en las últimas décadas en busca de la estandarización de pruebas de inmunoensayo para medir los anticuerpos antifosfolípidos, existe aún mucha variabilidad inter ensayo e inter laboratorio 160 reportada. Por esta razón la disponibilidad de datos epidemiológicamente sólidos para establecer la prevalencia de la enfermedad en la población general es limitada.2 Durcan y Petri estimaron que la incidencia del SAF es de 5 casos nuevos por año y la prevalencia es de 40 a 50 casos por 100 000 individuos. La prevalencia del síndrome antifosfolípidos catastrófico es menor a 1% de todos los casos de SAF. 2 MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS El bienestar fetal depende críticamente del flujo y aporte uteroplacentario, el cual une a la madre y al feto. El embarazo normal se asocia con cambios en la homeostasis, incluyendo un aumento en la concentración de los factores de la coagulación y una disminución de anticoagulantes naturales y de la actividad fibrinolítica; estos cambios fisiológicos del embarazo predisponen a trombosis y complicaciones vasculares, lo cual se relaciona con un incremento en los resultados perinatales adversos en las pacientes con SAF.2 Los mecanismos fisiopatológicos relacionados con las complicaciones obstétricas y los AAF aún no han sido dilucidados por completo, postulándose inicialmente extensos infartos y micro- trombos placentarios, y aunque estos fenómenos son más frecuentes en pacientes con AAF positivos, no son el origen primario de las complicaciones obstétricas. Los infartos placentarios son causados por una incapacidad del aporte sanguíneo uteroplacentario, lo que es secundario a la oclusión de arterias espirales por un trombo intraluminal, que puede causar daño isquémico en el espacio intervelloso, afectando a la vellosidad placentaria; sin embargo, estas lesiones se presentan únicamente en una sexta parte de los casos, por lo que debemos considerar que múltiples procesos fisiopatológicos ocurren en las pacientes con SAF.2 Considerando que los AAF son un grupo heterogéneo de anticuerpos, con diversos mecanismos de acción, es poco probable que la morbilidad obstétrica sea causada por un solo mecanismo como el infarto y/o la trombosis. Los AAF pueden causar alteraciones en la remodelación de las arterias espirales, inflamación decidual, disminución de la membrana vasculosincitial, secundarios a otros fenómenos inmunológicos, como la inflamación, la activación del complemento, la sobreexpresión del factor tisular en los neutrófilos y los monocitos y el desbalance de los factores angiogénicos, aun en ausencia de trombosis.2 Las manifestaciones inflamatorias relacionadas con AAF son mediadas principalmente por el complemento y la activación de cascada de la coagulación de manera secundaria, además de la disminución de la anexina 5 y el daño tisular placentario.2 Otros mecanismos son el daño al trofoblasto de manera directa por medio de apoptosis, la inhibición de la proliferación y formación del sincitiotrofoblasto, la disminución de la producción de hormona gonadotropina coriónica y el daño a la invasión trofoblástica y a la secreción de los factores de crecimiento, que resultan en la pérdida de la gestación o bien en una disfunción placentaria.2 161 El trofoblasto extravelloso es blanco de daño inflamatorio, incluso de los infartos placentarios asociados a la presencia de AAF cuya causa es secundaria a la oclusión de las arterias espirales.2 La activación descontrolada del complemento juega un papel crítico en la patogénesis del daño placentario inducido por los AAF; la hipocomplementemia se encuentra hasta en la mitad de las pacientes con SAF y embarazo, y se relaciona con resultados perinatales adversos como prematuridad, bajo peso al nacimiento, óbito, parto pretérmino y preeclampsia. La pérdida fetal puede explicarse por signos inflamatorios histopatológicos secundarios a la sobreexpresión del factor tisular en neutrófilos y monocitos, o bien por un desbalance de los factores angiogénicos, existiendo evidencia de los marcadores bioquímicos.2 FORMACIÓN DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Los agentes infecciosos son los principales agentes gatillo para la formación de los anticuerpos antifosfolípidos, un proceso que es mejor entendido para los anticuerpos anti-β2-glicoproteina 1. La mímica molecular entre secuencias de aminoácidos derivadas de estructuras bacterianas o virales y la β2-glicoproteina 1 se piensa que contribuye a la formación de autoanticuerpos.1 Un mal plegado de la β2-glicoproteína 1 puede también inducir a la formación de autoanticuerpos.1 La unión de la β2-glicoproteína 1 a la proteína de superficie H del estreptococcus pyogenes induce a un cambio conformacional en está exponiendo un epítope crítico en el dominio 1.1 Ratones inyectados con el complejo proteína H- β2-glicoproteína desarrollaron anticuerpos contra este epítope. Personas sanas parecen tener el potencial de desarrollar anticuerpos contra la β2-glicoproteína 1 sin embargo sólo con la apropiada carga genética o posterior a la exposición a factores gatillo secundarios, estos anticuerpos se tornan patogénicos. 2 MODELO DE DOBLE GOLPE Aunque los AAF estén persistentemente presentes, los eventos trombóticos ocurren sólo ocasionalmente, sugiriendo esto que el desarrollo de los anticuerpos antifosfolípidos es un paso necesario pero insuficiente en el desarrollo del síndrome antifosfolípidos y que otros factores tienen un rol en este. Estos “segundos golpes” o “gatillos” probablemente desvían el balance hemostático a favor de la trombosis y podrían incluir factores ambientales (como infección), factores inflamatorios (como enfermedades concomitantes del tejido conectivo), u otros factores procoagulantes no inmunológicos (anticonceptivos que contengan estrógenos, cirugía e inmovilización). 1 La constitución genética, en relación a genes codificando para mediadores inflamatorios, podría ser también una variable crítica en el desarrollo de las manifestaciones clínicas del SAF. 2 162 Estudios familiares sugieren predisposición genética al SAF en parte por el sistema de antígeno leucocitario humano (HLA), con las asociaciones más consistentes con el HLADR4 and HLADRw53. Además, la presencia de anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipinas parece estar asociada a estos genotipos de HLA. Otros genes fuera del sistema de HLA parece que también pueden predisponer al desarrollo del SAF incluyendo al gen IRF5 (para el codificador para el factor 5 regulador del interferón) y STAT4 (codificador para el transductor de señal y activador de transcripción 4).2 ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Y TROMBOSIS La administración de anticuerpos antifosfolípidos a ratones, ratas o hámster no produce complicaciones trombóticos espontáneas. Sin embargo, manteniendo la hipótesis de doble golpe a nivel trombótico, la respuesta posterior a un evento desencadenante como un daño vascular menor es mucho más fuerte en presencia de AAF que ante la infusión de otro anticuerpo control. Esta observación en modelos animales calza con el hallazgo de que los anticuerpos antifosfolípidos son factores de riesgo para trombosis en humanos. De hecho, los individuos con AAF responden más fuertemente a retos trombóticos que los que no los tienen.2 Los estudios en modelos animales han demostrado claramente que los anticuerpos anti β2-glicoproteína 1, especialmente aquellos contra el dominio 1, pueden inducir a fenotipos altamente trombóticos. Los epítopes la los cuales estos anticuerpos están dirigidos han sido identificados y se ha demostrado también que están completamente conservados en ratones, haciendo posible su inyección en estos animales y teniendo así un buen modelo para escenarios en humanos. 2 Algunos estudios han demostrado que los anticuerpos anti protrombina también pueden inducir un fenotipo protrombótico. Estos experimentos son menos convincentes que los resultados obtenidos con los anticuerpos anti β2-glicoproteína 1 porque no se conoce completamente si el epítope al cual son dirigidos estos anticuerpos en la protrombina está presente en ratones.2 Una publicación mostró que los anticuerpos anticardiolipinas pueden incrementar el riesgo trombótico en ratones independientemente de la presencia de anticuerpos anti β2-glicoproteína 1 o anti protrombina. Sin embargo, probar que los anitcuerpos anticardiolipinas se unen a fosfolípidos aniónicos independientemente de un cofactor es difícil. Más aún, los anticuerpos cofactor independientes son comunes en enfermedades infecciosas que no están asociados con un aumento obvio de riesgo trombótico. 2 163 ACTIVACIÓN DE CÉLULAS ENDOTELIALES, PLAQUETAS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE La unión de los anticuerpos anti β2-glicoproteína 1 a la β2-glicoproteína 1 a nivel de la superficie celular resulta en la activación de células endoteliales, plaquetas, monocitos, neutrófilos, fibroblastos y trofoblasto cultivados, así como la expresión y liberación de marcadores de activación dependientes del tipo celular. Modelos animales han confirmado que la infusión de anticuerpos anti β2-glicoproteína 1 aumenta la expresión proteica de factor tisular, el cual es responsable de la activación de la cascada de coagulación en monocitos y en homogenizados vasculares. 1 Diferentes estudios han identificado diferentes grupos celulares como el blanco principal de los anticuerpos antifosfolípidos, sin embargo, parece que las plaquetas, las células endoteliales y los monocitos son los mayores candidatos a esta activación.2 Este proceso se lleva a cabo a través de la unión del complejo β2-glicoproteína 1-anticuerpo a diferentes receptores de membrana dentro de los cuales se puede nombrar al TLR2 (receptor “Toll-like” 2), TLR4 (receptor “Toll-like” 4), anexina 2, y la proteína 8 relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad (LRP8, también conocido como receptor 2) y activando vías de señalización de transducción intracelular dando como resultado un fenotipo celular protrombótico. 7 ACTIVACIÓN DE COMPLEMENTO Los AAF también interfieren con la activación de complemento. De hecho, los ratones con deficiencia en factores de complemento C3, C5 and C6 mostraron una respuesta trombótica reducida posterior a la infusión de anticuerpos antifosfolípidos combinado con un reto vascular comparado con controles. Tanto la hemostasia como la activación de complemento tienen un papel en la inducción de trombosis por parte de los anticuerpos antifosfolípidos. Sin embargo, debido a que estas cascadas enzimáticas están intrínsecamente conectadas, la activación de la coagulación podría ser la causa y la subsecuente activación del complemento podría ser la consecuencia. 2 RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA Un aspecto interesante de los AAF es que estos inducen resistencia de la proteína c activada in vitro, los AAF compiten con la proteína C activada por la unión a los fosfolípidos catalíticos, limitando así el acceso de la proteína C a sus substratos. La resistencia a la proteína C activada predispone a tromboembolismo venoso. No se sabe aún si este comportamiento se da también in 164 vivo. De hecho, los AAF también inducen prolongación de la coagulación in vitro, situación no observada en pacientes ya que no presentan sangrado anormal.2 PROLIFERACIÓN Y MIGRACIÓN DE TROFOBLASTO La β2-glicoproteína 1 se expresa de manera constitutiva en la superficie celular de todas las subpoblaciones de trofoblasto placentario y en las células endoteliales de la decidua materna. Los anticuerpos anti β2-glicoproteína 1 tienen la capacidad de unirse al trofoblasto humano y al endotelio a través de los sitios de unión de los fosfolípidos en el dominio 5 de la β2-glicoproteína 1 y en varios receptores de superficie de membrana celular. Los estudios de AAF in vitro han demostrado inhibir la migración trofoblástica espontánea, incrementar la secreción de la endoglobina antiangiogénica trofoblástica soluble y causar disrupción de las interacciones trofoblasto-endotelio un modelo de transformación de arteria espiral. Estos efectos son mediados por LRP8, el cual, cuando es activado por el complejo β2-glicoproteína 1- anticuerpo anti β2-glicoproteína 1 suprime la migración trofoblástica mediante la reducción de los niveles de interleucina 6 y la actividad de STAT3. El rol de LRP8 en la pérdida fetal y la restricción de crecimiento intrauterina mediados por AAF también ha sido confirmada in vivo. 2 INFLAMACIÓN Modelos animales utilizando ratones han sido importantes para definir el rol de la inflamación local en la patogénesis de las complicaciones obstétricas asociadas a los AAF. La administración de anticuerpos policlonales IgG de individuos que tienen SAF con alta titulación de anticuerpos antifosfolípidos o bien de anticuerpos antifosfolípidos humanos monoclonales a ratas embarazadas produce reabsorción fetal y restricción de crecimiento fetal. 2 Los AAF se depositan a nivel placentario y producen una respuesta inflamatoria, particularmente caracterizada por la activación de complemento y reclutamiento y estímulo de los neutrófilos, lo cual es una causa esencial de insuficiencia placentaria, pérdida fetal y restricción de crecimiento. 2 La activación del complemento estimula la liberación de factor de necrosis tumoral y receptor 1 del factor antiangiogénico soluble de crecimiento endotelial vascular mediante la infiltración de leucocitos, ambos factores implicados en una placentación deficitaria y en el desarrollo de preeclampsia. Ratones deficientes en componentes de las vías clásica y alternativa del complemento y ratones tratados con varios inhibidores de la activación del complemento, son resistentes al daño fetal inducido por los AAF, indicando esto que ambas vías de activación del complemento contribuyen al daño fetal. De hecho, la efectividad de la heparina para reducir la pérdida gestacional en humanos puede deberse en parte a su capacidad de inhibir la activación del complemento. La terapia de anticoagulación con piridina o fondaparina, que no afectan la 165 activación del complemento, no previene complicaciones obstétricas en ratones tratados con SAF. El fragmento de complemento C4d, el cual es un marcador de la vía de activación clásica de complemento, está presente en la placenta de mujeres con lupus eritematoso sistémico y/o síndrome antifosfolípidos y mujeres con preeclampsia, mientras está ausente en controles sanas. 2 DIAGNÓSTICO, TAMIZAJE Y PREVENCIÓN Ensayos de anticuerpos antifosfolípidos En los criterios diagnósticos actuales se incluyen la determinación de anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipinas y anticuerpos anti β2-glicoproteína 1. Debido a que las manifestaciones clínicas asociadas con SAF son comunes y usualmente determinadas por otras causas subyacentes, la detección de AAF circulantes define la enfermedad. Los inmunoensayos para la detección de AAF deben ser lo suficientemente sensibles y específicos para clasificar correctamente pacientes que presentan SAF ya que un sobre o subdiagnóstico de la enfermedad puede tener repercusiones importantes en cuanto al tratamiento óptimo. Las recomendaciones para la detección del anticoagulante lúpico publicadas en el 2009 por el Subcomité Científico y de Estandarización en Anticuerpos Antifosfolípidos de la Sociedad de Hemostasia y Trombosis (SSC- ISTH por sus siglas en inglés) han sido útiles en la estandarización de esta prueba. Las recomendaciones de detección de anticuerpos anticardiolipinas y anti β2-glicoproteína 1 utilizando inmunoensayos fueron publicadas para proveer detalles y especificaciones. 2 La realización de pruebas para la detección de anticuerpos antifosfolípidos debe limitarse a pacientes que tienen una considerable posibilidad de tener SAF. No se recomienda una búsqueda generalizada de anticuerpos antifosfolípidos en ausencia de condiciones clínicas que lo ameriten. Como los anticuerpos antifosfolípidos son un grupo de autoanticuerpos heterogéneos con características traslapables, pero no idénticas por lo cual se recomienda realizar todas las pruebas al mismo tiempo para luego realizar una adecuada interpretación. 