UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS POSGRADO EN PSIQUIATRÍA Trabajo final de graduación para optar por el grado de Especialista en Psiquiatría ANÁLISIS BIBLIOGRÁFICO DE LA EFICACIA, PERFIL DE COSTO-EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DEL PROTOCOLO DE ITBS EN PACIENTES CON TRASTORNO DEPRESIVO RESISTENTE AL TRATAMIENTO PARA SU POTENCIAL IMPLEMENTACIÓN EN LA UNIDAD DE SERVICIOS ESPECIALES DEL HOSPITAL NACIONAL DE SALUD MENTAL DE COSTA RICA Sustentante: Dr. Aarón Solano Agüero TUTOR: Dr. Roberto Chavarría Bolaños SAN JOSÉ, NOVIEMBRE 2023. I I DEDICATORIA A mis padres: Marcos Solano e Irene Agüero. Quienes en muchas ocasiones sacrificaron su tranquilidad y bienestar en favor del mío y me pavimentaron el camino para llegar a escribir este trabajo. En el cual se ven resumidas horas de trabajo incansable, utilizando como motor el amor por el conocimiento de la mente humana. A mi amada esposa Pamela Segura, con quien empecé este hermoso camino y me ha acompañado en las buenas y en las malas, dándome la oportunidad de culminar el camino de arduo estudio acompañado de mi mejor amiga y amor de mi vida. II II AGRADECIMIENTOS Al Doctor Roberto Chavarría por su acompañamiento en el proceso de realización de este trabajo, además haber alimentado la semilla de la psiquiatría que poco a poco iba creciendo dentro de mí, mientras cursaba el cuarto año de psiquiatría como estudiante de pregrado. A mis compañeros de generación, que poco a poco se fueron haciendo queridos amigos, haciendo de momentos duros más llevaderos. A la Doctora Salas, quien ha afrontado muchas dificultades al ser la jefa de todos nosotros. Al estar yo mediando también las sugerencias, peticiones y errores de los compañeros, se lo difícil que puede llegar a ser y aun así mantiene buena disposición en su trabajo y a la Doctora Maradiegue por su ayuda en la lectura de esta tesis. III III IV IV Tabla de contenido RESUMEN .............................................................................................................................................. VI LISTA DE ANEXOS .................................................................................................................................. VII LISTA DE ABREVIATURAS ......................................................................................................................... X CAPÍTULO I ............................................................................................................................................. 1 INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................................... 1 1.1 INTRODUCCIÓN.................................................................................................................................. 2 CAPÍTULO II ............................................................................................................................................ 6 MARCO TEÓRICO .................................................................................................................................... 6 2.1 ANTECEDENTES.................................................................................................................................. 7 2.1.1 Antecedentes Internacionales. ................................................................................................ 7 2.1.2 Antecedentes Nacionales ...................................................................................................... 10 2.2 SITUACIÓN ACTUAL DE RTMS Y TBS EN TDM ......................................................................................... 11 2.3 PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL .......................................................... 12 2.4 GENERALIDADES RTMS .................................................................................................................... 16 2.4.1 Propuesta de mecanismo de funcionamiento de rTMS .......................................................... 16 2.4.2 Indicaciones diagnósticas para el uso de rTMS en TDM ........................................................ 18 2.4.3 Perfil de eficacia de rTMS...................................................................................................... 19 2.4.4 Recaídas y recurrencias con rTMS ......................................................................................... 20 2.4.5 Factores pronósticos para la aplicación de rTMS ................................................................... 21 2.4.6 Protocolos más utilizados de rTMS en la actualidad .............................................................. 22 2.4.7 Poblaciones especiales ......................................................................................................... 23 2.4.8 rTMS como terapia de potenciación de las funciones cognitivas. ........................................... 24 2.4.9 Efectos Adversos rTMS .......................................................................................................... 25 2.4.10 Contraindicaciones potenciales del uso de rTMS.................................................................. 26 2.4.11 Comparación entre TEC y rTMS ........................................................................................... 28 2.4.12 Perfil de costo-efectividad de rTMS ..................................................................................... 29 2.4.13 Problemas con la situación actual de la evidencia de rTMS .................................................. 34 2.4.14 Problemas con el uso de rTMS en el ámbito del área de salud. ............................................ 35 2.5 FUNDAMENTOS TBS ......................................................................................................................... 35 2.5.1 TBS como alternativa a rTMS ................................................................................................ 35 2.5.2 Antecedentes de TBS ............................................................................................................ 36 2.5.3 Principios básicos de TBS ...................................................................................................... 37 2.5.4 Propuesta de mecanismo de funcionamiento de TBS ............................................................. 37 2.5.5 Efectos clínicos de la TBS....................................................................................................... 38 2.5.6 Indicaciones diagnósticas para el uso de iTBS en TDM ......................................................... 39 2.5.7 Ventajas de la aplicación de TBS con respecto a rTMS ........................................................... 