2 Anticoagulante lúpico La prueba de anticoagulante lúpico detecta todos los anticuerpos antifosfolípidos. La prueba incluye dos ensayos de coagulación que mide la habilidad de los anticuerpos antifosfolípidos para prolongar el tiempo de coagulación dependiente de fosfolípidos: el tiempo de veneno de la víbora Russell diluido. (dRVVT por sus siglas en inglés) y el tiempo parcial de tromboplastina activado 166 (TPTa). Una persona se considera positiva en el examen si al menos uno de estas pruebas es positiva. 2 Anticuerpos anticardiolipinas y anti β2-glicoproteína 1 Los anticuerpos anticardiolipinas y anti β2-glicoproteína 1 se miden a través de inmunoensayos. La presencia de isotipos IgG o IgM se considera diagnóstico. La detección es independiente del cofactor proteico de los anticuerpos. Se miden diferentes grupos de anticuerpos antifosfolípidos, anticuerpos anticardiolipinas o anticuerpos β2-glicoproteína 1 (el principal cofactor proteico para los anticuerpos antifosfolípidos). La importancia del isotipo IgA para anticuerpos anticardiolipinas y anti β2-glicoproteína 1 es controversial. La determinación de este isotipo no se recomienda aún. La prueba de IgA tiene poco valor para tamizaje, pero podría ser útil para la confirmación de un SAF en caso de alta sospecha, pero con criterios negativos para anticuerpos antifosfolípidos. 2 Perfil de anticuerpos La positividad del anticoagulante lúpico es el factor de riesgo más importante para eventos trombóticos relacionados con SAF, sin embargo, debe realizarse los exámenes para la detección de los tres tipos de anticuerpos con el objetivo de establecer el perfil de anticuerpos de la paciente. El concepto de perfil de anticuerpos fue recomendado inicialmente en los criterios de clasificación de Sidney del 2006, con la categorización de los pacientes según su positividad para uno o varios anticuerpos antifosfolípidos, que establece que el perfil de anticuerpos para SAF define el riesgo de desarrollar eventos adversos derivados de esta enfermedad. Pacientes con más de una de las tres pruebas positivas, principalmente si se es triple positivo para anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipinas (ya sea IgM o IgG) y anti β2-glicoproteína 1 (IgM o IgG). Es importante mencionar que las guías actuales establecen repetir los exámenes 12 semanas después para confirmar este resultado, aunque la mayoría de los pacientes que presentan un triple positivo se van a mantener positivos en para esta prueba confirmatoria. 2 167 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN PARA SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS Los criterios de clasificación revisados para Síndrome Antifosfolípidos son conocidos como Criterios de Miyakis. La paciente tiene que cumplir al menos un criterio Clínico y al menos un criterio de laboratorio: 2 Criterios clínicos • Trombosis vascular: 1 episodio o más de trombosis arterial, venosa o de pequeño vaso. La trombosis debe ser objetivamente confirmada. Si la utiliza la confirmación histopatológica, dicha trombosis debe presentarse sin inflamación de la pared del vaso. • Patología obstétrica: o Una o más muerte fetal inexplicable de un feto morfológicamente normal con 10 semanas o más de edad gestacional. o Uno o más partos pretérmino de un feto morfológicamente normal menor a 34 semanas de gestación debido a preeclampsia con criterios de severidad (definida según los criterios estandarizados) o por insuficiencia placentaria reconocida. o Tres o más pérdidas gestacionales inexplicables consecutivas que sean menores a 10 semanas de gestación con factores paternos y maternos (anomalías anatómicas, hormonales o cromosómicas) excluidos. Criterios de laboratorio • Presencia de anticuerpos antifosfolípidos en dos o más ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia y menos de 5 años de aparición de manifestaciones clínicas, demostrado por uno o más de los siguientes: o Presencia de Anticoagulante Lúpico en el plasma. o Titulación de media a alta de anticuerpos anticardiolipinas (mayor a 40 GLP* o MLP* o mayor al percentil 99), de inmunoglobulina G (IgG) o IgM. o Anticuerpos IgG o IgM Anti-β2-glicoproteína 1 presentes en el plasma. *GPL y MPL son unidades arbitrarias; 1 GPL o MPL se refieren a 1 μg de anticuerpo IgG o IgM respectivamente. 168 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS Las principales manifestaciones clínicas del SAF son la ocurrencia de trombosis (arterial o venosa) y/o la morbilidad obstétrica, incluyendo abortos recurrentes, muertes fetales y complicaciones obstétricas tardías tales como preeclampsia y restricción de crecimiento intrauterina. El SAF se puede asociar también a otra variedad de manifestaciones clínicas que se detallarán a continuación. 2 Trombosis La trombosis a nivel de venas, arterias o microvasculatura y su respectiva manifestación clínica puede variar de días a años en manifestarse. Esta variabilidad en la localización resulta en un amplio espectro de presentaciones clínica que puede involucrar varios órganos. 2 La recurrencia de eventos trombóticos en pacientes no tratados posterior a un primer evento no provocado es alta y se mantiene en el rango de 19% a 29% por año. La positividad por anticoagulante lúpico tanto triple positivo como aislado y la positividad persistente para anticuerpos anticardiolipinas con títulos medios-elevados, están asociados con un aumento en el riesgo de desarrollo de trombosis.2 Morbilidad obstétrica El SAF obstétrico puede asociarse con varias complicaciones en el embarazo de las cuales pérdida gestacional menor a 10 semanas es la más frecuente. La morbilidad obstétrica materna del SAF consiste en preeclampsia, eclampsia y desprendimiento placentario. A pesar del paso transplacentario de anticuerpos antifosfolípidos los bebés nacidos de madres con SAF no parecen presentar eventos trombóticos ni lupus eritematoso sistémico. Varios factores de riesgo predicen un pobre pronóstico en el embarazo tales como enfermedad autoinmune concomitante (particularmente lupus eritematoso sistémico), historia de eventos trombóticos previos, niveles de complemento disminuidos y positividad por anticoagulante lúpico o ser triple positivo. 2 Manifestaciones neurológicas El evento cerebrovascular es la manifestación neurológica más común y severa del SAF. Varias manifestaciones neurológicas que no están incluidas en los criterios diagnósticos de SAF han sido 169 asociadas con la presencia de AAF, tales como disfunción cognitiva (por trombosis severa de pequeños vasos), dolores de cabeza intratables y migrañas, epilepsia y corea. La epilepsia está fuertemente asociada con eventos cerebrovasculares previos e isquemias cerebrales transitorias, lupus eritematoso sistémico, valvulopatías y lívedo reticularis. 2 Manifestaciones cardiacas Las manifestaciones cardíacas asociadas con SAF varían desde lesiones valvulares hasta aterosclerosis acelerada, infarto al miocardio, trombosis intracardíaca hipertensión pulmonar, cardiomiopatía y disfunción diastólica. Las anormalidades cardíacas se observan en 30% a 50% de los individuos con SAF e incluyen principalmente engrosamiento valvular y regurgitación, pero también se observan vegetaciones valvulares y estenosis valvulares. La válvula mitral es la más frecuentemente afectada seguida por la aórtica. El daño valvular es más común en individuos que presentan otra colagenopatía asociada. Los eventos isquémicos miocárdicos pueden ser producto de trombosis coronaria sin asociar aterosclerosis importante o bien debido a aterosclerosis acelerada de las arterias coronarias o daño a la microvasculatura. El infarto al miocardio de observa aproximadamente en un 5.5% de los paciente con SAF. 2 Trombocitopenia La trombocitopenia se presenta en al menos un 30% de los individuos con SAF y es más marcada en el momento de la formación del trombo. Sin embargo, la trombocitopenia puede también asociarse con otras manifestaciones sistémicas del SAF tales como morbilidad obstétrica, trombosis venosa o arterial, infarto al miocardio y vegetaciones valvulares. La prevalencia de la trombocitopenia es mayor en pacientes que asocian además lupus eritematoso sistémico que en las pacientes que presentan solamente SAF, sin embargo, raramente se presentan niveles plaquetarios menores a >50 × 109 por litro, por lo cual es raro observar manifestaciones hemorrágicas secundario a esto. 2 170 Manifestaciones pulmonares La embolia y el infarto pulmonar son las manifestaciones más frecuentes a ese nivel afectando aproximadamente al 14% de los individuos con SAF. Otras manifestaciones son: hipertensión pulmonar, distrés respiratorio agudo del adulto y hemorragia intraalveolar. 2 Manifestaciones dermatológicas Las manifestaciones dermatológicas podrían ser las primeras manifestaciones clínicas de un SAF. La más común es el lívedo reticularis, el cual ocurre en un 16% a 25% de los pacientes. El lívedo reticularis puede ser un pronóstico de mayor severidad de la enfermedad asociada con los subtipos microangiopáticos y arteriales de SAF. Otras manifestaciones dermatológicas incluyen gangrena digital, ulceraciones en piel, necrosis superficial a nivel de piel, lesiones pseudovasculíticas y lesiones similares a pioderma gangrenosos, caracterizadas por úlceras profundas y necróticas.2 Manifestaciones renales La trombosis puede producir manifestaciones renales. La microangiopatía trombótica asociada con SAF podría manifestarse con inicio insidioso y oculto de hematuria, proteinuria e insuficiencia renal o bien presentarse de forma aguda como insuficiencia renal e hipertensión. Idealmente el diagnóstico de nefropatía asociado a SAF debe apoyarse en una biopsia de riñón, particularmente en las pacientes que también presentan lupus eritematoso sistémico en las cuales la nefropatía puede presentarse de manera aislada o deberse a una nefritis lúpica. SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO CATASTRÓFICO El SAF catastrófico es una forma de SAF rara e implica una condición amenazante para la vida de la paciente embarazada. Ocurre en menos del 1% de los pacientes y se define como trombosis intravascular que afecta tres o más órganos, sistemas o tejidos simultáneamente o en el lapso de una semana con confirmación histológica de oclusión de pequeños vasos, aunque también pueden estar involucrados grandes vasos. Del total de las pacientes afectadas con SAF catastrófico aproximadamente un 60% tiene solamente síndrome antifosfolípidos y un 40% tiene SAF asociada 171 con otra patología autoinmune. Las infecciones son el factor precipitante más común del SAF catastrófico; aproximadamente un 49% de las pacientes que desarrollan un SAF catastrófico han tenido una infección previa. Los sistemas más comúnmente envueltos en SAF catastrófico son el renal (73%), pulmonar (60%), cerebral (56%), cardíaco (50%), dermatológico (47%). Dentro de los hallazgos de laboratorio lo más común en el SAF catastrófico es la trombocitopenia, seguido de esquistocitosis. La mortalidad a 12 años fue de 37% en el “CAPS Registry” (un registro internacional de pacientes con SAF catastrófico). 2 TRATAMIENTO Trombosis La terminología tromboprofilaxis primaria se utiliza para describir la prevención de la trombosis en pacientes que no han tenido trombos previamente, mientras que tromboprofilaxis secundaria describe la prevención de la recurrencia de episodios trombóticos. La tromboprofilaxis es uno de los principales retos en SAF. El uso de agentes antiplaquetarios como aspirina en bajas dosis debe limitarse a los individuos de alto riesgo. En la profilaxis secundaria con anticoagulación se utilizan principalmente antagonistas de vitamina K como la Warfarina.2 La presencia de anticuerpos antifosfolípidos en individuos asintomáticos es un factor de riesgo para trombosis. El manejo de los pacientes asintomáticos con anticuerpos antifosfolípidos persistentes se debe individualizar tomando en cuenta la presencia de factores de riesgo cardiovasculares adicionales. Las pacientes con un perfil de alto riesgo (títulos elevados de anticuerpos antifosfolípidos, triple positivo u otros factores de riesgo cardiovascular) pueden ser consideradas para prevención con aspirina. Pacientes con situaciones de riesgo tales como cirugía, inmovilización a largo plazo y postparto y que además asocian anticuerpos antifosfolípidos persistentemente elevados, deberían recibir tromboprofilaxis con heparina de bajo peso molecular. Pacientes con complicaciones obstétricas previas asociadas con anticuerpos antifosfolípidos tienen un riesgo mayor de trombosis futura que la población general. 2 Trombo profilaxis secundaria La trombosis venosa y arterial no provocada (sin ingresos hospitalarios recientes, ni uso de medicamentos que contengan estrógenos ni embarazo) debe manejarse con terapia de 172 anticoagulación con un agente antagonista de vitamina K de forma indefinida. En los episodios provocados se debe dar un curso de este tratamiento por un período corto (de 3 a 6 meses y administrar tromboprofilaxis en caso de un evento con riesgo trombótico. 2 Una revisión sistemática llevada a cabo por Lim y otros concluyó que pacientes con trombosis venosa y arterial sin eventos cerebrales deben ser tratados de manera indefinida con anticoagulantes orales teniendo un INR meta entre 2-3, mientras que la meta los que tuvieron un evento previo es INR entre 1.4-2.8. Las recomendaciones de esta revisión sistemática es tratar a las pacientes con un primer episodio de trombosis y con diagnóstico de SAF definitivo con parafina con un INR meta entre 2-3 y con INR entre 3-4 en casos de trombosis venosa o arterial recurrente. 2 La eficacia de la hidroxicloroquina para reducir la tasa de eventos trombóticos fue reportada primeramente en pacientes con lupus eritematoso sistémico. In pacientes con eventos trombóticos por SAF, un estudio evidenció que la hidroxicloroquina combinada con antagonistas de vitamina K (INR meta 2-3) no se asoció con eventos recurrentes, mientras que el 30% del grupo control que fue tratado solamente con antagonistas de vitamina K experimentó un evento recurrente.2 Tromboprofilaxis Secundaria en Síndrome Antifosfolípidos 2 Grupos de Tratamiento • Pacientes que sean positivas por anticuerpos antifosfolípidos y quienes han tenido un episodio de trombosis arterial o venoso, pero no cumplen los criterios para síndrome antifosfolípidos (SAF) deben manejarse de la misma manera que pacientes negativas por SAF con eventos trombóticos. • Pacientes con SAF definitivo y primer episodio de trombosis venosa deben recibir terapia anticoagulante oral y se establece un objetivo de Radio Normalizado Internacional (INR por sus siglas en inglés) de 2-3. • Pacientes con SAF definitivo y episodio de trombosis arterial deben recibir antagonistas de vitamina K con INR objetivo mayor a 3 o antagonistas de vitamina k con un INR objetivo 2- 3 en combinación con aspirina a bajas dosis. • El riesgo de sangrado siempre debe ser valorado antis de empezar una terapia de anticoagulación de alta intensidad o una terapia de anticoagulación combinada con un antiplaquetario. • Para pacientes sin lupus eritematoso sistémico con un primer evento arterial cerebral no cardioembólico quienes tengan un perfil de anticuerpos antifosfolípidos* de bajo riesgo y factores desencadenantes reversibles, se deben considerar agentes antiplaquetarios según valoración individual. 173 Duración del Tratamiento • La duración de la terapia en paciente con SAF confirmado y trombosis es indefinida** • La anticoagulación debe limitase a 3-6 meses en pacientes con un primer evento venoso con un perfil de anticuerpos antifosfolípidos de bajo riesgo* y un factor transitorio precipitante conocido. Casos Difíciles y Refractarios • Terapias potenciales alternativas para pacientes que tienen trombosis recurrentes, INR fluctuantes o sangrados mayores o para quienes tienen alto riesgo de un sangrado mayor, incluyen heparina de bajo peso molecular de largo plazo, hidroxicloroquina o estatinas. *Perfil de anticuerpos anticardiolipinas de bajo riesgo: anticuerpos anticardiolipinas intermitentemente positivos y de manera aislada o anticuerpos anti-β2-glicoproteína 1 en titulación baja a media. ** Recomendaciones de tratamiento del 13er European Task Force on Antiphospholipids antibodies. Finalmente, el manejo de la paciente embarazada con anticuerpos antifosfolípidos o SAF se resume en la figura 1. 174 Figura 1. Manejo de la paciente embarazada con Anticuerpos Antifosfolípidos o Síndrome antifosfolípidos. Fuente: Tomado de Schreiber, K., Sciascia, S., de Groot, P. G., Devreese, K., Jacobsen, S., Ruiz- Irastorza, G., Salmon, J. E., Shoenfeld, Y., Shovman, O., & Hunt, B. J. (2018). Antiphospholipid syndrome. Nature reviews. Disease primers, 4, 17103. 175 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Camarena Cabrera, D. M., Rodriguez-Jaimes, C., Acevedo-Gallegos, S., Gallardo-Gaona, J. M., Velazquez-Torres, B., & Ramírez-Calvo, J. A. (2017). Controversies concerning the antiphospholipid syndrome in obstetrics. Controversias del síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos en obstetricia. Reumatologia clinica, 13(1), 30–36. https://doi.org/10.1016/j.reuma.2016.04.011 2. Schreiber, K., Sciascia, S., de Groot, P. G., Devreese, K., Jacobsen, S., Ruiz-Irastorza, G., Salmon, J. E., Shoenfeld, Y., Shovman, O., & Hunt, B. J. (2018). Antiphospholipid syndrome. Nature reviews. Disease primers, 4, 17103. https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.103 3. Cruz-Tapias, P., Blank, M., Anaya, J. M., & Shoenfeld, Y. (2012). Infections and vaccines in the etiology of antiphospholipid syndrome. Current opinion in rheumatology, 24(4), 389– 393. https://doi.org/10.1097/BOR.0b013e32835448b8 4. de Laat B, van Berkel M, Urbanus RT, Siregar B, de Groot PG, Gebbink MF, Maas C. Immune responses against domain I of β(2)-glycoprotein I are driven by conformational changes: domain I of β(2)-glycoprotein I harbors a cryptic immunogenic epitope. Arthritis Rheum. 2011 Dec;63(12):3960-8. 5. Van Os GM, Meijers JC, Agar Ç, Seron MV, Marquart JA, Åkesson P, Urbanus RT, Derksen RH, Herwald H, Mörgelin M, D E Groot PG. Induction of anti-β2 -glycoprotein I autoantibodies in mice by protein H of Streptococcus pyogenes. J Thromb Haemost. 2011 Dec;9(12):2447-56. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04532.x. PMID: 21985124. 6. Pengo, V., Ruffatti, A., Legnani, C., Testa, S., Fierro, T., Marongiu, F., De Micheli, V., Gresele, P., Tonello, M., Ghirarduzzi, A., Bison, E., Denas, G., Banzato, A., Padayattil Jose, S., & Iliceto, S. (2011). Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective study. Blood, 118(17), 4714–4718. https://doi.org/10.1182/blood-2011-03-340232 7. De Groot, P. G., & Urbanus, R. T. (2012). The significance of autoantibodies against β2- glycoprotein I. Blood, 120(2), 266–274. https://doi.org/10.1182/blood-2012-03-378646 176 TRAUMA Y EMBARAZO INTRODUCCIÓN De manera general, los accidentes automovilísticos, caída con compresión del abdomen y la violencia doméstica representan el mayor porcentaje de la consulta por trauma mayor en mujeres embarazadas. El restante de la consulta se distribuye en menor porcentaje en consultas tales como quemaduras, homicidio, suicidio, traumas penetrantes y exposición a sustancias tóxicas. La atención del binomio madre e hijo representa todo un desafío porque ambos requieren evaluación y tratamiento oportuno.1 DEFINICIÓN DE TRAUMATISMO Es la lesión de los órganos o los tejidos por acciones mecánicas externas.2 PREVALENCIA El trauma afecta del 6 al 8% de los embarazos y las estimaciones según el subtipo de trauma se muestran en el cuadro 1: Cuadro 1. Estimaciones de prevalencia según el subtipo de trauma durante el embarazo SUBTIPO DE TRAUMA PREVALENCIA Violencia doméstica 8307 / 100.000 nacidos vivos Accidente automovilístico 207 / 100.000 nacidos vivos Caídas 49 / 100.000 nacidos vivos Exposición tóxica 26 / 100.000 personas-año Homicidio 3 / 100.000 nacidos vivos Traumatismo penetrante 3 / 100.000 nacidos vivos Suicidio 2 / 100.000 nacidos vivos Quemaduras 0,17 / 100.000 personas-año Fuente: Mendez-Figueroa H, Dahlke JD, Vrees RA, Rouse DJ. Trauma in pregnancy: an updated systematic review. Am J Obstet Gynecol 2013; 209:1. 177 CAMBIOS FISIOLÓGICOS DEL EMBARAZO RELEVANTES EN LA ATENCIÓN DEL TRAUMATISMO DURANTE EL EMBARAZO Los cambios fisiológicos del embarazo ocurren tanto por factores hormonales como mecánicos. Los mismos deben ser tomados siempre en cuenta al atender una víctima de traumatismo que se encuentra en estado de embarazo. Los principales cambios se describen a continuación por sistemas: Cardiovascular: El gasto cardiaco (GC) aumenta alrededor de 20% a las 8 semanas de gestación y continúa aumentando hasta las 32 semanas donde se estabiliza en aproximadamente 50% por encima del valor previo al embarazo. La causa de este aumento se debe a la alteración de 3 variables: • Aumento de la precarga por aumento del volumen sanguíneo: Dicho aumento se debe al volumen sanguíneo total, los cambios del volumen plasmático y la variación del volumen de los glóbulos rojos. Los valores de estos parámetros según la semana de gestación se describen en la figura 1. 178 Figura 1. Volumen sanguíneo total, volumen plasmático y volumen de glóbulos rojos en un embarazo normal. Fuente: Shnider SM, Levinson G. Anesthesia for Obstetrics, 3ª ed, Williams & Wilkins, Baltimore 1993. p.8. • Disminución de la poscarga: El cambio se debe a la disminución de la resistencia vascular periférica. El embarazo normal se caracteriza por un aumento del gasto cardíaco, una reducción de la resistencia vascular sistémica y un cambio mínimo en la presión arterial media. Estos cambios están asociados con un aumento de 10 a 15 latidos / minuto en la frecuencia cardíaca. Estos cambios según la semana de gestación se reflejan en la figura 2. 179 Figura 2. Cambios hemodinámicos en el embarazo normal. BP: presión arterial; SVR: resistencia vascular sistémica. Fuente: Shnider SM, Levinson G. Anesthesia for Obstetrics, 3ª ed, Williams & Wilkins, Baltimore 1993. p.8. • Aumento de la frecuencia cardíaca materna: Ocurre un aumento de este parámetro de entre 15 y 20 latidos por minuto. Estos cambios hemodinámicos sistémicos durante el embarazo se describen en la figura 3 según la semana de gestación. 180 Figura 3. Cambios hemodinámicos sistémicos durante el embarazo normal. Fuente: Bonica JJ, McDonald JS. Principles and Practice of Obstetric Analgesia and Anesthesia, 2nd ed, Williams & Wilkins, Baltimore 1994. p.60. Los soplos cardiacos son muy comunes en el embarazo secundarios al aumento del gasto cardiaco. Por lo que es poco probable que un soplo aislado en la paciente embarazada con trauma represente una lesión cardiaca aguda.6-8 Algunos hallazgos de electrocardiografía normales relacionados con el embarazo son:6-8 • Desviación del eje a la izquierda de 15 a 20 °. • Cambios transitorios del segmento ST y de la onda T. • Onda Q y ondas T invertidas en la derivación III, una onda Q atenuada en la AVF de la derivación y ondas T invertidas en las derivaciones V1, V2 y, ocasionalmente, V3. Por lo que deben ser recordados al momento de interpretar un electrocardiograma en la paciente embarazada ya que no suelen representar ninguna patología.6-8 181 Pulmonar: La progesterona provoca efectos estimulantes sobre el volumen corriente que provoca hiperventilación y alcalosis respiratoria crónica. La concentración plasmática de bicarbonato disminuye como efecto compensatorio de dicho aumento por lo tanto su efecto buferizante se encuentra concomitantemente disminuido. Los cambios respiratorios relacionados con el embarazo incluyen: 9-11 • La PaO2 puede estar ligeramente elevada a 104 a 108 mmHg como resultado del aumento de CO y la minimización del desajuste ventilación-perfusión en el pulmón. • A partir de aproximadamente las 20 semanas de gestación, el desplazamiento hacia arriba del diafragma provoca una disminución del 20% en la capacidad residual funcional. • El consumo de oxígeno aumenta en casi un 20 por ciento. Los cambios de los valores de gases en sangre arterial durante el embarazo se describen en el cuadro 2. Cuadro 2. Valores de gases en sangre arterial en mujeres embarazadas y no embarazadas. Parámetro Embarazada No embarazadas (mmHg) (mmHg) pCO2 27 hasta 32 39 hasta 40 pO2 100 hasta 108 95 hasta 100 pH 7,40 hasta 7,45 7.40 Bicarbonato 18 a 21 24 al 29 Fuente: Pereira A, Krieger BP. Pulmonary complications of pregnancy. Clin Chest Med 2004; 25:299. / Graves CR. Acute pulmonary complications during pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2002; 45:369. / Ie S, Rubio ER, Alper B, Szerlip HM. Respiratory complications of pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2002; 57:39. Durante el embarazo se presentan cambios tanto en el metabolismo basal como en el consume de oxígeno y la ventilación por minuto. El porcentaje de cambio de estos parámetros según el mes de gestación se grafica en la figura 4. 182 Figura 4. Cambios en la ventilación durante el embarazo. Fuente: Modificado de: Prowse CM, Gaensler EA. Respiratory and acid-base changes during pregnancy. Anesthesiology 1965; 26:381. Hematológico: Durante el embarazo ocurren varios cambios en los parámetros hematológicos que no necesariamente representan malignidad, entre ellos se pueden enumerar: 12,13 • El volumen de plasma aumenta en un 50 por ciento a las 32 semanas de gestación, tal y como se ejemplificó previamente en la figura 1 al discutir los cambios en el gasto cardiaco por afectación de la precarga. • La masa total de glóbulos rojos aumenta solo entre un 20 y un 30 por ciento, lo que resulta en hemodilución ("anemia fisiológica del embarazo"), con niveles normales de hemoglobina tan bajos como 11 g / dl en el primer y tercer trimestre y 10,5 g / dl en el segundo trimestre y . Este cambio de la masa de glóbulos rojos se muestra también en la figura 1. • Leucocitosis leve (6000 a 16 000 células/mm3). • Pequeña reducción en el recuento de plaquetas, que normalmente permanece dentro del rango normal. • El embarazo es un estado procoagulante. Se producen diversos cambios en las vías procoagulantes y anticoagulantes, que en conjunto aumentan el potencial de coagulación en un contexto de anticoagulación y fibrinólisis reducidas. La concentración normal de fibrinógeno es superior a 400 mg/dL. 183 Gastrointestinal: Durante el embarazo se presenta una disminución del tono del esfínter esofágico inferior y un aumento de la presión intraabdominal que repercute en el funcionamiento del sistema gástrico, provocando reflujo. El vaciamiento gástrico suele no verse afectado, aunque podría enlentecer durante el trabajo de parto. 14 Renal: Durante el embarazo aumentan la tasa de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal lo que provoca una caída de la creatinina sérica a 0.4 a 0.5 mg / dL.15 Útero: Durante las primeras 12 semanas de embarazo el útero es un órgano intrapélvico protegido por estructuras óseas, sin embargo, el agrandamiento que se produce provoca que después de esa semana sea más susceptible a lesiones. La vasculatura pélvica se encuentra dilatada durante el embarazo por lo que una lesión de la misma puede provocar desangrarse rápidamente. El flujo sanguíneo uterino es de alrededor de 600ml/min durante el tercer trimestre y no está autorregulado por lo que una caída de la presión arterial materna provocará un descenso rápido en la oxigenación fetal. 16,17 EVALUACIÓN INICIAL DEL TRAUMATISMO EN MUJERES EMBARAZADAS El abordaje de estos pacientes estará siempre dictado por la gravedad del trauma y la edad gestacional. En la mayoría de los casos la morbilidad a corto y largo plazo en los fetos sobrevivientes al trauma materno está relacionada con las consecuencias de las afectaciones maternas como la hipotensión, la hipoxemia y el desprendimiento de placenta; por este motivo el objetivo principal de la atención del trauma debería ser la estabilización de la madre ya que el diagnóstico materno preciso y su tratamiento oportuno tendrán un impacto positivo en el bienestar fetal. 18 A continuación, se brindan recomendaciones para estabilizar la madre buscando consecuentemente el bienestar fetal: • Vías respiratorias: La suplementación con oxígeno debe usarse rápida y abundantemente y la saturación de oxígeno debe mantenerse en todo momento por arriba de 95%. Buscando 184 siempre un deseable gradiente de difusión de oxígeno materno fetal positivo. En caso de no lograr una adecuada oxigenación materna se recomienda una intubación temprana. Si se realiza intubación se debe colocar una sonda nasogástrica u orogástrica para realizar descompresión gástrica y reducir el riesgo de aspiración.19 • Inmovilización de la columna cervical: Esta es una intervención indicada en todo paciente, ya sea en estado de embarazo o no, que tenga riesgo de haber tenido una lesión de la médula espinal. • Circulación: La circulación debe restablecerse y podría requerirse desplazamiento uterino hacia la izquierda cuando dicho órgano se encuentre por arriba del ombligo. Esto para evitar la compresión de los grandes vasos a la altura del abdomen. Esto se puede lograr reposicionando a la mujer sobre su lado izquierdo. La reposición de líquidos debe ser agresiva ya que los cambios de los signos vitales podrían presentarse hasta que se hayan producido cambios drásticos en el volumen sanguíneo debido a la hipervolemia fisiológica del embarazo. La reposición de volumen debe anteponerse al uso de vasopresores ya que estos podrían repercutir negativamente sobre el flujo uterino.20,21 • Reanimación cardiopulmonar: En caso de requerirse este procedimiento debe tenerse en cuenta que es más dificultoso durante el embarazo debido a la reducción de la distensibilidad de la caja torácica. Además, la compresión de la aorta y la cava durante el segundo y tercer trimestre reduce significativamente el gasto cardiaco inclusive después de realizar el reposicionamiento uterino.22,23 • Cesárea de emergencia: Vaciar un útero que está en el ombligo o por encima del mismo mediante la realización de un parto por cesárea aumenta la eficacia de la reanimación cardiopulmonar y puede salvar la vida de la madre, incluso si el feto no se beneficiará porque es previable o al límite de viabilidad. Las revisiones del parto por cesárea perimortem sugieren que la supervivencia óptima del recién nacido y la madre se obtiene cuando el parto por cesárea se inicia dentro de los cuatro minutos posteriores al paro cardíaco materno y el feto nace dentro de los cinco minutos posteriores a intentos fallidos de reanimación.24-27 • Frecuencia cardiaca fetal: Es la evaluación inicial para determinar si el feto está vivo y si tiene compromiso. La frecuencia cardiaca fetal (FCF) normal es de 110 a 160 latidos por minuto. La evaluación del bienestar fetal se discutirá en el próximo apartado. • Evaluación neurológica: El examen neurológico dirigido debe realizarse después de estabilizar la vía aérea y la circulación materna. Podría ocurrir convulsiones como consecuencia del trauma craneoencefálico, pero es importante recordar que en esta población debe descartarse siempre el diagnóstico de eclampsia en aquellas pacientes que presenten convulsiones o síntomas neurológicos.28 Este es el abordaje inicial recomendado para estabilizar una mujer embarazada, pero debe tenerse siempre en consideración que pruebas de laboratorio y de imagen podría requerirse para dar correcto y oportuno diagnóstico y tratamiento a la mujer embarazada. 185 EVALUACIÓN DEL FETO DESPUÉS DE LA ESTABILIZACIÓN MATERNA INICIAL Para determinar con es el grado de afectación del feto siempre es importante iniciar realizando una adecuada historia clínica en la que se indague sobre las complicaciones que ha presentado el embarazo, la historia obstétrica de la madre, semanas de gestación y fecha probable de parto, y síntomas experimentados durante la historia de trauma como pérdida de líquidos, sangrado, contracciones, percepción de los movimientos fetales, dolor y sensibilidad uterina. 