39 CAPÍTULO 3. ......................................................................................................................................... 41 DELIMITACIÓN Y FORMULACIÓN DEL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN .................................................. 41 3.1 JUSTIFICACIÓN ................................................................................................................................. 42 3.2 DELIMITACIÓN Y FORMULACIÓN DEL PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN .............................................................. 44 3.3 OBJETIVOS ..................................................................................................................................... 44 3.3.1 Objetivo General .................................................................................................................. 44 3.3.2 Objetivos específicos ............................................................................................................ 45 CAPÍTULO 4. ......................................................................................................................................... 46 V V DISEÑO METODOLÓGICO...................................................................................................................... 46 4.1 MATERIALES Y MÉTODOS ................................................................................................................... 47 4.1.1 Tipo de participantes ............................................................................................................ 47 4.1.2 Tipo de intervenciones evaluadas ......................................................................................... 47 4.1.3 Tipo de resultados evaluados ................................................................................................ 48 4.1.4 Estrategia de búsqueda ........................................................................................................ 48 4.1.5 Criterios de inclusión ............................................................................................................ 48 4.1.6 Criterios de exclusión ............................................................................................................ 49 4.1.7 Extracción de datos .............................................................................................................. 49 CAPÍTULO 5. ......................................................................................................................................... 50 ANÁLISIS Y RESULTADOS ....................................................................................................................... 50 5.1 RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA ............................................................................................................. 51 5.2 PROTOCOLOS DE MANEJO CON ITBS EN PACIENTES CON TDR. ..................................................................... 53 5.3 OTROS PROTOCOLOS DE MANEJO CON TBS EN PACIENTES CON TDR. ............................................................. 54 5.4 PERFIL DE EFICACIA TBS ..................................................................................................................... 54 5.5 PREDICTORES DE RESPUESTA PARA ITBS ................................................................................................. 56 5.6 EVIDENCIA ACERCA DE OTROS PROTOCOLOS DE TBS EN EL CONTEXTO CLÍNICO. ................................................. 57 5.7 PROTOCOLO INTENSIVO DE TBS ........................................................................................................... 58 5.8 EFECTOS ADVERSOS TBS .................................................................................................................... 59 5.9 PERFIL DE COSTO EFECTIVIDAD ITBS ...................................................................................................... 60 PARTE 2. PROPUESTA PARA PROTOCOLO DE TERAPIA DE ESTIMULACIÓN INTERMITENTE CON RÁFAGA THETA DEL HOSPITAL NACIONAL DE SALUD MENTAL. ................................................................................................................. 62 CAPÍTULO 6 .......................................................................................................................................... 75 DISCUSIÓN ........................................................................................................................................... 75 CAPÍTULO 7 .......................................................................................................................................... 81 CONCLUSIONES..................................................................................................................................... 81 ANEXOS ................................................................................................................................................ 83 BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................................................................... 86 VI VI RESUMEN Se realiza una revisión bibliográfica de los datos disponibles referente a la eficacia, seguridad, efectos adversos y perfil de costo efectividad del procedimiento de iTBS para el tratamiento del trastorno depresivo resistente al tratamiento. En la evidencia disponible se encuentra que en la comparación directa no existe un criterio de inferioridad de iTBS con respecto a la aplicación de rTMS, además de contar con un perfil similar de seguridad y efectos adversos. Hasta el momento no existe una comparación directa entre el perfil de costo-efectividad entre la iTBS y rTMS, sin embargo. Al presentar una menor duración del procedimiento muestra datos prometedores para su aplicación futura en un servicio de salud pública, com lo es la Unidad de Servicios Especiales del Hospital Nacional de Salud Mental. ABSTRACT A bibliographic review of the available data regarding the efficacy, safety, adverse effects and cost- effectiveness profile of the iTBS procedure for the treatment of treatment-resistant depressive disorder is carried out. In the available evidence, it is found that in the direct comparison there is no criterion of inferiority of iTBS with respect to the application of rTMS, in addition to having a similar profile of safety and adverse effects. So far there is no direct comparison between the cost- effectiveness profile between iTBS and rTMS, however. By presenting a shorter duration of the procedure, it shows promising data for its future application in a public health