29 Al momento de realizar el examen físico siempre es importante buscar lesiones tanto maternas como fetales, y determinar la edad fetal utilizando antecedentes obstétricos si están disponibles y parámetros físicos. En embarazos únicos el útero es un órgano intrapélvico durante las primeras 12 semanas. La superficie del fondo uterino se palpa superior a la sínfisis del pubis en la semana 13, a la altura del ombligo en la semana 20, y a la altura del margen costal después de la semana 34.30 La sensibilidad al rebote y la protección secundaria a una lesión intraabdominal puede ser menos marcado que en pacientes no embarazadas porque el útero grávido podría impedir el contacto entre el peritoneo parietal y las áreas de inflamación. El examen vaginal se realiza para buscar sangrado, pérdida de líquido amniótico y cambios cervicales consistentes con inicio de labor de parto. Monitoreo de la frecuencia cardiaca fetal: El trauma materno puede comprometer al feto como resultado de hipotensión y/o hipoxemia materna, desprendimiento de placenta, ruptura uterina o lesión fetal directa. Por lo que es importante una monitorización continua de la frecuencia cardiaca fetal y de la contracción uterina para embarazaos de más de 24 semanas de gestación. Se sugiere al menos 4 horas de monitoreo para descartar sufrimiento fetal. 31 El tipo y duración de la monitorización fetal después de un traumatismo materno se explica en la figura 5. 186 Figura 5. Algoritmo para determinar tipo y duración de la monitorización de la frecuencia cardiaca fetal después de un traumatismo materno. Se realizan controles de la frecuencia cardíaca fetal y del útero, cuando es posible. Este control no debe interferir con la atención de emergencia aguda necesaria para estabilizar a la madre. El punto de decisión de las 24 semanas de gestación asume que esta es la edad gestacional en la que se considerará el parto por indicaciones fetales y la reanimación neonatal agresiva. Algunos médicos y pacientes pueden elegir un umbral más bajo o más alto o pueden usar la información como un signo vital materno, incluso si no se considera el parto. Fuente: Adaptación de: Rogers FB, Rozycki GS, Osler TM, et al. A multi-institutional study of factors associated with fetal death in injured pregnant patients. Arch Surg 1999; 134:1274. Ecografía fetal: Está indicada para confirmar la actividad cardiaca fetal cuando los tonos cardiacos fetales no pueden detectarse por otros métodos. Se indica un examen anatómico fetal si se cree que el feto podría estar lesionado, por ejemplo, en traumatismos contusos o penetrantes del abdomen materno. 187 EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DE LAS PRINCIPALES COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS QUE SE PRESENTAN DESPUÉS DE UN TRAUMATISMO ABDOMINAL MATERNO Después de la correcta estabilización de la madre, el médico explorador deberá determinar si existe alguna complicación obstétrica potencialmente mortal, ya sea para el feto o para la madre. La probabilidad de presentar complicaciones obstétricas guarda una relación con la edad gestacional y la gravedad y tipo de trauma. La presentación clínica de las madres con complicaciones obstétricas es usualmente:32 • Contracciones • Sangrado vaginal • Dolor abdominal A continuación, se explica brevemente cual es la presentación clínica de las principales complicaciones obstétricas que podrían presentarse después de un traumatismo materno, principalmente si el mismo es de ubicación abdominal: • Desprendimiento de placenta: El útero, al someterse a fuerzas de aceleración/desaceleración como las que se presentan en un accidente de tránsito, cambia de forma. La placenta al no presentar características elásticas y estar rodeada de un líquido no comprimible (líquido amniótico) podría desprenderse de la superficie uterina si se ve expuesta a este tipo de fuerzas, o en su defecto, si recibe un impacto directo durante un traumatismo de características penetrantes. En una serie grande, la frecuencia de desprendimiento después de un accidente automovilístico con lesión grave, lesión no grave o ausencia de lesión fue del 13, 7,4 y 8,5 por ciento, respectivamente. 33 Son señales que deben hacernos sospechar desprendimiento de placenta: o Traumatismo abdominal directo significativo. o Dolor a la palpación abdominal o uterina. o Sangrado vaginal. Diagnóstico: Se basa en la presentación de características clínicas características: o Sangrado vaginal. o Dolor abdominal. o Contracciones. o Hipertonía uterina o Sensibilidad uterina. o Trazado no tranquilizador de la frecuencia cardiaca fetal. Es importante continuar con un monitoreo fetal ya que si este se presenta si alteraciones tiene un alto valor predictivo para descartar desprendimiento de placenta. Un estudio no informó resultados adversos directamente relacionados con el trauma cuando la monitorización fue normal y los síntomas de alerta temprana (sangrado, dolor abdominal) estaban ausentes (valor predictivo negativo del 100 por ciento). 31 188 Se puede suspender la monitorización después de 4 horas si se cumplen los siguientes criterios: 31,32,35 o Contracciones uterinas menos frecuentes que 1 en 10 minutos (<6 / hora). o Ausencia de sangrado vaginal. o Ausencia de dolor abdominal / uterino. o Seguimiento de la frecuencia cardíaca fetal de categoría 1. o Signos vitales maternos estables y dentro del rango / línea base aceptable. Por otro lado, se sugieren al menos 24 horas de monitoreo y vigilancia para aquellas mujeres que presenten: o Hematomas abdominales u otra lesión abdominal obvia. o Contracciones regulares (≥1 en 10 minutos [6 / hora]). o Sangrado vaginal. o Seguimiento anormal de la frecuencia cardíaca fetal. o Dolor abdominal / uterino. o Coagulopatía (p. Ej., Plaquetas bajas o fibrinógeno <200 mg / dl. En caso de ser confirmado, el desprendimiento de placenta se maneja según los protocolos obstétricos habituales. • Ruptura uterina o lesión penetrante: Los signos clínicos de este padecimiento incluyen: o Shock. o Frecuencia cardiaca fetal anormal o muerte fetal. o Sensibilidad uterina. o Irritación peritoneal. o Sangrado vaginal. Diagnóstico: El diagnóstico generalmente requiere una laparotomía de emergencia ya que los diagnósticos diferenciales incluyen: o Fractura pélvica. o Ruptura del hígado. o Ruptura del Bazo. • Hemorragia fetomaterna: Suele presentarse entre 2,6% y el 30% de las pacientes embarazadas que presentaron trauma. Las complicaciones incluyen anemia fetal, muerte fetal y aloinmunización materna.36 Diagnóstico: La aparición de hemorragia fetomaterna se determina mediante una prueba de Kleihauer-Betke, que mide el porcentaje de glóbulos rojos que contienen hemoglobina fetal en la sangre materna. Obtenemos una prueba de Kleihauer-Betke en mujeres Rh 189 negativas que han sufrido un traumatismo abdominal significativo para determinar si se necesitan dosis adicionales de globulina anti-D-inmune debido a una gran infusión de sangre fetomaterna.37 CONSIDERACIONES GENERALES EN MUJERES EMBARAZADAS CON HISTORIA DE TRAUMATISMO • Administración de corticosteroides prenatales para pacientes con riesgo de parto prematuro: Aquellas mujeres con riesgo de parto prematuro deberán recibir un ciclo de corticosteroides prenatales de acuerdo con las pautas estándar (usualmente embarazos de 23 a 34 semanas, sin embargo, en algunos casos especiales podría considerarse dar un ciclo de corticosteroides a embarazos de hasta 36+6 semanas).38 • Inmunización: o Las mujeres con factor Rh negativo con traumatismo abdominal o sangrado vaginal que aún no estén aloinmunizadas deben recibir inmunoglobulina anti-D según los protocolos estándar.39 o El toxoide tetánico no está contraindicado durante el embarazo por lo que puede administrarse en el tratamiento de heridas cuando esté indicado.40 PARTO POR CESÁREA DE EMERGENCIA Es un procedimiento que debe realizarse para salvar al feto en el contexto de una muerte materna inminente. El parto por cesárea por indicaciones fetales se evita antes de la viabilidad fetal. El umbral de viabilidad sigue siendo incierto, pero en general fetos de 23 – 24 semanas tienen una probabilidad razonable de sobrevivir sin déficits mayores. Además, salva a la madre si la reanimación cardiopulmonar no ha sido eficaz en 4 minutos. En pacientes embarazadas con quemaduras, se recomienda el parto si el embarazo ha llegado al tercer trimestre y la superficie total de la quemadura corporal es> 50%. La muerte fetal no es una indicación para el parto por cesárea, excepto en algunos casos de desprendimiento de placenta que resulta en coagulopatía materna e inestabilidad hemodinámica. 41 COMPLICACIONES DEL TRAUMATISMO MATERNO DURANTE EL EMBARAZO Las posibles consecuencias o complicaciones del traumatismo durante el embarazo incluyen: • Muerte materna. • Muerte fetal. • Lesión fetal. • Aborto espontáneo. 190 • Desprendimiento de placenta. • Parto prematuro. • Ruptura prematura de membranas. • Cualquier posible complicación de traumatismo mayor en mujeres no embarazadas. El trauma es uno de los principales contribuyentes a la mortalidad materna y es la principal causa de muerte materna asociada al embarazo en los Estados Unidos. La gravedad de la lesión es el principal factor predictivo de muerte materna. 42 Los factores que predicen un resultado fetal deficiente son la hipotensión materna, el trazado de la frecuencia cardíaca fetal de categoría II o III, la lesión directa del útero / feto, la muerte materna y una puntuación de gravedad de la lesión materna alta.43 191 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Kuo C, Jamieson DJ, McPheeters ML, et al. Injury hospitalizations of pregnant women in the United States, 2002. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:161.e1. 2. Diccionario de la lengua española, 23.ª ed., [versión 23.4 en línea]. [Enero, 2021] 3. Mendez-Figueroa H, Dahlke JD, Vrees RA, Rouse DJ. Trauma in pregnancy: an updated systematic review. Am J Obstet Gynecol 2013; 209:1. 4. Shnider SM, Levinson G. Anesthesia for Obstetrics, 3ª ed, Williams & Wilkins, Baltimore 1993. p.8. 5. Bonica JJ, McDonald JS. Principles and Practice of Obstetric Analgesia and Anesthesia, 2nd ed, Williams & Wilkins, Baltimore 1994. p.60. 6. 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Motivo por el cual el personal de atención obstétrica debe sospechar este diagnóstico cuando exista una posible exposición materna para brindar tratamiento expedito. 1,2,3 L. monocytogenes es la única especie de Listeria que infecta regularmente a los seres humanos, aunque se han notificado casos raros de infecciones humanas por Listeria ivanovii (un patógeno de los rumiantes) y Listeria grayi.14,15 FISIOPATOLOGÍA La listeria monocytogenes ingresa al organismo humano a través de la ingesta de animales contaminados, generalmente productos lácteos crudos no pasteurizados, carne o pescado crudo o ahumado o verduras procesadas industrialmente como ensaladas preparadas. En el caso de los fetos, son contaminadas a través de transmisión placentaria o posteriormente a través del contacto con secreciones vaginales contaminadas al momento del parto.4 Las bacterias entran en las células huésped a través de la unión del factor de virulencia InlA a E- cadherina en células del epitelio intestinal, la barrera hematoencefálica, y la placenta. Una vez dentro del fagosoma, los factores de virulencia (listeriolisina O, fosfolipasas) permiten escapar del fagosoma y entrar en el citoplasma. La listeriolisina O también inactiva los receptores de células T y altera la activación de las células T por las células presentadoras de antígenos. Las colas de cohete de actina formadas por polimerización permiten que Listeria se mueva intracelularmente y de célula a célula a través de las membranas celulares, evitando así los anticuerpos. 4 El aclaramiento de la infección se basa principalmente en macrófagos activación por células T. Los mecanismos fagocíticos eventualmente superan a los mecanismos evasivos de las bacterias, especialmente cuando actúan en sinergia con antibióticos.4,5 194 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS En la mayoría de pacientes, adultos sanos inmunocompetentes, la listeriosis pasará de forma desapercibida y serán asintomáticos o con manifestaciones leves que usualmente se presenta como una gastroenteritis autolimitada. Sin embargo, las manifestaciones en mujeres embarazadas son considerablemente más alarmantes y van desde una enfermedad similar a la gripe, pero con complicaciones tales como corioamnioitis, aborto espontáneo y sepsis. Además, la infección intrauterina causa una infección sistémica grave de inicio temprano con síndrome de dificultad respiratoria y lesiones cutáneas (granulomatosis infantiseptica). La infección periparto causa meningitis / encefalitis alrededor de las 3 semanas de edad.6,7 Infección durante el embarazo Los síndromes por Listeria en el embarazo incluyen gastroenteritis febril y bacteriemia. Ocurren con mayor frecuencia durante el tercer trimestre. Las mujeres con gastroenteritis presentan fiebre y diarrea acuosa. La bacteremia sin invasión del SNC es la regla en mujeres embarazadas con listeriosis. Una enfermedad inespecífica similar a la gripe con fiebre, escalofríos y dolor de espalda es la presentación más común. Las complicaciones para la mujer embarazada que se expone a infección por Listeria monocytogenes sueles ser leves y de buen resultado, sin embargo, las complicaciones fetales son graves y potencialmente mortales. Algunas de ellas son el parto prematuro, el nacimiento de niños infectados y la muerte fetal.7,8,9 La infección intraútero grave se caracteriza por la presencia de granulomatosis infantiseptica resultado de la transmisión transplacentaria. La presentación de los bebés con este padecimiento incluye: abscesos, granulomas diseminados en órganos internos como el hígado, el bazo, pulmones, riñones o cerebro. Además de lesiones cutáneas papulares ulcerativas. Estos niños tienen una tasa de mortalidad muy alta, la mayoría nacen muertos o mueren poco después del nacimiento.10 Los efectos adversos fetales y neonatales son menos frecuentes si la infección se produce en edades gestacionales tardías o con una edad gestacional más avanzada al nacer. En un estudio de 166 casos de listeriosis relacionada con el embarazo, la supervivencia de los fetos se correlacionó con el trimestre, con 0%, 29% y 95% de supervivencia con infección durante el primer, segundo y tercer trimestre, respectivamente. 11,12 En los recién nacidos que adquieren la infección durante el nacimiento, manifiestan generalmente un cuadro séptico durante la primera semana de vida, después de la primera semana las características son variables e incluyen meningitis como una posible manifestación. De manera general la sepsis de inicio temprano se caracteriza por asociar una alta tasa de mortalidad. 13 195 MÉTODO DIAGNÓSTICO Las pruebas generalmente no son necesarias en individuos inmunocompetentes, ya que la infección es autolimitada y los síntomas se habrán resuelto cuando se diagnostique la listeriosis. En poblaciones de riesgo, como es el caso de la mujer embarazada, el diagnóstico de infección por Listeria puede sospecharse por los hallazgos clínicos. Sin embargo, no existe una forma clínica de distinguir la infección invasiva por Listeria de muchas otras enfermedades infecciosas que pueden provocar fiebre y síntomas constitucionales. 16,17 Los hemocultivos son el método estándar para diagnosticar la infección por listeria en mujeres embarazadas. Se deben enviar hemocultivos a cualquier mujer embarazada febril que parezca clínicamente enferma o con una temperatura ≥39 ° C cuando no haya una explicación alternativa (p. Ej., Infección del tracto urinario, faringitis) o si ha estado expuesta a Listeria. (por ejemplo, ha ingerido un alimento implicado en un brote de listeriosis) independientemente de otras posibles causas de fiebre. Los hemocultivos son la única prueba diagnóstica que permite diferenciar la listeriosis de otras enfermedades infecciosas. 10,18,19 TRATAMIENTO DE LISTERIOSIS DURANTE EL EMBARAZO La terapia antibiótica es el tratamiento de elección para la infección por Listeria. Los antibióticos de primera línea son ampicilina y penicilina G. La gentamicina se usa para sinergia en algunos pacientes (p. Ej., Pacientes con infección del sistema nervioso central o en recién nacidos). Los datos sobre la terapia apropiada que debe usarse en mujeres embarazadas se derivan de estudios observacionales y son limitados. • En caso de que la mujer presente bacteriemia sanguínea por Listeria la recomendación es dar tratamiento con ampicilina (2 g IV cada cuatro horas) durante 14 días o penicilina (4 millones de unidades IV cada cuatro horas). En general se prefiere no agregar gentamicina como tratamiento de primera línea en esta población ya que existe un riesgo de toxicidad por exposición a este medicamento y estudios observacionales han demostrado que existe un bajo grado de afectación a nivel del sistema nervioso central en mujeres embarazadas inmunocompetentes previamente sanas.20 Si la paciente embarazada es alérgica a la penicilina, no debe usarse TMP-SMX si se encuentra durante el primer trimestre, a pesar de ser la recomendación en población no embarazada, porque este medicamento puede interferir con el metabolismo del ácido fólico. En esta población el meropenem podría ser la opción apropiada. Vancomicina podría utilizarse también, pero deberá monitorearse de cerca porque puede provocar fallas del tratamiento. 21 196 • Cuando la mujer embarazada presente un cuadro de gastroenteritis febril listerial (estos cuadros generalmente se diagnostican en el contexto de un brote) se sugiere dar tratamiento con amoxicilina oral, 500mg 3 veces al día o 875mg 2 veces al día, durante 7 días. TMP-SMX puede administrarse por 7 días también siempre que la mujer no se encuentre en el primer trimestre por la interacción con el metabolismo del ácido fólico o durante el último mes de embarazo para evitar el kernicterus en el feto. 22 En mujeres en estado de embarazado la gastroenteritis febril en el contexto de listeriosis puede provocar la muerte fetal, parto prematuro o recién nacidos infectados. Aunque bien es cierto, no existe evidencia que pruebe que el tratamiento de la listeriosis reduzca de forma significativa el riesgo al que son expuestos los fetos, la recomendación de expertos es brindar tratamiento a la mujer embarazada bajo el esquema descrito anteriormente.23-26 En el apartado anterior se describió cuál es el tratamiento adecuado para las mujeres sintomáticas con listeriosis. A continuación, se detalla cual es el procedimiento que debe seguirse en aquellas mujeres con potencial exposición o exposición comprobada a Listeria que no ha desarrollado síntomas de enfermedad. • Mujeres con fiebre > 38,1 ° C con o sin otros síntomas: deben obtenerse hemocultivos en primer lugar e iniciar el tratamiento de la presunta listeriosis con ampicilina IV 2g cada 4 horas mientras se espera el reporte del hemocultivo. En caso de que el reporte sea negativo, la decisión de hacer el traslape hacia tratamiento oral o suspender deberá realizarse tomando en cuenta otros factores como gravedad o aparición de nuevos síntomas, la probabilidad de poder explicar la fiebre por medio de otros diagnósticos además de los factores de riesgo obstétricos.27 • Si se tiene una mujer totalmente asintomática con una posible exposición a Listeria no están indicadas ni las pruebas ni el inicio del tratamiento. Se debe brindar educación a esta paciente sobre los síntomas de la listeriosis y presentarse a consultar de inmediato si presenta alguno de ellos dentro de los 2 meses siguientes al momento de exposición. 27 En el caso de los recién nacidos que presenten listeriosis se administra ampicilina en combinación con gentamicina. El tratamiento será exclusivamente por vía parenteral y la dosificación debe realizarse según peso y los días de edad. La vancomicina, la eritromicina, las tetraciclinas, el cloranfenicol y las cefalosporinas han demostrado fracaso en el tratamiento de la listeriosis, motivo por el cual deben evitarse como agentes de primera línea por resultados subóptimos.28,29,30 197 CONSIDERACIONES ADICIONALES EN EL TRATAMIENTO DE LA LISTERIOSIS DURANTE EL EMBARAZO Si inicialmente se sospechaba de meningitis bacteriana y la mujer se encontraba en tratamiento con dexametasona, esta debe suspenderse al momento de confirmar el diagnóstico de listeriosis ya que no ha demostrado ningún beneficio en el tratamiento de esta. En un estudio prospectivo a nivel nacional en Francia que incluyó 252 casos de listeriosis del sistema nervioso central (SNC), su uso se asoció con un aumento de la mortalidad. 31,32 Por estas razones, no se recomienda el uso de dexametasona. SEGUIMIENTO DURANTE EL TRATAMIENTO La respuesta al tratamiento debe controlarse clínicamente (temperatura, signos y síntomas clínicos). En los pacientes que no mejoran clínicamente (p. Ej., Tienen fiebre persistente) después de varios días de tratamiento, se deben repetir los hemocultivos. Si los cultivos de sangre o LCR son persistentemente positivos, se debe agregar trimetoprima-sulfametoxazol al régimen de tratamiento (es decir, usar un régimen combinado de ampicilina, gentamicina y trimetoprima- sulfametoxazol). Siempre y cuando la mujer no se encuentre en el primer trimestre o en el último mes de embarazo. 198 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Vázquez-Boland JA, Krypotou E, Scortti M. Listeria Placental Infection. mBio .2017; 8(3). doi: 10.1128/mbio.00949-17 2. Pizarro-Cerda J, Kuhbacher A, Cossart P. Entry of Listeria monocytogenes in Mammalian Epithelial Cells: An Updated View. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine .2012; 2(11): p.a010009-a010009. doi: 10.1101/cshperspect.a010009 3. Zach T. Listeria Infection Clinical Presentation. In: Steele RW Listeria Infection Clinical Presentation. 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Es un componente fundamental de un embarazo saludable e influye en la salud a largo plazo de la descendencia. Las enfermedades comunes de los adultos, como la diabetes mellitus tipo 2 y las afecciones cardiovasculares, se han relacionado con el crecimiento fetal anormal, en particular la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), sin embargo, se requieren datos adicionales para validar esta afirmación. Lo que sí es bien sabido es que la restricción del crecimiento intrauterino es uno de los problemas más comunes y complejos en la obstetricia moderna. El diagnóstico y el tratamiento se complican por la falta de criterios de diagnóstico uniformes. El tamaño por sí solo no es un indicio de una complicación. Por lo tanto, una evaluación objetiva del crecimiento fetal normal y anormal tiene una enorme utilidad en la atención prenatal y neonatal y en la investigación basada en resultados.1,2 CONSIDERACIONES GENERALES Actualmente, cuando un feto se encuentra por debajo del percentil 10 de referencia de la población que corresponde a su edad gestacional se clasifica como pequeño para la edad gestacional. Estos valores de referencia a menudo se establecen de una población de gran tamaño de muestra que incluye embarazos de alto y bajo riesgo y resultados perinatales normales y anormales. Mientras que los valores estándar se obtienen de embarazos de bajo riesgo con resultados normales. De manera que al aplicar los valores de referencia poblacional y estándar sobre un mismo feto la interpretación podría diferir. El uso de una referencia de población producirá un tamaño fetal relativo en relación con la población total; un estándar evaluará el tamaño del feto en comparación con los fetos de crecimiento normal. Por tanto, un estándar puede tener más utilidad clínica que una referencia poblacional.3,4 DEFINICIÓN DE CRECIMIENTO FETAL NORMAL El crecimiento fetal normal se caracteriza por un peso fetal estimado por encima del 10 º percentil y por debajo del 90 º percentil para una determinada edad gestacional. 201 ESTÁNDARES Y REFERENCIAS POBLACIONALES DE USO COMÚN Las referencias poblacionales que se usan a menudo en investigaciones clínicas y epidemiológicas se desarrollaron con bases grandes basadas en la población general. Proporcionan percentiles de peso al nacer por cada semana de gestación. Sin embargo, la evidencia ha demostrado que los bebés que nacen prematuros tienen más probabilidades de tener un crecimiento restringido. Por lo tanto, su peso al nacer no representa a todos los fetos en el útero en una semana de gestación determinada en el pretérmino. El percentil 10 de la referencia de peso al nacer en prematuros, por ejemplo, es sustancialmente más bajo que el percentil 10 de la referencia de peso fetal basada en ultrasonidos. En consecuencia, una referencia de peso al nacer de la población subdiagnosticará significativamente a los bebés pequeños para la edad gestacional (PEG) en los partos prematuros. 5,6 Se han publicado numerosas referencias de peso fetal basadas en ecografías desde principios de la década de 1980. La mayoría de ellas eran referencias transversales que se basaban en bases de datos retrospectivas o en recolecciones prospectivas de datos. En estos estudios, cada mujer embarazada contribuyó con datos de una sola observación. Los tamaños de muestra relativamente grandes en estos estudios proporcionaron estimaciones relativamente estables. Sin embargo, la calidad de los datos en los estudios retrospectivos sigue siendo incierta. El sesgo de selección (p. Ej., Por qué una mujer recibió un examen de ultrasonido en una semana de gestación cuando no se realiza un examen de ultrasonido de rutina) puede haber afectado la representatividad de estas referencias en un grado desconocido. Los estudios prospectivos mejoran la calidad de los datos al confirmar la edad gestacional temprano, programar exámenes sistemáticamente y tener protocolos más estrictos con las mediciones que toman menos ecografistas altamente capacitados.7-10 Sin embargo, todos estos estudios brindan datos aislados que nos permiten comprar el tamaño fetal no obstante no son estudios dinámicos que nos permitirían evaluar la velocidad del crecimiento fetal. Además, otro factor controvertido es que la mayoría de estudios de ultrasonido se ha basado en mujeres predominante blancas y de países en desarrollo. 4 ANOMALÍAS DEL TAMAÑO FETAL Utilizar los referentes para población general y los estándar de forma indiscriminada podría ser una práctica problemática. Los fetos con un peso 12 mm / semana), una diferencia entre el diámetro abdominal y el diámetro biparietal (DBP) mayor de 26 mm y entre el diámetro torácico y DBP superior a 14 mm.34 El grosor del tejido subcutáneo se ha estudiado como predictor de macrosomía. Se han considerado los siguientes parámetros: diámetro mejilla a mejilla, espesor humeral, hombro, femoral y subcutáneo abdominal, calculando el valor de corte más adecuado con la curva ROC (de 11 a 13 mm). La aplicación de tales medidas en la práctica clínica es aún prematura.35 207 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. GLUCKMAN, Peter D., et al. Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease. 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Es por esto que realizar el diagnóstico temprano de sepsis es complicado y al mismo tiempo imprescindible para dar el tratamiento apropiado a tiempo para disminuir la morbilidad y mortalidad tanto materna como fetal. 3 DEFINICIONES • Sepsis: Disfunción orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la infección. La gravedad de la disfunción orgánica se evalúa mediante la puntuación de la evaluación secuencial (relacionada con la sepsis) de insuficiencia orgánica (SOFA). La disfunción orgánica se puede identificar como un cambio agudo en la puntuación SOFA total ≥2 puntos, como consecuencia de la infección. Se debe suponer que la puntuación SOFA inicial es cero a menos que se sepa que el paciente tiene una disfunción orgánica preexistente.4 • Choque séptico: Sepsis con hipotensión persistente que requiere vasopresores para mantener la presión arterial media (PAM) ≥65 mmHg y presenta un nivel de lactato sérico> 2 mmol / L (18 mg / dL).4 211 • Sepsis materna: Es una afección potencialmente mortal definida como disfunción orgánica resultante de una infección durante el embarazo, el parto, el postaborto o el posparto.5 PREVALENCIA DE SEPSIS EN EL EMBARAZO Sepsis es la causa directa de más de 260 000 muertes maternas al año; aproximadamente el 5% de las muertes maternas en los países desarrollados y el 11% de las muertes maternas en los países en desarrollo. Según datos tomados de estudios realizados en mujeres estadounidenses aproximadamente 1 de cada 1000 mujeres que dan a luz desarrollará una infección grave con una respuesta inflamatoria sistémica; la mitad de ellos progresará a sepsis con disfunción orgánica y 3 a 4% a choque séptico. Aunque bien es cierto el riesgo de mortalidad es relativamente bajo, la morbilidad continúa siendo muy elevada, se estima que por cada mujer que muere por sepsis periparto alrededor de 50 sufrirán morbilidad grave; esto incluye cualquier resultado inesperado del trabajo de parto y el parto que tenga consecuencias significativas a corto o largo plazo para la salud de la mujer. La morbilidad materna grave puede provocar morbilidad fetal, incluida la infección fetal, el parto prematuro y la muerte fetal.1,6,7,8 FISIOPATOLOGÍA El proceso fisiopatológico que ocurre durante la sepsis no es totalmente conocido todavía, pero si es un hecho que ocurre una respuesta inmune exagerada que inicia con la activación del sistema inmune innato ante la presencia de patógenos o tejido muerto. Las endotoxinas (también conocidas como lipopolisacáridos) son componentes bacterianos que conducen a la liberación de mediadores inflamatorios, con activación de múltiples líneas celulares de leucocitos y el sistema del complemento. La consiguiente liberación de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tisular (TNF) -α, interleucina (IL) -1, IL-2, IL-6 e IL-8) promueve posteriormente la síntesis del potente vasodilatador, el óxido nítrico. Se cree que estas citocinas junto con el óxido nítrico son responsables del daño endotelial, la alteración del glucocáliz y la activación de la cascada de coagulación dependiente del factor tisular que forma el fenotipo de la sepsis. El inicio de esta respuesta inmune en la sepsis bacteriana en particular se desencadena por la interacción con la pared celular bacteriana con el receptor CD14 en los monocitos y los receptores tipo Toll (TLR). Estos son más específicos para patógenos bacterianos y su activación provoca un aumento de la expresión de genes de respuesta inmune, lo que desencadena una reacción exagerada del huésped.9 El efecto final de inmunomodulación asociada con el embarazo no está claro todavía. Sin embargo, varios estudios han mostrado que las mujeres embarazadas tienen un riesgo más elevado de 212 sepsis probablemente porque el parto es un estado proinflamatorio con aumento significativo de las citoquinas circulantes. Además, durante el embarazo se presenta una capacidad residual orgánica funcional disminuida que la limita la respuesta fisiológica.9 ORGANISMOS MÁS COMUNES ASOCIADOS A SEPSIS DURANTE EL EMBARAZO • Bacterias: Los organismos bacterianos más comunes responsables de la sepsis materna son el estreptococo del grupo B (GBS) y Escherichia coli. El estreptococo del grupo A y la infección por E. coli se asocian con peores resultados y son los microorganismos que se encuentran con más frecuencia en las muertes maternas por sepsis.9 • Virus: El embarazo está asociado con un mayor riesgo de complicaciones potencialmente mortales de ciertas infecciones virales, en particular la influenza. En lo que respecta al virus SARS-COV2 parece haber un riesgo mayor de requerir cuidados intensivos, pero se requerirán más estudios para validar estos datos.9 • Hongos: La infección sistémica por hongos en el embarazo es rara, pero debe considerarse en el contexto de una inmunosupresión coexistente (ya sea relacionada con el fármaco o con la enfermedad). Existe una preocupación relacionada con el uso de antifúngicos en el embarazo con respecto a los efectos tóxicos maternos y fetales, por lo que se debe buscar el asesoramiento de expertos para estos casos.9 • Parásitos: Las infecciones como la malaria, la enfermedad de Chagas y Giardia deben considerarse en aquellos con antecedentes de viajes recientes, y deben investigarse desde el principio como una fuente potencial de sepsis en los entornos apropiados.9 213 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE SEPSIS DURANTE EL EMBARAZO Los cambios fisiológicos que ocurren