service, such as the Special Services Unit of the National Mental Health Hospital of Costa Rica. Palabras clave: Depresión resistente al tratamiento, Efectos Adverso, Estimulación Magnética Transcraneal, Hospital Nacional de Salud Mental, RTMS, Theta Burst Stimulation, Costo-efectividad, Eficacia, Costo, Farmacoterapia, Neuroestimulación, Terapia Electro Convulsiva, Magnética , Costa Rica, Implementación, Bobina, Costos, Antecedentes, Historia. VII VII LISTA DE ANEXOS Anexo 1. Preguntas de tamizaje para la aplicación de rTMS y TBS Página 98 Anexo 2. Parámetros de estimulación de iTBS Página 99 Anexo 3. Protocolo SAINT para aplicación de iTBS intensivo Página 99 VIII VIII LISTA DE ILUSTRACIONES Ilustración 1. Ejemplo de bobinas para el uso de rTMS y TBS. En la imagen A se encuentra un ejemplo de bobina de doble cono que ofrece una estimulación más profunda pero menos localizada. En imagen B se encuentra la bobina "en ocho", que genera el campo más localizado en el centro. Página 24 Ilustración 2. Ejemplo de bobina circular, que se usa generalmente para encontrar el umbral motor de reposo. Con un campo de gran potencia, pero poco localizado. Página 24 Ilustración 3. Diagrama de Flujo Prisma para la búsqueda de artículo Página 65 IX IX LISTA DE TABLAS Tabla 1. Efectos adversos asociados con la administración de iTBS en orden de frecuencia Página 90 X X LISTA DE ABREVIATURAS APA American Psychiatry Association BDNF Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro CI Consentimiento Informado CCP Centro Centromericano de Población CIE-11 Clasificación Internacional de Enfermedades, 11.a revisión cTBS Estimulación continua con ondas Theta DBS Estimulación cerebral profunda DCS Estimulación por Corriente Directa DSM-5 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition TEC Terapia Electroconvulsiva EEG Electroencefalograma EKG Electrocardiograma GABA Ácido Gamma-aminobutírico GAF Global Assesment of Functioning HAM-D Escala de Hamilton para Depresión HHA Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal HNSM Hospital Nacional de Salud Mental HF Alta Frecuencia LF Baja Frecuencia IC Intervalo de Confianza INEC Instituto Nacional de Estadística y Censos iTBS Estimulación con ondas theta intermitente SSRIS Inhibidores selectivos de recaptura de serotonina SNRIS Inhibidores selectivos de recaptura de serotonina y noradrenalina STAR*D Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression MADRS Escala de Depresión de Montgomery Ashberg NHS National Healtchare Service NICE National Institute on Clinical Excellence NNT Número Necesario para Tratar OMS Organización Mundial de la Salud PET Tomografía de Emisión de Positrones RCP Royal College of Psychiatrists RMN Resonancia Magnética Nuclear rTMS Estimulación Magnética Transcraneal repetitiva XI XI RR Riesgo Relativo SNC Sistema Nervioso Central TAB Trastorno Afectivo Bipolar TDM Trastorno Depresivo Mayor TDR Trastorno Depresivo Resistente al Tratamiento TEC Terapia Electroconvulsiva TMS Estimulación Magnética Transcraneal TBS Theta Burst Stimulation IMAOS Inhibidores de Monoaminooxidasa ATC Antidepresivos Tricíclicos USD Dólares Estados Unidos CAD Dólares de Canadá SGD Dólares de Singapur AUD Dólares de Australia CDS Estimulación por corriente directa MEP Potencial Evocado Motor CPFDL Corteza prefrontal Dorsolateral CPF Corteza Prefrontal FDA Food and Drugs Administration TOC Trastorno obsesivo compulsivo NICE National Institute of clinical Excellence M1 Corteza Motora Primaria LTP Potenciación a largo plazo (Long term potentiation) LTD Depresión a largo plazo (Long term Depression) CCSS Caja Costarricense de Seguro Social UM Umbral motor de reposo EEG Electroencefalograma HF Alta frecuencia LF Baja frecuencia IIT Intervalo inter-tren HHA Eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal NDMA Receptor de N-metil-D-aspartato DMN Red neuronal por defecto (Default-Mode-Network) BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro CANMAT Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments C Celsius XII XII Hz Hertz GABA Ácido Gaba-Amino-butírico CA Cuerno de Amón cTBS Estimulación continua con ráfagas theta iTBS Estimulación intermitente con ráfagas theta Q-LES-Q Cuestionario de Calidad de vida, disfrute y satisfacción SDS Escala de discapacidad de Sheehan SAINT Protocolo Stanford acelerado, altas dosis y guiado de TBS ACC Corteza cingulada anterior QALY Año de vida ajustado por calidad WTP Disposición a pagar (Willingness to pay) PSA Análisis de sensibilidad probabilístico ICER Relación de coste-efectividad incremental XIII XIII 1 CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN 2 1.1 Introducción El Trastorno Depresivo Mayor (TDM) es una condición que afecta la salud mental de millones de personas a nivel mundial (Simpson, 2009). Se caracteriza por estado de ánimo bajo, disminución en el interés para ejercer actividades que previamente se disfrutaban, sentimientos de culpa, alteraciones en el sueño, apetito, energía, desesperanza y en ocasiones ideas de muerte o ideación suicida (APA, 2014). Su prevalencia ha aumentado considerablemente en las últimas décadas, convirtiéndose en la segunda causa de malestar médico e incapacidad, solo superada por la cardiopatía isquémica (Simpson, 2009). Según el reporte de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del 2023, el 3,04% de la población mundial padece de TDM (Samaniego, 2023). En América Latina, esta cifra se eleva a un 5%, lo que implica que más de 30 millones de personas de la región cumplen con los criterios para dicho trastorno (Samaniego, 2023). Suponiendo un problema de salud mental comunitario que cada vez es más prevalente en la población joven. Según el informe de la OMS, la prevalencia de depresión en la población adolescente es de 2.8% y en los adultos jóvenes de 5.7% (Samaniego, 2023). En Costa Rica, la situación no dista del contexto mundial. Aunque no hay estudios poblacionales que permitan establecer una prevalencia certera de la depresión, se dispone de datos de notificación obligatoria, proyecciones del Centro Centroamericano de Población (CCP) y datos del INEC, que indican que la prevalencia se sitúa entre el 7.2% a un año y el 10.8% a lo largo de la vida (Sequeira-Cordero, 2022). En los últimos años, se ha observado un incremento de las condiciones que afectan la salud mental de la población, liderado por la globalización y urbanización que ha llevado a un aumento de la densidad poblacional, dificultad para la movilización, el incremento en el costo de la vida, la escasez de espacios públicos, contaminantes ambientales, entre otros. En los últimos años el aislamiento social y la pandemia del COVID-19 ha generado mayor demanda de servicios de salud y una elevación en el índice de depresión a nivel mundial de hasta 7 veces con respecto a tiempos anteriores a nivel mundial. Costa Rica ha superado este promedio. En marzo del año 2020 se registraba en promedio un 10% de los pacientes que consultaban que contaban con síntomas depresivos, pasando a un sorprendente 51% en octubre del mismo año (Sequeira-Cordero, 2022). 3 A comienzos de los años 60, surge la hipótesis monoaminérgica, que cambia la concepción que se tenía en ese momento acerca de la depresión, proponiendo que la depresión se debe a un desequilibrio de neurotransmisores como la serotonina y noradrenalina. Originada a partir de estudios con reserpina un fármaco que reduce los niveles de dichas sustancias. Esta hipótesis impulsó el desarrollo de lo que ahora conocemos como los fármacos antidepresivos que actúan sobre estos neurotransmisores, tales como los inhibidores de monoaminooxidasa (IMAOS), los antidepresivos tricíclicos (ATC) y posteriormente los inhibidores de recaptura de serotonina y los inhibidores de recaptura de noradrenalina (SSRIS y SNRIS, respectivamente). Sin embargo, estos fármacos no son eficaces en todos los casos de TDM, ya que se solo se logra alcanzar una baja tasa de remisión, que es menor al 60% y en los casos de presentar respuesta a la medicación se tarda varias semanas en lograr dicho efecto (Hillhouse, 2015). De los pacientes que no logran la remisión de sus síntomas después de probar uno o más antidepresivos se acuña el término “Trastorno Depresivo Resistente al Tratamiento” (TDR). No hay un consenso sobre la definición exacta de este traastorno, ya que no está incluiudo en los manuales diagnósticos del DSM-5 ni CIE-11. Una de las primeras definiciones propuestas en 1999, lo describió como “una respuesta inadecuada a dos ensayos con antidepresivos de dos clases diferentes” (Souery, 1999). Sin embargo, otras definiciones han variado en el número y tipo de antidepresivos requeridos, así como la duración e intensidad del tratamiento, como por ejemplo Hillhouse define el término como “Respuesta inadecuada (refiriéndose a falla para alcanzar la remisión) frente a una prueba con 1 o más antidepresivos, con un tiempo y dosis adecuadas” (Hillhouse, 2015). Se estima que la proporción de pacientes con TDR puede llegar hasta el 50%, donde un 10% puede continuar siendo refractario después de agotar todas las opciones terapéuticas disponibles (Lefaucheur, 2020). El TDR se asocia con un elevado riesgo de suicidio, ya que se estima que el 30% de los pacientes con esta condición realizan un intento suicida en sus vidas, lo que supone un riesgo entre dos a cuatro veces mayor que el de los pacientes con TDM no resistente (Mehta, 2022). Además, el TDR implica una mayor duración de las hospitalizaciones, con una media de 60 días por ingreso, lo que conlleva a consecuencias negativas para el bienestar de los pacientes, integración social post egreso, integración laboral u ocupacional y el estigma social que conlleva un internamiento psiquiátrico (Lefaucheur, 2020). Por otro lado, existe un grupo signifivativo de pacientes con TDM que no pueden beneficiarse de la medicación antidepresiva por presentar intolerancia al tratamiento, lo que representa entre el 20-40% de la población con TDM (Nguyen, 2015) 4 El STAR*D es un protocolo que propone un plan secuencial de cuatro niveles de tratamiento farmacológico para el TDM, basado en los resultados de un estudio multicéntrico, con el fin de acelerar la respuesta mediante las pruebas terapéuticas y facilitar la remisión. Sin embargo, este protocolo cuenta con limitaciones, ya que solo el 67%. De los pacientes logra la remisión después de pasar por las cuatro fases (Simpson, 2009). Además, los pacientes que necesitan los cuatro niveles de tratamiento para alcanzar la remisión tienen un mayor riesgo de presentar recaídas que los que responden en las primeras fases (Hillhouse, 2015). Por otro lado, entre el 12 y el 25% de los pacientes que responden al tratamiento estándar del primer solo muestran efectos parciales y requieren terapias coadyuvantes, que en muchos casos no son suficientes para alcanzar una mejoría significativa (Lopez, 2019). Es importante tener en cuenta que la medicación antidepresiva no garantiza una recuperación completa y duradera de los pacientes con TDM. De hecho, existe una alta probabilidad de que los pacientes que responden al tratamiento farmacológico sufran recaídas y recurrencias a lo largo de su vida; con un riesgo de recaída de hasta 85% y el de cronificar la depresión hasta el 20% de los casos (Lefaucheur, 2020). Además, el riesgo se incrementa con el paso del tiempo, ya que el 60% de las recurrencias se producen dentro de los primeros 5 años después de la remisión, el 67% después de los 10 años y el 85% después de los 15 años (Nguyen, 2015). Estos datos evidencian la necesidad de buscar alternativas más eficaces y personalizadas para el manejo del TDM. El cual, al ser tan prevalente y contar con escasas opciones terapéuticas actualmente constituye un problema de salud pública que afecta a millones de personas a nivel mundial, con graves repercusiones en su calidad de vida y desempeño laboral. El tratamiento de la depresión representa un alto costo económico que alcanza los 26.1 billones USD solo en los Estados Unidos, sin contar el impacto negativo que supone la pérdida de productividad de los trabajadores deprimidos, que se estima en 51.5 billones de USD (Hillhouse, 2015). 5 Debido al impacto que ha causado el TDR a nivel de salud pública se requiere de intervenciones alternativas que mejoren su pronóstico y calidad de vida. Entre las opciones disponibles se encuentra el ajuste, potenciación o combinación de fármacos antidepresivos, la psicoterapia, el asesoramiento farmacogenético y las terapias de neuroestimulación. Estas últimas han tomado relevancia en los últimos años. Algunas de estas terapias son la terapia electroconvulsiva (TEC), la estimulación por corriente directa (DCS), la estimulación del nervio vago, estimulación cerebral profunda (DBS) y la estimulación magnética transcraneal (Dodd, 2021), (Lefaucheur, 2020). La pandemia COVID-19 ha supuesto un gran impacto económico para los centros de salud, que han visto reducidos sus ingresos por la cancelación de procedimientos, la atención de los pacientes, movilización de recursos, entre otros. Actualmente es de crucial necesidad optimizar recursos para hacer frente a la cuarta ola de la pandemia, asociada al aumento de problemas de salud mental. Ante este escenario, se plantea como un reto el desarrollo de nuevos protocolos que permiten reducir estos costos (Spitz, 2022). Una de las estrategias que el Hospital Nacional de Salud Mental (HNSM) ofrece a los pacientes que no responden al tratamiento convencional es la TMS, que se realiza con un estimulador adquirido a finales del año 2020. Dado que el Hospital solo dispone de un estimulador para atender a la gran demanda de pacientes con TDR, se hace necesario optimizar la accesibilidad de este servicio para los pacientes. 