en los embarazos normales pueden superponerse con algunos de los síntomas de sepsis generando un factor de confusión para el examinador. Las características adaptativas normales, como un aumento del volumen circulante combinado con vasodilatación, provocan una presión arterial sistólica y diastólica más baja y una taquicardia relativa. Siempre debe tenerse en consideración que:9 • El embarazo produce varias adaptaciones fisiológicas normales que deben tenerse en cuenta. • Varias condiciones tanto obstétricas como no obstétricas pueden simular la sepsis. • Varias condiciones tanto obstétricas como no obstétricas pueden coexistir con la sepsis. EVALUACIÓN TEMPRANA DE LA SEPSIS EN EL EMBARAZO El reconocimiento temprano y el tratamiento oportuno de la sepsis mejoran los resultados, y cada hora de retraso en la administración de antibióticos equivale a un aumento del 6% en la mortalidad. Por lo que han tratado de implementarse sistemas de seguimiento que faciliten el reconocimiento temprano de la sepsis que permita tener una comunicación clara y parámetros objetivos. Hay una serie de sistemas de puntuación que se han adaptado para su uso en el embarazo, pero hasta la fecha, no existe una herramienta nacional de puntuación de alerta temprana estandarizada para pacientes obstétricas. Cualquiera que sea el sistema de puntuación que se adopte, debe reflejar los cambios fisiológicos del embarazo, ser fácil de usar, idealmente electrónico y adecuado para mujeres prenatales, en trabajo de parto y posparto.9 MANEJO DE LA SEPSIS EN EL EMBARAZO Los signos que deben alertar al médico sobre la posibilidad de sepsis incluyen pirexia, hipotermia, taquicardia, taquipnea, hipoxia, hipotensión, oliguria y alteración de la conciencia. La tríada de taquipnea, confusión e hipotensión se asocia con un aumento significativo de la mortalidad. Se recomienda:9 1. Medición de lactato sérico 2. Obtener hemocultivos antes de administrar antibióticos 3. Administrar antibióticos de amplio espectro 4. Administrar 30 ml / kg de cristaloides durante las primeras tres horas para hipotensión o lactato ≥4 mmol / L 214 5. Aplicar vasopresores (para la hipotensión que no responde a la reanimación inicial con líquidos) para mantener una presión arterial media ≥65 mmHg 6. En caso de hipotensión persistente después de la administración inicial (PAM <65 mmHg) o si el lactato inicial fue ≥4 mmol / L, reevalúe el estado del volumen y la perfusión tisular y documente los hallazgos. 7. Después de realizar todos los pasos anteriores, vuelva a medir el lactato si el lactato inicial estaba previamente elevado para evaluar la evolución del caso.10-15 El deterioro hasta el punto de requerir vasopresores a menudo puede presagiar un declive precipitado a insuficiencia orgánica múltiple. Puede ser necesario iniciar la ventilación mecánica invasiva y la terapia de reemplazo renal, tanto para corregir la fisiología anormal como resultado de la sepsis como para reducir la demanda metabólica durante el estado séptico hipermetabólico.9 Debe recordarse que casi toda la evidencia utilizada para desarrollar las guías de manejo de la sepsis se basa en estudios en los que el embarazo fue un criterio de exclusión. Hasta la fecha, no existen estudios a gran escala sobre el manejo de la sepsis en la población obstétrica, debido a los desafíos éticos en la realización de investigaciones aleatorias en embarazadas sépticas. Por tanto, el tratamiento de la sepsis en la población obstétrica se extrapola en gran medida del de la población general. 3 TRATAMIENTO DE LA SEPSIS DURANTE EL EMBARAZO Administración de antibióticos Cuando se sospecha sepsis, el aislamiento temprano de los organismos causantes es importante para guiar el tratamiento durante las horas y los días siguientes. Idealmente, estos deben obtenerse antes de comenzar con los antimicrobianos, pero no deben retrasar el inicio de los mismos.9 Se recomiendan los primeros antimicrobianos de combinación de amplio espectro (dentro de 1 hora), lo que garantiza una buena cobertura de gram positivos y gram negativos. Una vez que se ha aislado un organismo y se han aclarado las sensibilidades, la elección del antibiótico se puede adaptar para proporcionar una cobertura específica. El control de la fuente sigue siendo un objetivo clave en el tratamiento de la sepsis. En el contexto de la sepsis materna, esto puede significar la consideración de los riesgos y beneficios del parto temprano o la evacuación de los productos retenidos de la concepción. En la paciente que se ha sometido recientemente a una cesárea, las colecciones abdominopélvicas también deben considerarse como una fuente potencial.9 215 Los estudios observacionales han demostrado repetidamente que la demora en el inicio de la terapia antimicrobiana se asocia con un resultado deficiente en la sepsis. La administración de antibióticos debe iniciarse lo antes posible después de la recolección de hemocultivos y dentro de la primera hora del diagnóstico. La elección inicial del antibiótico debe ser amplia y basarse en pautas locales y patrones de resistencia, especialmente si se desconoce la fuente. Debido a que los estreptococos del grupo A (SGA) y Escherichia coli son los contribuyentes más comunes a la sepsis en el embarazo y son responsables de una proporción significativa de muertes, la cobertura empírica debe incluir estos organismos. Aunque los SGA es sensible a los antibióticos β-lactámicos in vitro, la sensibilidad no siempre predice la eficacia. Se ha demostrado que los inhibidores de la síntesis de proteínas (p. Ej., Clindamicina) son más eficaces que los β-lactámicos en modelos animales de infección por SGA y, por lo tanto, la Infectious Diseases Society of America (IDSA) recomienda que los pacientes con infección invasiva por GAS reciban penicilina de inmediato (2– 4 millones de unidades cada 4 a 6 horas por vía intravenosa) más clindamicina (600 a 900 mg cada 8 horas por vía intravenosa) durante 10 a 14 días.16,17 Una vez que la información sobre el cultivo y sensibilidad esté disponible, el espectro de cobertura debe reducirse. La dosificación individualizada de antibióticos puede ayudar a mejorar la mortalidad en los pacientes sépticos más enfermos.18 En cuanto a la población obesa, varios estudios encontraron que usando 3 g en lugar de 2 g de cefazolina profiláctica en el momento del parto por cesárea, significativamente más mujeres con índice de masa corporal >30 kg/m2 pudieron alcanzar la concentración inhibitoria mínima recomendada para cefazolina. Otras propuestas para reducir las infecciones en la población obesa incluyen regímenes de antibióticos tópicos y subcutáneas, drenajes subcutáneos profilácticos y apósitos para heridas complejas.19,20,21 Terapia de fluidos De manera general, el manejo de líquidos en una paciente embarazada es un desafío. Se ha demostrado que un balance hídrico positivo persistente es un factor de riesgo independiente de mortalidad en sepsis, la sobrecarga de líquidos y el edema pulmonar han contribuido a la morbilidad y mortalidad materna. Se recomiendan cristaloides en un bolo inicial de 30 ml / kg; sin embargo, esto puede resultar demasiado agresivo en la población obstétrica. La elección de los cristaloides se ha debatido durante mucho tiempo, pero hay pruebas de que las soluciones de cristaloides equilibradas se asocian con una menor mortalidad en la sepsis en comparación con la solución salina normal.22,23,24 El objetivo del apoyo cardiovascular en el contexto de la hipotensión asociada con la sepsis es optimizar la perfusión de los órganos terminales y, por tanto, restaurar la función. Un abordaje más conservador es administrar un volumen inicial comparativamente modesto de 20 ml / kg en reconocimiento del mayor riesgo de edema pulmonar durante el embarazo. La falta de respuesta cardiovascular a la administración de líquidos (es decir, choque séptico), un lactato sérico estático 216 o en aumento, y / o evidencia de empeoramiento de la insuficiencia respiratoria o multiorgánica obliga a escalar rápidamente a cuidados críticos. La evidencia reciente sugiere que la presión arterial media (PAM) objetivo estándar de> 65 mmHg en la sepsis puede ser excesiva y los objetivos de PAM probablemente deberían individualizarse para cada paciente.9 Vasopresores e inotrópicos La hipotensión mediada por sepsis es el resultado de vasoplejía arterial y venosa, hipovolemia relativa y depresión miocárdica. Si se requieren vasopresores para mantener la PAM después dela reanimación con líquidos, se recomienda la noradrenalina como agente de primera línea, aunque es posible que sea necesario individualizar una PAM objetivo, ya que una PAM de 65 mmHg puede ser demasiado alta en un paciente joven previamente sano. Por lo tanto, la PAM debe interpretarse con referencia a la perfusión de órganos, la producción de orina, el aclaramiento de lactato y el seguimiento de la frecuencia cardíaca fetal, que proporcionará información sobre la perfusión placentaria.25,26,27 PARTO La decisión de provocar el parto o continuar con el embarazo está influenciada por una serie de factores que incluyen la condición de la paciente, la edad gestacional del feto, la condición fetal, la presencia de corioamnionitis y la etapa del parto. Intentar el parto temprano en pacientes con compromiso cardiovascular severo debido a sepsis puede aumentar la mortalidad materna y fetal, a menos que se sospeche de corioamnionitis como fuente de sepsis o haya ocurrido un aborto séptico.28 Cuando se considere más riesgoso continuar con el embarazo en comparación con los riesgos de un parto prematuro, la administración de esteroides prenatales y magnesio deben administrarse para mejorar el resultado del feto prematuro. Si se requiere una intervención quirúrgica para el control del foco séptico, incluida la cesárea, la decisión sobre si proceder con anestesia regional o general debe tomarse caso por caso, habiendo considerado los riesgos y beneficios de cada abordaje.29 Uno de los objetivos del tratamiento de la sepsis en el período perinatal es mantener la oxigenación y la perfusión de los órganos vitales y la placenta, al tiempo que se identifica el foco de infección y se la trata. En el período prenatal, la reanimación materna es la clave para garantizar el bienestar fetal. La sepsis anteparto que surge del útero requerirá el parto para el control del foco séptico, a pesar de que la supervivencia neonatal correlaciona con la edad gestacional. Los intentos de retrasar el parto en este entorno suelen ser demasiado peligrosos 217 para la madre. La sepsis que surge antes del parto de un foco no uterina es un escenario más difícil.30,31 CONCLUSIONES La sepsis durante el embarazo es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna alrededor del mundo. Por lo que el tratamiento de la sepsis materna requiere un rápido reconocimiento y reanimación, junto con antibióticos de amplio espectro siempre acompañado de la identificación y control del foco séptico. El cuidado cercano de la paciente por un equipo multidisciplinario centrado en las necesidades de la madre es clave para superar los desafíos logísticos e implica el despliegue de recursos de cuidados críticos en la sala de partos y el despliegue de recursos obstétricos en cuidados críticos según sea necesario. 218 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. SAY, Lale, et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. The Lancet global health, 2014, vol. 2, no 6, p. e323-e333. 2. ROBINSON, Dionne P.; KLEIN, Sabra L. 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El diagnóstico preciso de estos padecimientos permitirá una adecuada toma de decisiones en cuanto al tratamiento materno y momento adecuado para el parto.1,2 DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN EN EL EMBARAZO Durante el embarazo, la hipertensión se define como una presión arterial sistólica ≥140 mmHg y / o una presión arterial diastólica ≥90 mmHg. La hipertensión grave (en contexto de preeclampsia definida como hipertensión con criterio de severidad) se define como presión arterial sistólica ≥160 mmHg y / o presión arterial diastólica ≥110 mmHg.1,2,3 PREVALENCIA Los trastornos hipertensivos del embarazo se presentan en 6 a 8% de los embarazos. La preeclampsia aparece en 5-7% de los embarazos y la eclampsia se hace presente en <0,1% de 221 todos los partos. El síndrome de HELLP ocurre en 0,5 a 0,9% de todos los embarazos. En una serie que incluyó casi cuatro millones de hospitalizaciones por parto, el 11% tenía un diagnóstico relacionado con la hipertensión, incluido el 4,7% con preeclampsia, el 3,8% con hipertensión gestacional, el 1,7% con hipertensión crónica y el 0,6% con hipertensión no especificada. De los 176,925 partos con preeclampsia / eclampsia, aproximadamente el 47% fueron preeclampsia sin criterios de severidad o no especificada, el 37% fueron preeclampsia con criterios de severidad / HELLP, el 1,4 % fueron eclampsia y el 15 % fueron preeclampsia superpuesta a la hipertensión crónica. 3 DEFINICIÓN DE LOS PRINCIPALES TRASTORNOS HIPERTENSIVOS DEL EMBARAZO Preeclampsia Nueva aparición de presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg en al menos 2 ocasiones con al menos 4 horas de diferencia después de 20 semanas de gestación en una mujer previamente normotensa; también se clasifica como preeclampsia la paciente cuya presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥110 mmHg confirmado en un breve intervalo (hasta de 15 minutos) para facilitar la terapia antihipertensiva oportuna. Estos hallazgos usualmente se acompañan de proteinuria (≥300 mg por recolección de orina de 24 horas) o relación proteína/creatinina ≥0.3.1,4 También se clasifica como preeclampsia la paciente que en ausencia de proteinuria presente hipertensión de nueva aparición con cualquiera de los siguientes hallazgos:1,4 • Trombocitopenia (recuento de plaquetas <100.000 / microL) • Insuficiencia renal (creatinina sérica de> 1,1 mg / dL [97 micromol / L] o una duplicación de la concentración de creatinina sérica en ausencia de otra enfermedad renal) • Función hepática alterada según lo indicado por niveles de transaminasas hepáticas al menos dos veces la concentración normal • Edema pulmonar • Síntomas cerebrales o visuales persistentes Además, ha sido demostrado que el principal factor modificable relacionado con la disfunción placentaria es la optimización del cuidado prenatal, de hecho, varios estudios han revelado que la mortalidad y morbilidad materna aumentan en aquellos países con controles prenatales limitados. El diagnóstico de preeclampsia significa que tanto la madre como el feto requerirán un monitoreo cercano y la posible inducción de un parto prematuro para prevenir complicaciones. Es por esto que la evaluación de las mujeres con presión arterial elevada en la segunda mitad del embarazo es 222 complicada y repercute en costos elevados para el sistema de salud asociado a hospitalización, exámenes de laboratorio y evaluación del bienestar fetal.48 Recientemente la utilización de biomarcadores angiogénicos como la relación sFlt-1/PlGF se ha establecido que posee utilidad para establecer el riesgo real de desarrollar preeclampsia en una paciente dada que se presenta con sospecha clínica de la misma o con alto riesgo de presentarla a corto plazo.48 BIOMARCADORES ANGIOGÉNICOS EN EL DIAGNÓSTICO DE PREECLAMPSIA Algunos estudios recientes han evaluado si la relación sFlt-1/PlGF (PlGF: “placental growth factor” – Factor de crecimiento placentario; sFlt-1: “soluble fms-like tyrosine kinase-1” - tirosina quinasa-1 soluble similar a fms) es predictiva a corto plazo para determinar el riesgo de desarrollar preeclampsia en las mujeres en las que se sospecha clínicamente este diagnóstico y que se encuentran entre la semana 24 y la semana 36+6 de gestación. Los resultados indicaron que un coeficiente ≤38 tiene un valor predictivo negativo en la siguiente semana del 99.3%, con un intervalo de confianza del 95%. Y este valor predictivo negativo continúa siendo relevante 2,3 o 4 semanas después con valores de 97.9%, 95.7% y 94.3% respectivamente.49 Por otra parte, el valor predictivo positivo para la misma relación con un valor ≥38 para determinar la presencia de preeclampsia en las próximas 4 semanas fue de 36.7% con un intervalo de confianza del 95% y un valor de especificidad del 83.1%. Además, el estudio indicó que la medición de los biomarcadores de forma individual no tuvo ninguna relevancia estadísticamente significativa.50 La relación sFlt-1/PlGF ha demostrado ser útil para establecer el diagnóstico de preeclampsia cuando se utiliza como valor de corte ≥85 para la preeclampsia de aparición temprana (antes de la semana 34) y ≥110 para la preeclampsia de aparición tardía (después de la semana 34 de gestación), esto con una especificidad del 99.5% y 95.5% respectivamente. La relación sFlt-1/PlGF en las mujeres con trastornos hipertensivos sin preeclampsia (por ejemplo, hipertensión gestacional o hipertensión crónica) no aumenta mucho y permanece por debajo del valor de 85, con un comportamiento similar al de las mujeres normotensas, especialmente al ser evaluadas antes de la semana 34. Después de esta semana podría elevarse, pero solamente en la minoría de los casos (menos del 10%). Es por esto que se puede afirmar que la relación sFlt-1/PlGF es particularmente útil para diferenciar entre la preeclampsia y otros trastornos hipertensivos, especialmente si se realiza el examen antes de la semana 34 de gestación.51,52 En un paciente con preeclampsia, la presencia de uno o más de los siguientes indica un diagnóstico de preeclampsia con criterios de severidad. Los hallazgos que realizan este diagnóstico se describen en la tabla 1. 