6 CAPÍTULO II MARCO TEÓRICO 7 2.1 Antecedentes 2.1.1 Antecedentes Internacionales. Merton y Morton fueron pioneros en el desarrollo de esta técnica a comienzos de la década de los 80, al aplicar una corriente eléctrica de alto voltaje diréctamente sobre el cuero cabelludo para provocar una contracción muscular sincrónica, llamada potencial evocado motor (MEP), el cual se lograba con eficiencia. Sin embargo, este método era doloroso y por lo tanto limitado (Hallet, 2007). En 1985, Barker y sus colaboradores en la universidad de Sheffield en Estados Unidos (Zohuri, 2022) lograron estimular por primera vez la corteza cerebral mediante un impulso magnético, para evaluar las vías motoras centrales a través de la activación de la corteza motora (Olney, 2002), logrando así documentar la inducción de un potencial evocado motor a nivel del los músculos abductores del pulgar (Zohuri, 2022), de forma segura e indolora (Olney, 2002). En lo que resta de la década de los años 80, se continuó utilizando la TMS como una herramienta para explorar la corteza motora y las vías nerviosas. Sin embargo, su alcance se amplió en los años 90 con el desarrollo de la estimulación magnétic repetitiva (rTMS) que consiste en aplicar múltiples pulsos magnéticos en un breve lapso de tiempo (Calvo, 2004). Esta técnica tiene la cualidad de inducir cambios en la actividad cerebral prolongados en el tiempo. Gracias a este avance, la TMS ha adquirido gran interés para diversos campos de estudio y aplicación como por ejemplo la fisiopatología de diversas enfermedades, la investigación de funciones cognitivas, el tratamiento de trastornos neurológicos y de particular interés para el presente trabajo el tratamiento de trastornos psiquiátricos (Zohuri, 2022). Los primeros indicios del efecto de rTMS en los tratornos psiquiátricos fueron observados tempranamente, desde 1985 cuando se realizaban experimentos para medir la velocidad de conducción de los potenciales evocados motores en sujetos sanos, se observaron modificaciones en el estado de ánimo de los participantes. Estos hallazgos abrieron las puertas a una nueva línea de investigación sobre las aplicaciones terapéuticas de la rTMS en el campo de la Psiquiatría, principalmente en TDM (Zohuri, 2022). 8 La investigación acerca de las propiedades antidepresivas de la rTMS comenzó a forma de ensayos controlados en centros pequeños, donde se observó en su mayoría resultados favorables. La corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) fue elegida como objetivo basándose en evidencias de imagen que la vinculaban con la fisiopatología de la depresión y sus efectos antidepresivos, así como con varios estudios que la asociaban con la desregulación del estado de ánimo (O’Reardon, 2007). A principios de la década de los años 2000, mediante la realización de estudios pequeños de un solo centro, comparados con placebo se había llegado a la conclusión de que la estimulación de la CPFDL izquierda con alta frecuencia mediante rTMS tenía efectos antidepresivos. Estos hallazgos fueron confirmados posteriormente por ensayos más amplios y milticéntricos como el realizado por Fitzgerald et al en el año 2003 que incluyó a 60 pacientes con depresión resistente al tratamiento y mostró resultados positivos con ambos protocolos de estimulación. Asimismo, varios metaanálisis realizados con literatura disponible concluyeron que tanto la esimulación de alta freucencia en CPFDL izquierda como la estimulación de baja frecuencia en CPFDL derecha tenían efectos antidepresivos significativos en pacientes con TDR (O’Reardon, 2007). El apoyo del sector industrial fue clave para el desarrollo y establecimiento de la rTMS como terapia para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. Un ejemplo de ello es la empresa Neuronetics, creadora del dispositivo Neurostar, especializado en rTMS. Esta empresa financió un estudio muticéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, que involucró a 301 pacientes con TDM que no habían respondido a al menos un tratamiento antidepresivo previo. El estudio aplicó una estimulación de alta frecuencia sobre la CPFDL izquierda durante 4-6 semanas, sin uso de medicación concomitante. Los resultados mostraron que una subpoblación de pacientes (los que tenían una menor resistencia a la medicación, es decir, los que no habían fracasado a más de 2 tratamientos) experimentaron una mejoría significativa en la escala de depresiòn de Montgomery (MADRS) o en la escala de Hamilton para depresión (HAMD). Esto condujo a la aprobación de la máquina Neurostar por la FDA para el tratamiento de la TDR (Horvath, 2010). Recientemente, rTMS ha sido aprobada también por la FDA para el tratamiento de migraña con aura en el año 2013 y para el tratamiento de TOC en el año 2018 (Caulfield, 2020). Asimismo, el tratamiento con rTMS tamnbién fue aprobado en el año 2002 por la Asociación de la Salud de Canadá y ha sido aprobado también por el Instituto Nacional de Salud y Excelencia del Reino Unido (NICE), entre otros (González-Chacón, 2020). 9 Una vez consolidada la rTMS como un proceso terapéutico eficaz y seguro, las nuevas corrientes de investigación se han concentrado en buscar formas los parámetros para poder mejorar la eficacia del proceso y mejorar la acesibilidad. Como se había mencionado anteriormente, la rTMS se enfoca en restablecer el desbalance entre la CPFDL derecha e izquierda, ya que este ha sido considerdo como un mecanismo clave en el desarrollo de la depresión. Para restaurar este equilibrio, se han diversificado las formas en las cuales se puede lograr esta estibulación. Una de esta es la estimualción con ráfagas theta (TBS), el cual es un proceso que ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento del TDM (Chung, 2014). Este procedimiento ha demostrado su efectividad desde el año 2005, cuando Huang y colegas realizaron un experimento pionero en el que aplicaron 600 pulsos de iTBS sobre la corteza motora y observaron un incremento de la excitabilidad de dicha región. Basándose en este hallazgo, los investigadores emplearon un protocolo de estimulación con TBS intermitente (iTBS) en CPFDL izquierda, como una intervención terapéutica para depresión (Caulfield, 2020). La comprobación de efectividad de este procedimiento se remonta desde el año 2005, cuando Huang y colegas demostraron que 600 pulsos de iTBS en corteza motora podía aumentar la excitabilidad de dicha región de una forma segura. Ensayos posteriores demostraron que la estimulación de la región M1 en los sujetos de estudio generaba un aumento de la excitabilidad cortical que se mantenía hasta por 20-40 minutos posterior a haber finalizado el protocol ode aplicación, sugiriendo que este proceso se encontraba relacionado con mecanismos de plasticidad sináptica como lo son la potenciación y la depresión a largo plazo (PLP y DLP respectivamente). Los investigadores adoptaron este principio para utilizar la iTBS en CPFDL para el tratamiento de depresión (Caulfield, 2020). Aunque inicialmente se pensó que la TBS tenía un efecto más potente que otros tipos de rTMS, esta hipótesis no ha sido confirmada, sin embargo, la principal ventaja de la TBS es su rapidez de aplicación (Suppa, 2016). Se ha comprobado que la TBS requiere menos tiempo de estimulación en una sesión que la rTMS convencional, obteniendo resultados similares (Chung, 2014). El estudio que condujo a la aprobación de la iTBS por parte de la FDA fue el realizado por Blumberger et al, 2018. En este ensayo multicéntrico se mostró que 600 pulsos de iTBS para el tratamiento de la depresión no eran inferiores a 3000 pulsos de rTMS a 10Hz. Las tasas de respuesta fueron cercanas al 50% en ambos casos. Desde entonces, se ha ampliado la disponibilidad de estimuladores que pueden aplicar TBS, lo que facilita el acceso de la población 10 y permite el uso de protocolos acelerados de TBS para pacientes que requieren un tratamiento más intensivo (Claulfield, 2020). 2.1.2 Antecedentes Nacionales En Costa Rica, Esta terapia se introdujo hace unos 15 años, pero solo era accesible en ese momento en el sector privado, a través de la Clínica de Estimulación Magnética Transcraneal de Costa Rica (TMSCR, 2023). Sin embargo, en los últimos diez años, el avance tecnológico, la reducción de los costos y el incremento de la evidencia científica sobre su eficacia han favorecido la adquisición de equipos de TMS por parte de la Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), que los ha implementado en varios centros hospitalarios, tales como: el Hospital México, Hospital San Juan de Dios, Hospital de Niños, Hospital Calderón Guardia y el Hospital Nacional de Salud Mental. En el contexto nacional, existe una limitada evidencia científica sobre la efectividad y seguridad de las intervenciones con TMS. Hasta la fecha, solo se ha publicado un estudio de tipo serie de casos que evaluó los resultados de TMS en nueve pacientes con secuelas de ictus, encontrando mejoría significativa en el periodo comprendido entre el 2009 y el 2014 (Maynard, 2014). Este Hallazgo motivó la implementación de un protocolo de rehabilitación basado en TMS para pacientes con antecedentes de ictus en el año 2022 (Beeche Alfaro, 2023). En el campo de la psiquiatría y TMS, el estudio de González-Chacón del 2022 es el único que se ha encontrado hasta el momento. Este estudio se realizó en la Clínica de Estimulación Magnética Transcraneal de Costa Rica, con una muestra de 327 pacientes que recibieron TMS como tratamiento único o coadyuvante para los síntomas depresivos. Los resultados mostraron una disminución significativa de los síntomas depresivos, objetivada por una reducción en el puntaje del inventario de depresión de Beck versión II (González-Chacón, 2022). A nuestro conocimiento, no se dispone de ningún estudio que haya valorado el uso de TBS en el país. 11 2.2 Situación actual de rTMS y TBS en TDM Actualmente la rTMS se ha esparcido a nivel global con una gran rapidez. Las clínicas se han distribuido globalmente y las máquinas de TMS se pueden encontrar en muchos consultorios de especialistas a lo largo del mundo (Koutsomitros, 2021). Por su parte, la evidencia de rTMS se ha multiplicado en los últimos años. En la última década, más de 14000 estudios han sido publicados, de los cuales 1400 son ensayos clínicos, en los cuales se han buscado nuevas combinaciones en frecuencia, intensidad, duración de los trenes, números de pulsos por día, número de sesiones por semana, duración del curso esdtándar de una terapia, tipo de bobina, número y localización de la estimulación entre muchas otras variables, con el objetivo de aumentar la eficacia (Rossi, 2009). Según las recomendaciones europeas, la rTMS de alta frecuencia sobre CPFDL izquierda tiene un nivel de evidencia A, mientras que la rTMS de baja frecuencia sobre CPFDL derecha tiene un nivel de evidencia B, ya que la estimulación de alta frecuencia a nivel izquierdo parece tener una mayor eficacia y rapidez en la mejoría clínica que la estimulación de baja frecuencia. En ambos casos, se puede emplear la TBS como una modalidad alternativa de tratamiento (Lefaucheur, 2020). En cuanto a la población en la cual se recomienda su aplicación, la sociedad clínica de TMS acota “la rTMS está indicada para el tratamiento de TDM en pacientes adultos que no han presentado mejoría satisfactoria con tratamiento antidepresivo, o en caso de intolerancia a la farmacoterapia” (Perera, 2016). Actualmente también se encuentra como opción terapéutica en casos de refractariedad e intolerancia a la medicación en las guías de tratamiento de TDM de la Asociación Americana de Psiquiatría, la Red Canadiense de Tratamientos del Estado de Ánimo y Ansiedad y Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica (Malavera, 2014). La TBS por su parte ha demostrado resultados prometedores desde su aprobación por la FDA en el año 2018 (Bulteau, 2022). Al compararla con rTMS se ha observado que la TBS ofrece ventajas como una mayor accesibilidad a la terpaia, al reducir el tiempo y el costo de la aplicación (Blumberger, 2018). Además, aprovechando su corta duración y versatilidad se ha buscado el 12 desarrollar protocolos intensivos, donde se estimule en repetidas ocasiones al paciente para mejorar y acelerar la respuesta clínica (Cole, 2020). 