223 Tabla 1. Preeclampsia con características graves. PREECLAMPSIA CON CRITERIOS DE SEVERIDAD Elevación severa de la presión arterial: Presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥110 mmHg en 2 ocasiones con al menos 15 minutos de intervalo mientras la paciente está en reposo en cama (el tratamiento antihipertensivo puede iniciarse tras la confirmación de hipertensión grave. Síntomas de disfunción del sistema nervioso central: Trastorno cerebral o visual de nueva aparición, como: ! Fotopsia, escotomas, ceguera cortical, vasoespasmo retiniano ! Dolor de cabeza severo (es decir, incapacitante, "el peor dolor de cabeza que he tenido") o dolor de cabeza que persiste y progresa a pesar de la terapia analgésica y no se explica por diagnósticos alternativos Anormalidad hepática: Deterioro de la función hepática que no se explica por otro diagnóstico y se caracteriza por una concentración de transaminasas séricas> 2 veces el límite superior del rango normal o dolor severo persistente en el cuadrante superior derecho o epigástrico que no responde a la medicación y no se explica por un diagnóstico alternativo Trombocitopenia: <100.000 plaquetas / microL Anormalidad renal: Insuficiencia renal (creatinina sérica> 1,1 mg / dL [97,2 micromol / L] o una duplicación de la concentración de creatinina sérica en ausencia de otra enfermedad renal Edema pulmonar Fuente: American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Practice Bulletin No. 222: Gestational Hypertension and Preeclampsia. Obstet Gynecol 2020; 135:e237. Eclampsia Es la preeclampsia con al menos un episodio convulsivo generalizado agregado en ausencia de otras afecciones neurológicas que no puede ser atribuido a otra causa.5 224 Síndrome de HELLP Su nombre proviene del acrónimo en inglés ( H emolysis, E levated L iver enzimes, L ow P latelets) que en español significa: • Hemólisis. • Elevación de enzimas hepáticas. • Disminución de plaquetas. La mayoría de los pacientes, pero no todos, tienen hipertensión (82 a 88%) y / o proteinuria (86 a 100%).6 Hipertensión crónica Hipertensión diagnosticada o presente antes del embarazo o antes de las 20 semanas de gestación. La hipertensión que se diagnostica por primera vez durante el embarazo y que persiste al menos 12 semanas después del parto también se considera hipertensión crónica. Los criterios de presión arterial son presión arterial sistólica ≥140 mmHg, presión arterial diastólica ≥90 mmHg o ambas. 7,8 Hipertensión gestacional Nueva aparición de presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg en al menos 2 ocasiones con 4 horas de diferencia después de las 20 semanas de gestación en una mujer previamente normotensa. Este tipo de hipertensión se presenta sin proteinuria y sin características de severidad de preeclampsia (trombocitopenia, insuficiencia renal, transaminasas hepáticas elevadas, edema pulmonar, síntomas cerebrales o visuales, presión arterial sistólica menor a 160 mmHg o presión arterial diastólica menor a 110 mm Hg). La hipertensión gestacional generalmente se resuelve en el transcurso de las 12 semanas posparto.9 225 Tabla 2. Comparativa de los trastornos hipertensivos del embarazo. Normotensión Hipertensión Trombocitopenia antes del durante el Proteinuria y / o aumento embarazo embarazo (%) de transaminasas Sí 100 Generalmente Variable, Preeclampsia presente dependiendo de si la preeclampsia se encuentra en el extremo grave del espectro de la enfermedad HELLP Sí 82 a 88 Generalmente 100% presente Hipertensión Sí 100 No No gestacional Hipertensión No 100 Variable No crónica No 100 Generalmente Variable, Preeclampsia presente dependiendo de superpuesta a si la hipertensión preeclampsia se crónica encuentra en el extremo grave del espectro de la enfermedad Fuente: Helewa ME, Burrows RF, Smith J, et al. Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference: 1. Definitions, evaluation and classification of hypertensive disorders in pregnancy. CMAJ 1997; 157:715. / American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins—Obstetrics. Gestational Hypertension and Preeclampsia: ACOG Practice Bulletin, Number 222. Obstet Gynecol 2020; 135:e237. Además, el algoritmo de evaluación de una mujer embarazada o posparto con presión arterial sistólica persistente ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg se muestra en la figura 1.} 226 Figura 1. Algoritmo de evaluación diagnóstica de una mujer embarazada o posparto con presión arterial sistólica persistente ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg. Fuente: Helewa ME, Burrows RF, Smith J, et al. Report of the Canadian Hypertension Society Consensus Conference: 1. Definitions, evaluation and classification of hypertensive disorders in pregnancy. CMAJ 1997; 157:715. / American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins—Obstetrics. Gestational Hypertension and Preeclampsia: ACOG Practice Bulletin, Number 222. Obstet Gynecol 2020; 135:e237. 227 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN PACIENTES EMBARAZADAS CUYO HALLAZGO PRINCIPAL ES LA HIPERTENSIÓN Al momento de examinar a las pacientes embarazadas con la presión arterial elevada y tomar decisiones con respecto a su tratamiento debe tenerse claro cuál es la causa de dicha elevación para evitar complicaciones que puedan traer efectos adversos sobre el resultado del embarazo. A continuación, se brindan recomendaciones para identificar adecuadamente las causas de hipertensión durante el embarazo: • La presión arterial disminuye gradualmente a inicios del embarazo y alcanza su punto más bajo entre la semana 16 y 20. Luego aumenta de forma gradual hasta alcanzar valores similares a los previos al embarazo. De manera que una mujer con hipertensión crónica podría tener cifras normotensas en las primeras consultas prenatales y luego, al momento de volver a sus cifras usuales, aparentar una preeclampsia si no se tenían mediciones de su presión arterial antes del embarazo. 10 En este contexto se debe recordar que: o La hipertensión que se presenta antes de la semana 20 generalmente se debe a hipertensión crónica previamente desconocida. o La proteinuria suele estar presente y aumenta con el tiempo en la preeclampsia, alcanzando ocasionalmente el rango nefrótico; en comparación, la excreción de proteínas suele ser normal o inferior a 1 g / día en mujeres con hipertensión crónica.11 o La preeclampsia es más común en nulíparas que en multíparas y es poco común en multíparas con embarazos previamente normotensos. o La preeclampsia es más común en las nulíparas mayores (> 40 años) que en las más jóvenes, aunque las mujeres mayores (nulíparas o multíparas) también tienen más probabilidades de tener hipertensión crónica. o Las mujeres en edad reproductiva con hipertensión crónica no suelen presentar proteinuria; por tanto, una nueva proteinuria sugiere el desarrollo de preeclampsia superpuesta.12 • Las mujeres en edad reproductiva con hipertensión crónica y proteinuria leve (entre 1 y 2 g / día) antes o al comienzo del embarazo probablemente tengan enfermedad renal crónica (ERC). Durante el embarazo podría exacerbarse tanto la hipertensión como la enfermedad renal de este tipo de pacientes, además las mujeres con ERC tienen un mayor riesgo de desarrollar preeclampsia sobreagregada.13 Algunos factores para diferenciar entre estos 2 tipos de paciente son: 228 o Una creatinina elevada (> 1,2 mg / dL [106 micromol / L]) sin hipertensión significativa o proteinuria sugiere ERC y sería muy atípica para la preeclampsia. o En la primera mitad del embarazo, el empeoramiento de la hipertensión y / o la proteinuria probablemente se deba a la ERC más que a la preeclampsia, que generalmente se desarrolla después de las 20 semanas y generalmente en el tercer trimestre. o En la última mitad del embarazo, se debe sospechar preeclampsia superpuesta cuando hay un empeoramiento significativo de la hipertensión.13,14 • Los biomarcadores angiogénicos: pueden utilizarse también para realizar el diagnóstico diferencial de las mujeres grávidas que presentan presión arterial elevada. Tal como se mencionó anteriormente la relación sFlt-1/PlGF en las mujeres con trastornos hipertensivos sin preeclampsia permanece con valores similares a los de las embarazadas normotensas, especialmente al ser evaluadas antes de la semana 34. El valor de dicha relación en estas poblaciones será menor que 85. Después de la semana 34 algunas mujeres con trastornos hipertensivos podrían elevar este valor por encima de este punto de corte, sin embargo, esto sucederá en menos del 10% de los casos. Por lo tanto, después de la semana 34 se usa un valor de ≥110 para realizar el diagnóstico. Por lo que se puede utilizar la relación sFlt-1/PlGF para realizar diagnóstico diferencial entre preeclampsia y otros trastornos hipertensivos del embarazo. 51,52 • Feocromocitoma: Es una causa poco común de hipertensión durante el embarazo y puede ser difícil de distinguir de la preeclampsia porque la hipertensión y el dolor de cabeza ocurren con ambos trastornos. El diagnóstico preparto es importante porque la mortalidad materna y fetal intraparto es alta sin el tratamiento adecuado. Los síntomas del feocromocitoma que ayudan a hacer esta distinción incluyen sudoración generalizada, palpitaciones, temblor, palidez, disnea, debilidad generalizada y síntomas de tipo ataque de pánico.15,16 • La hipertensión aguda puede ser causada por el uso de drogas que pueden producir un estado hiperadrenérgico, como cocaína, anfetaminas y fenciclidina o por la suspensión de agentes antihipertensivos de acción corta (especialmente clonidina, propranolol u otros betabloqueantes). 229 EVALUACIÓN DE LA PACIENTE Toda mujer embarazada con un aumento de la presión arterial debe ser evaluada para dar con la causa de dicho aumento. La decisión sobre el internamiento deberá tomarse de forma individualizada siempre y cuando la mujer no presente síntomas y pueda ser seguida de cerca y frecuentemente.18-24 El primer paso de la evaluación de esta paciente será una medida certera y estandarizada de la presión arterial. Además, deben obtenerse los exámenes de laboratorio para poder realizar el diagnóstico diferencial de los trastornos hipertensivos del embarazo:18-24,50-52 • Hemograma completo con plaquetas. • Nivel de creatinina sérica. • Química hepática (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT]). • Determinación de proteínas urinarias (relación proteína / creatinina en una muestra de orina aleatoria o recolección de orina de 24 horas para la proteína total). • Determinación de marcadores angiogénicos. EVALUACIÓN DEL ESTADO DEL FETO La evaluación del bienestar fetal no debe posponerse y debe realizarse tan pronto como sea posible, de ser posible puede realizarse de forma simultánea con la atención materna. El abordaje inicial será realizar un monitoreo fetal con prueba sin estrés (NST) y un perfil biofísico podría indicarse para asegurar el bienestar fetal. La ecografía está indicada para evaluar el volumen de líquido amniótico y estimar el peso fetal dado el riesgo de oligohidramnios y de restricción del crecimiento intrauterino.18-24 DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS HIPERTENSIVOS DEL EMBARAZO Como se había discutido previamente se considera hipertensión como una presión arterial sistólica ≥140 mmHg y / o una presión arterial diastólica ≥90 mmHg. La hipertensión grave se define como una presión arterial sistólica ≥160 mmHg y / o una presión arterial diastólica ≥110 mmHg. La hipertensión crónica se define como la hipertensión que precede al embarazo o está presente al menos en dos ocasiones antes de la semana 20 de gestación o persiste más de 12 semanas después del parto. Puede ser primario o secundario a una variedad de trastornos médicos. 1,2,3 230 Preeclampsia Se refiere a la nueva aparición de hipertensión y proteinuria o la nueva aparición de hipertensión y disfunción significativa de órganos diana con o sin proteinuria después de 20 semanas de gestación o posparto en una mujer previamente normotensa. Los criterios para el diagnóstico de este padecimiento se explican en la tabla 3 y la interpretación de los biomarcadores angiogénicos se brinda en la tabla 4. Tabla 3. Criterios para el diagnóstico de preeclampsia Criterios para el diagnóstico de preeclampsia Presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg en al menos 2 ocasiones con al menos 4 horas de diferencia después de 20 semanas de gestación en una paciente previamente normotensa Y la nueva aparición de 1 o más de los siguientes: ! Proteinuria ≥0,3 g en una muestra de orina de 24 horas o cociente proteína / creatinina ≥0,3 (mg / mg) (30 mg / mmol) en una muestra de orina aleatoria o tira reactiva ≥2 + si no se dispone de una medición cuantitativa. ! Recuento de plaquetas <100.000 / microL. ! Creatinina sérica> 1,1 mg / dL (97,2 micromol / L) o duplicación de la concentración de creatinina en ausencia de otra enfermedad renal. ! Transaminasas hepáticas al menos el doble del límite superior de las concentraciones normales para el laboratorio local. ! Edema pulmonar. ! Dolor de cabeza persistente y de nueva aparición que no se explica por diagnósticos alternativos y no responde a las dosis habituales de analgésicos. ! Síntomas visuales (p. Ej., Visión borrosa, luces intermitentes o chispas, escotomas) ! Marcadores angiogénicos alterados; particularmente una relación sFlt-1/PlGF ≥85 antes de la semana 34 y ≥110 después de esta fecha. La preeclampsia se considera superpuesta cuando ocurre en una mujer con hipertensión crónica. Se caracteriza por un empeoramiento o hipertensión resistente (especialmente aguda), la nueva aparición de proteinuria o un aumento repentino de la proteinuria y / o una nueva disfunción significativa de órganos diana después de las 20 semanas de gestación en una mujer con hipertensión crónica. Es importante recordar que para diferenciar la preeclampsia superpuesta de los trastornos hipertensivos sin complicación de preeclampsia es posible utilizar los marcadores angiogénicos, con una relación sFlt-1/PlGF ≥85 se realiza diagnóstico de preeclampsia si se estudia la paciente previo a la semana 34 y ≥110 realiza el diagnóstico al explorarla después de esta fecha. Fuente: American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Practice Bulletin No. 222: Gestational Hypertension and Preeclampsia. Obstet Gynecol 2020; 135: e237. 