2.3 Principios básicos de la estimulación magnética transcraneal La TMS se basa en el principio de Faraday, el cual establece que una corriente eléctrica, al pasar por una bobina de alambre crea un campo magnético en el plano perpendicular al de la bovina (Chervyakov, 2015). Este campo magnético tiene una intensidad comparable al de una máquina de Resonancia Magnética Nuclear (entre 1.5 y 2 Teslas) y una duración breve (de hasta 100 microsegundos) (Perera, 2016; Hallet, 2007). Al interactuar con los tejidos conductores de electricidad en el cuerpo cabelludo, se induce una corriente eléctrica secundaria que provoca la despolarización de las neuronas en una dirección perpendicular al campo magnético (Chervyakov, 2015). Dicha corriente es capaz de atravesar la piel, hueso, tejido graso y asegura que la corriente inducida llegue al sitio a estimular con poca atenuación de su intensidad (Brunoni, 2019). Para generar el campo magnético se pueden utilizar diferentes tipos de bobina de acuerdo con el objetivo que se tenga determinado para la sesión. Las principales son: la bobina circular, donde el campo es más concentrado en la periferia interna de la bobina, sin corriente inducida en el centro. Produce un campo amplio, pero poco localizado. Por otro lado, está la bobina de tipo Figura 8, la cual produce un estímulo más focal, donde la corriente se suma en el centro del 8, por lo cual, las fibras neuronales en esta región son las que tienen mayor probabilidad de ser estimuladas. Dicha bobina puede estimular hasta 2cm de profundidad, debido a que produce un estímulo muy focal ha hecho de esta bobina muy versátil, actualmente es la más utilizada. Además, está la bobina de doble cono, que cuenta con 2 alas circulares adyacentes en un ángulo de 95 grados. Es grande, por lo que produce un campo más fuerte y menos focal que la bobina en 8. Tiene como ventaja que permite la estimulación directa de regiones profundas, donde la bobina en 8 no es capaz de llegar, permitiendo realizar diferentes cosas que con otros tipos de bobina no se pueden hacer como la estimuilación del piso pélvico, estimulación de miembros inferiores o estimulación cerebelosa (Rossi, 2009) La posición de las alas de la bobina con respecto al cuero cabelludo del paciente determina la focalización y capacidad del pulso para poder llegar a la región deseada, ya que los elementos de la bobina que no son tangenciales al cuero cabelludo inducen acumulación de carga en la superficie, lo que reduce la transmisión del pulso y consecuentemente la estimulación de las fibras. 13 Debido a esto se prefiere que las alas se encuentren en una disposición perpendicular al sitio de estimulación (Rossi, 2009). Un aspecto fundamental para la adecuada aplicación de la estimulación magnética es la correcta selección de los parámetros de aplicación, de los cuales se destacan 4 principales. En primer lugar la localización del estímulo, que corresponde a la zona cerebral que se desea estimular con la bobina. La elección de esta zona depende de la patología que pretende tratar y el efecto que se busca obtener (Orozco, 2020). Como se mencionaba en el apartado anterior, en el caso del TDM, la zona más utilizada para la estimulación es la CPFDL (Lefaucheur, 2020). Dicha estructura se ubica 5cm por delante del punto motor de la mano aproximadamente. Para localizarla con precisión, existen diferentes métodos. El más fiable y considerado el estándar de oro Ilustración 1. Ejemplo de bobinas para el uso de rTMS y TBS. En la imagen A se encuentra un ejemplo de bobina de doble cono que ofrece una estimulación más profunda pero menos localizada. En imagen B se encuentra la bobina "en ocho", que genera el campo más localizado en el centro. Imágenes tomadas de Malavera, M., Silva, F., García, R., Rueda, L., & Carrillo, S. (2014). Fundamentos y aplicaciones clínicas de la estimulación magnética transcraneal en neuropsiquiatría. Revista colombiana de psiquiatría, 43(1), 32-39. Ilustración 2. Ejemplo de bobina circular, que se usa generalmente para encontrar el umbral motor de reposo. Con un campo de gran potencia pero poco localizado. Fuente: http://www.nscelectromedicina.net/equipamiento/tms- rtms/ http://www.nscelectromedicina.net/equipamiento/tms-rtms/ http://www.nscelectromedicina.net/equipamiento/tms-rtms/ 14 actualmente es el de neuronavegación, que consiste en escanear el cerebro del paciente ymarcar la zona objetivo entre las áreas de brodmann 9 y 46 (Brunoni, 2019). Sin embargo, este método es costoso y poco accesible, por lo que se pueden emplear otros más sencillos y económicos, como lo es el método de EEG 10-20, que utiliza el punto F como referencia (Lefaucheur, 2020), (Brunoni, 2019). Otro método reciente es el “Beam F3”, que combina el sistema 10-20 con un cálculo matemático ponderando las medidas de la circunferencia de la cabeza, distancia trago- trago y distancia nasión-inión. Dichos datos se colocan en una herramienta online, la cual brinda un resultado con una exactitud comparable con el sistema de neuronavegación (Brunoni, 2019). El método de los 5cm, que se basaba en una distancia fija desde el punto M1, ha quedado obsoleto y no se recomienda su uso (Lefaucheur, 2020), (Brunoni, 2019). El segundo parámetro a tomar en cuenta a la hora de estimulación es la magnitud del campo magnético que se aplica sobre el paciente para estimularlo. Esta debe ser adecuada para provocar la despolarización de las neuronas. En el contexto clínico, la intensidad se establece como un porcentaje del umbral motor de reposo (UM) (Orozco, 2020). El UM es definido como “intensidad mínima de TMS que produce una contracción o MEP mayor de 5uV, en al menos 50% de los ensayos” (Camprodon, 2016). Para poder evaluarlo clínicamente, se estimula la región M1 de la mano, que corresponde a los músculos abductor corto del pulgar y primer interóseo dorsal. Se debe observar una respuesta en dichos músculos en al menos 50% de los ensayos (Brunoni, 2019). Las mediciones son estables y reproducibles, pero varían según los factores que modulan la excitabilidad cortical (Camprodon, 2016). Los protocolos estándar emplean una intensidad promedio de 100-120% el UM (Brunoni, 2019). El tercer parámetro consiste en la frecuencia, que se define como el número de pulsos por segundo que se aplican al área cortical objetivo. La frecuencia tiene un papel en el recto modulador de la rTMS sobre la actividad neuronal (Orozco, 2020). Según el valor de la frecuencia, se distinguen 2 tipos de estimulación: la estimulación de alta frecuencia (HF), que emplea frecuencias superiores a 1Hz, habitualmente entre 5 y 10Hz, y que produce un aumento de la excitabilidad cortical en el área estimulada; y la estimulación de baja frecuencia (LF), que utiliza frecuencias inferiores a 1Hz y que induce una disminución de la excitabilidad cortical en el área estimulada (Lefaucheur, 2020; Brunoni, 2019). 