231 A continuación, se brindan algunas recomendaciones sobre la interpretación que debe realizarse de los biomarcadores angiogénicos. Tabla 4. Recomendaciones sobre el uso e interpretación de la relación sFlt-1/PlGF en mujeres embarazadas con signos y síntomas de preeclampsia. sFlt-1/PlGF Interpretación Tiempo para Recomendaciones Resultados parto (EP/LP) Bajo: ≤ 38 Descartar PE Sin • Tranquilizar al paciente. VPN 1 semana: modificaciones • No se necesitan más 99%. determinaciones a menos que sean VPN 4 semanas: nuevas 95%. surge la sospecha Intermedio: Diagnóstico PE 20% permanecen • Visita de seguimiento y nueva 38-85 / 38- VPP 4 semanas: embarazadas prueba en 1 a 2 semanas. 110 40% después de 1 mes • Educación materna sobre los signos y síntomas de la PE. Alto: El diagnóstico 15% permanecen Visita de seguimiento y nueva prueba en 2 a ≥85/≥110 de PE o de otro embarazadas 4 días trastorno después de 2 EP: considere la derivación a un centro de asociado a la semanas. nivel superior. disfunción LP: considere reducir el umbral para la placentaria es inducción del trabajo de parto. muy probable. Muy alto: Es muy 30% permanecen Vigilancia cercana. ≥655/≥201 probable que se embarazadas EP: Administración de corticoides para presenten después de 2 inducir loa maduración pulmonar fetal. complicaciones días. en el corto plazo y es muy probable que se requiera inducir el parto pronto. EP: “Early phase” – Fase temprana (antes de la semana 34 de gestación); LP: “Late phase” – Fase tardía (≥34+0 semanas de gestación); VPN: Valor predictivo negativo; VPP: Valor predictivo positivo; PE: Preeclampsia; PlGF: “placental growth factor” – Factor de crecimiento placentario; sFlt-1: “soluble fms-like tyrosine kinase-1” - tirosina quinasa-1 soluble similar a fms. Fuente: HERRAIZ, Ignacio, et al. Update on the diagnosis and prognosis of preeclampsia with the aid of the sFlt-1/PlGF ratio in singleton pregnancies. Fetal diagnosis and therapy, 2018, vol. 43, no 2, p. 81-89. 232 Eclampsia La eclampsia generalmente se considera un diagnóstico clínico que se basa en la aparición de convulsiones tónico-clónicas de nueva aparición en ausencia de otras afecciones causales (p. Ej., Epilepsia, isquemia e infarto de arterias cerebrales, hemorragia intracraneal, uso de fármacos), típicamente en una mujer. con un trastorno hipertensivo del embarazo (preeclampsia, síndrome HELLP, hipertensión gestacional). 25 Incluso si no se cumplen los criterios para un trastorno hipertensivo del embarazo, el diagnóstico se puede realizar en una mujer embarazada con convulsiones que tiene los hallazgos clínicos y de neuroimagen típicos del síndrome de encefalopatía posterior reversible (dolor de cabeza, confusión, síntomas visuales, edema vasogénico predominantemente localizado en los hemisferios cerebrales posteriores). Casos atípicos, como mujeres que no cumplen los criterios para el diagnóstico de preeclampsia, Síndrome HELLP o hipertensión gestacional o que tengan déficits neurológicos persistentes, pérdida prolongada del conocimiento, inicio de convulsiones> 48 horas después del parto, inicio de convulsiones antes de las 20 semanas de gestación o convulsiones a pesar de la terapia adecuada con sulfato de magnesio, deben evaluarse para otras causas de convulsiones por un neurólogo. Se debe realizar un estudio de neuroimagen en estos pacientes para evaluar una anomalía cerebral estructural como posible etiología.26,27 Síndrome de HELLP El diagnóstico del síndrome de HELLP se basa en la presencia en una mujer embarazada / posparto de los hallazgos que se describen en el acrónimo de su nombre:32 • Hemólisis comprobada en un frotis de sangre microangiopática. • Enzimas hepáticas elevadas. • Recuento bajo de plaquetas. La descripción de los parámetros para realizar el diagnóstico de HELLP se realiza a continuación:32 • Hemólisis establecida por al menos dos de los siguientes aspectos: ! Frotis periférico con presencia de esquistocitos y trepanocitos. ! Bilirrubina sérica ≥1,2 mg / dL (20,52 micromol / L) ! Haptoglobina sérica baja (≤25 mg / dL) o lactato deshidrogenasa (LDH) ≥2 veces el nivel superior de lo normal (según los rangos de referencia específicos de laboratorio). ! Anemia severa, no relacionada con la pérdida de sangre. La anemia grave en el embarazo se puede definir como un nivel de hemoglobina <8 a 10 g / dl, según el trimestre. La Organización Mundial de la Salud y el Colegio Americano de 233 Obstetras y Ginecólogos definen anemia en el embarazo de la siguiente manera:28- 31 Tabla 5. Definición de Anemia en el embarazo. Trimestre del embarazo Criterios de diagnóstico de anemia Primer trimestre hemoglobina <11 g / dl (aproximadamente equivalente a un hematocrito <33 por ciento) Segundo trimestre hemoglobina <10,5 g / dl (hematocrito aproximado <31 o 32 por ciento) Tercer trimestre hemoglobina <10,5 a 11 g / dl (hematocrito aproximado <33 por ciento) Posparto hemoglobina 10 g / dl (hematocrito aproximado <30 por ciento) Fuente: Pavord S, Daru J, Prasannan N, et al. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy. Br J Haematol 2020; 188:819. • Elevación de las enzimas hepáticas: ! Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥2 veces el nivel superior de lo normal (según los rangos de referencia específicos de laboratorio). • Plaquetas bajas: <100.000 células / microL. TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS HIPERTENSIVOS DEL EMBARAZO Hipertensión gestacional y preeclampsia sin criterios de severidad El seguimiento de estas pacientes deberá ser siempre cercano para prevenir y evaluar la posibilidad de desarrollar una complicación de la enfermedad. En la evaluación inicial de esta paciente y durante sus controles prenatales se debe evaluar el estado materno y fetal y la necesidad de hospitalización y parto. Los análisis de laboratorio que realizamos siempre en estas pacientes incluyen: • Hemograma completo. • Recuento de plaquetas. • Niveles de creatinina. • Niveles de enzimas hepáticas. • Prueba de proteínas en orina. 234 Además de vigilar siempre los síntomas de la preeclampsia con criterios de severidad. Respecto al feto, debe de realizarse una ecografía fetal con estimación del peso fetal y el volumen de líquido amniótico cuando se confirme el diagnóstico de preeclampsia materna. Está indicada la realización de una prueba tococardiográfica sin estrés (NST) y la realización de perfiles biofísicos si la NST tiene resultado no reactivo.33 La Hospitalización y el parto están indicados si:34 • Embarazo ≥ 37+0 semanas de gestación. • Sospecha de desprendimiento de placenta. • Embarazo ≥ 34+0 semanas de gestación más uno de los siguientes: o Trabajo de parto o rotura de membranas. o El peso fetal < percentil 3. o Oligohidramnios. o Resultados anormales de las pruebas maternas o fetales. En todos los demás casos es posible realizar una monitorización continua y ambulatoria de la paciente. La vigilancia materna debe realizarse 1-2 veces/semana midiendo siempre la presión arterial, tiras reactivas de orina, análisis de sangre (recuento de plaquetas, enzimas hepáticas, función renal). La preeclampsia sin criterios de severidad puede progresar a preeclampsia con criterios de severidad en cuestión de días y, por lo tanto, debe vigilarse de cerca. Respecto al feto debe realizarse monitorización fetal: ecografía cada 3 semanas y NST 1-2 veces por semana. La educación a la paciente es vital ya que la misma debe reconocer los signos de preeclampsia con criterios de severidad o compromiso fetal (p. Ej., Disminución del movimiento fetal, sangrado vaginal) y debe evitar en todo momento el esfuerzo físico. Se indica además el tratamiento con fármacos antihipertensivos para la hipertensión grave (PA sistólica ≥ 160 mmHg o PA diastólica ≥ 110 mmHg). Los fármacos antihipertensivos seguros durante el embarazo incluyen: Hidralazina, Labetalol, Metildopa y Nifedipina. Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) están contraindicados durante el embarazo debido a su efecto teratogénico.33 Preeclampsia con Criterios de Severidad Cuando se trata de preeclampsia con criterios de severidad, según las descritas en la tabla 1. Se considera el parto si: • El embarazo es ≥ 34+0 semanas de gestación. • En caso de que el embarazo tenga menos de 32+0 semanas de gestación y se presenta con inestabilidad materna o fetal. Debe considerarse el parto después de la estabilización 235 (profilaxis con sulfato de magnesio intravenoso, fármacos antihipertensivos, corticosteroides) y si alguno de las siguientes características está presente: o Edema pulmonar. o Eclampsia (síntomas neurológicos). o Coagulación intravascular diseminada (CID). o Desprendimiento de la placenta. o Hipertensión severa no controlada o que no responde a tratamiento. o Signos no tranquilizadores de compromiso fetal. o Muerte fetal. • El parto puede posponerse de 24 a 48 horas después de la administración de corticosteroides y estabilización inicial si se presenta alguna de las siguientes características: o Trabajo de parto o rotura prematura de membranas. o Síndrome de HELLP o La restricción del crecimiento fetal (<3 ° percentil) o Oligohidramnios severo o Doppler de la arteria del cordón umbilical que muestra el flujo diastólico final invertido o Insuficiencia renal de nueva aparición o empeoramiento.33 De ser posible se prefiere un parto vaginal, pero a menudo se necesita un parto por cesárea para una edad gestacional más temprana, un cuello uterino inmaduro o una condición materna o fetal deficiente. Debe tenerse en cuenta en todo momento que hasta ahora el parto es la única cura para la preeclampsia. Cuando el feto y la madre están estables y el embarazo tiene menos de 34 semanas de gestación podría tenerse una conducta expectante, sin embargo:33 • Se debe monitorear a la madre de forma diaria evaluando sus signos vitales, análisis de laboratorio, monitorización de signos de preeclampsia con criterios de severidad, contracciones, ruptura de membranas o datos de sangrado vaginal. Con respecto al feto se debe realizar: monitoreo fetal sin estrés (NST) diario, el monitoreo diario de movimientos fetales, el perfil biofísico dos veces por semana y ultrasonido cada 2 semanas. • Debe darse una infusión de sulfato de magnesio como profilaxis para prevenir el traslape a eclampsia y la infusión debe continuarse por 24 horas después del parto. • Corticosteroides para la madurez fetal deben administrarse ya que podría requerirse el parto en cualquier momento ya que reducen el riesgo de síndrome de dificultad respiratoria y hemorragia interventricular. • La administración de diuréticos podría ayudar a controlar el edema pulmonar.33 236 Eclampsia En caso de que la presentación de la enfermedad evolucione a eclampsia debe realizarse la estabilización de la paciente a través de las siguientes acciones: • Manejo adecuado que garantice permeabilidad de la vía aérea. • Oxigenación suplementaria en todo momento en cantidades adecuadas para garantizar correcta oxigenación del feto. • Reposicionamiento de la paciente en decúbito lateral izquierdo para evitar la hipoperfusión placentaria a través de la compresión de la vena cava inferior y reducir el riesgo de broncoaspiración en la madre. • La terapia anticonvulsiva debe brindarse cuanto antes: El sulfato de magnesio IV es el tratamiento de primera línea. Se puede utilizar gluconato de calcio IV si se desarrollan signos tempranos de toxicidad por magnesio (p. Ej., Disminución de los reflejos tendinosos profundos). En caso de no respuesta antes este tratamiento puede utilizarse como alternativa lorazepam o diazepam IV. • El manejo expectante en pacientes <34 semanas de gestación para dar tiempo a la administración de corticosteroides se puede considerar en casos seleccionados, pero la seguridad y los beneficios de este enfoque no se han confirmado. • El parto una vez que la madre esté estable y hayan cesado las convulsiones debe considerarse ya que este es la única cura para la eclampsia. Síndrome de HELLP La estabilización de la paciente debe realizarse a través de la administración de líquidos intravenosos o transfusiones de sangre cuando la reposición de los parámetros sanguíneos sea de urgencia. Agentes antihipertensivos como labetalol o hidralazina deben usarse para disminuir las cifras tensionales. Se recomienda el uso de glucocorticoides en dosis altas ya que se ha demostrado que mejoran la función hepática y el recuento de plaquetas. El parto si la edad gestacional es ≥ 34 semanas de gestación o en cualquier edad gestacional con deterioro del estado materno o fetal, si el feto es viable, se recomienda posponer el trabajo de parto hasta 24 a 48 h después de la administración de corticosteroides. 35,36 237 PRONÓSTICO El pronóstico de los trastornos hipertensivos del embarazo depende de la gravedad de la afección y de las complicaciones que se presenten. En la mayoría de los casos, las condiciones se resuelven horas o días después del parto. • Tasa de recurrencia en los siguientes embarazos37,38,39 o Preeclampsia: 10–20%. o Eclampsia: 1-2%. o Síndrome de HELLP: 3-5%. • Mortalidad materna40 o Eclampsia: 5 a 10%, Si se desarrolla estado epiléptico: ∼ 40%. o Síndrome de HELLP: 1-3,5%. • Mortalidad fetal41 o Eclampsia: 5 a 11%. o Síndrome de HELLP: hasta 24%. PREVENCIÓN Se considera como tratamiento profiláctico la administración de aspirina en dosis bajas vía oral desde la semana 12 de gestación para aquellas pacientes que tienen alto riesgo de desarrollar preeclampsia. La evidencia de ensayos aleatorios muestra claramente que la administración profiláctica de aspirina a mujeres embarazadas tiene una capacidad modesta para reducir el riesgo de desarrollar preeclampsia y sus secuelas. Un metanálisis de 2019 informó los siguientes resultados principales (74 ensayos,> 40 000 mujeres):42 • Reducción de la preeclampsia proteinúrica: 16 casos menos por 1000 mujeres tratadas, índice de riesgo (RR) 0,82, IC del 95%: 0,77-0,88. • Reducción de la muerte fetal o neonatal: 5 muertes menos por 1000 mujeres tratadas, RR 0,85, IC del 95%: 0,76-0,95. • Reducción general del parto prematuro <37 semanas: 16 casos menos por 1000 mujeres tratadas, RR 0,91, IC del 95%: 0,87-0,95. • Reducción de lactantes pequeños para la edad gestacional: 7 casos menos por 1000 mujeres tratadas, RR 0,84, IC del 95%: 0,76-0,92. 238 • Reducción de los resultados maternos y neonatales adversos graves compuestos: 20 casos menos por cada 1000 mujeres tratadas, RR 0,90, IC del 95%: 0,85-0,96. Se consideran factores de riesgo para el desarrollo de preeclampsia:43,44 • Embarazo previo con preeclampsia, especialmente de inicio temprano y con resultado adverso. • Gestación multifetal. • Hipertensión crónica • Diabetes mellitus tipo 1 o 2. • Enfermedad renal crónica. • Enfermedad autoinmune con posibles complicaciones vasculares (síndrome antifosfolípido, lupus eritematoso sistémico). Además, se considera que se pueden beneficiar de la prevención de la preeclampsia aquellas mujeres con dos o más de los siguientes factores de riesgo moderados:43 • Nuliparidad. • Obesidad (índice de masa corporal> 30 kg / m2). • Antecedentes familiares de preeclampsia en la madre o hermana. • Edad ≥35 años. • Características sociodemográficas (raza afroamericana, nivel socioeconómico bajo). • Factores de riesgo personales (p. Ej., Embarazo anterior con bajo peso al nacer o lactante pequeño para la edad gestacional, resultado adverso anterior del embarazo [p. Ej., Muerte fetal], intervalo> 10 años entre embarazos). Aunque las mujeres nulíparas son el grupo que comprende la mayor proporción de casos de preeclampsia, la nuliparidad sola no es una indicación de profilaxis, ya que los ensayos importantes limitados a mujeres nulíparas no seleccionadas han encontrado poco o ningún beneficio de la terapia profiláctica con aspirina en dosis bajas.45,46 239 Dosis: La dosis óptima de aspirina para la prevención de la preeclampsia es controvertida. El ensayo ASPRE demostró que, en las mujeres con embarazo único que se identificaron mediante el cribado combinado del primer trimestre como de alto riesgo de Preeclampsia, la administración de aspirina en una dosis de 150 mg por día desde las 11-14 semanas hasta las 36 semanas de gestación reduce la incidencia de Preeclampsia prematura en >60%. Por lo tanto, se recomienda administrar a estas pacientes 150 mg de aspirina al día, vía oral.47,53 240 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 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