15 La duración de la sesión es el cuarto parámetro a tener en cuenta a la hora de la estimulación, pues determina el número de pulsos que se aplican. A mayor cantidad de pulsos aplicados en una sesión, mayor será la probabilidad de mantener el efecto después de haber terminado la misma (Orozco, 2020. Este aspecto es crucial para el pronóstico, ya que para lograr una eficacia clínica se requieren al menos 1000 pulsos por sesión con estimulaciones de alta frecuencia y al menos 1200 pulsos por sesión con estimulaciones de baja frecuencia (Lefaucheur, 2020). Por su parte, el protocolo Neurostar emplea un total de 3000 pulsos por sesión. Extrapolando este dato al número total de sesiones, se documenta que para el caso de TDM se recomienda tener al menos 10 sesiones (McClintock, 2018) Además de los parámetros mencionados anteriormente, es importante considerar el tren de pulsos, que se define como la duración del estímulo y el intervalo inter-tren (IIT), que corresponde al tiempo de pausa sin estimulación entre los periodos de estimulación (Hallet, 2007). Estos dos aspectos sonc ruciales para reducir el riesgo de efectos adversos, especialmente las convulsiones en las estimulaciones de alta frecuencia, ya que cuanto más largo sea el tren de estímulos y más corto el IIT, mayor será el riesgo de presentar convulsiones. En las estimulaciones de baja frecuencia, este factor no es aplicable, puesto que la estimulación es continua. En el caso del protocolo Neurostar, se emplea una duración de tren de 4s y un IIT de 26s (McClintock, 2018). 16 2.4 Generalidades rTMS 2.4.1 Propuesta de mecanismo de funcionamiento de rTMS La efectividad de la rTMS se puede explicar mediante diversos mecanismos que involucran modificaciones a nivel neuronal, estructural, endocrino y neurofrófico. Entre estos mecanismos se encuentran: la inducción de procesos de potenciación y depresión a largo plazo (LTP y LTD respectivamente), que alteran la plasticidad sináptica (Brunoni, 2019; Chervyakov, 2015); la regulación de la actividad de red de control cognitivo y la red neuronal por defecto, que influyen en el funcionamiento ejecutivo y la atención (Lantrip, 2017); los cambios estructurales en sustancia gris, que reflejan la reorganización cortical (Chervyakov, 2015; Bulteau 2017); los efectos endocrinos, que modulan el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y el sistema inmunológico (Bulteau, 2017); y los efectos neurotróficos, que estimulan el crecimiento y la supervivencia neuronal (Chervyakov, 2015). En primera instancia, la estimulación de alta frecuencia en la CPFDL produce un incremento de la actividad y la despolarización neuronal, la cual se produce mediante la remoción del bloqueo del tapón de magnesio de los receptores de NMDA y facilita el ingreso de calcio al interior de las neuronas. Este proceso conduce a la inducción de la potenciación a largo plazo (LTP), un mecanismo de plasticidad sináptica que se dicide en dos fases: la temprana y la tardía. La fase temprana se caracteriza por un cambio en la fuerza sináptica que dura entre 30 y 60 minutos, mientras que la fase tardía implica una modificación de la expresión genética y la síntesis de proteínas que se extiende desde horas hasta semanas. La aplicación repetida de rTMS favorece la consolidación de la LTP tardía, lo que permite mantener el efecto terapéutico hasta por 6 meses después de finalizar el ciclo del tratamiento (Chervyakov, 2015). La LTD por otra parte implica la reducción persistente de la eficacia de la transmisión neuronal. Dicho proceso se produce por disminución de la sensibilidad de los receptores NMDA al glutamato y la disminución de la cantidad y velocidad del influjo de iones de calcio en las neuronas postsinápticas. La inducción de la LTD depende del nivel de estimulación previo de la red neuronal afectada, así como de la frecuencia y duración de los estímulos posteriores (Brunoni, 2019; Chervyakov, 2015). 17 Siguiendo la línea argumental expuesta en apartados previos, se selecciónó la CPFDL como el área cerebral a estimular debido a su relevancia en la fisiopatología de la depresión en los pacientes candidatos a rTMS. La CPFDL forma parte de la red de control cognitivo, que se encarga de regular el comportamiento de manera flexible y adaptativa ante las variaciones de las exigencias ambientales y objetivos personales. Esto implica la capacidad de modificar la respuesta habitual cuando ésta deja de ser adecuada. La red está integrada por tres estructuras principales: el cíngulo dorsal anterior, que detecta las situaciones que requieren un mayor control cognitvo, la corteza parietal posterior, que identifica las señales ambientales que provocan la respuesta conductual y la CPFDL, que ejerce un control jerárquico sobre las estructuras mencionadas. Estas estructuras colaboran para asignar valencia y saliencia a los estímulos interoceptivos y exteroceptivos (Lantrip, 2017). La correlación funcional entre la actividad de la CPFDL y la corteza cingulada se asocia inversamente con la respuesta al tratamiento (Bulteau, 2017). Uno de los factores que contribuyen a la vulnerabilidad y el mantenimiento del TDM es la desregulación emocional, entendida como la dificultad para regular las emociones de forma adaptativa mediante estrategias cognitivas y conductuales orientadas a metas. La desregulación emocional se asocia con un déficit en el control cognitivo. Este déficit se ha relacionado con un mayor riesgo de recaídas y recurrencias en pacientes con TDM, así como un uso ineficaz de estrategias de regulación emocional como rumiación, reapreciación y supresión expresiva. Dicha alteración es inversamente proporcional con la actividad de la red neuronal por defecto (DMN), la cual se encuentra hiperactiva en TDM, lo que traduce en una mayor tendencia a generar pensamientos negativos sobre sí mismos y el mundo. Este desabalance provoca una mayor tendencia a la desregulación emocional en estos pacientes y por ende, la persistencia de los síntomas (Lantrip, 2017; Luber, 2014). Las alteraciones a nivel de la CPFDL y la red de control cognitivo también se pueden observar en otros dominios cognitivos como la memoria operativa y la inhibición cognitiva. Dichas alteraciones se pueden observar en deficiencias a la hora de realizar pruebas de memoria verbal, fluencia y velocidad de procesamiento. Sin embargo, estos déficits pueden mejorar tras un un curso de rTMS (Lantrip, 2017; Luber, 2014). 18 La rTMS induce cambios neuroplásticos a diferentes niveles. A nivel molecular, se ha observado que se produce un aumento de la sinaptogénesis, neurogénesis y gliogénesis, procesos mediados por el aumento del BDNF, que favorece la supervivencia, migración, diferenciación y crecimiento de las neuronas, así como la formación de nuevas sinapsis. El BDNF también tiene efectos antiapoptóticos, al incrementar la expresión de bcl-2 y FAS (Chervyakov, 2015). Por otro lado, a nivel celular y tisular, la TMS promueve la angiogénesis, aumento del tamaño cerebral y flujo sanguíneo cerebral, lo que se puede evidenciar mediante técnicas de imagen (Bulteau, 2017; Chervyakov, 2015). A nivel endocrino, la TMS modula la actividad del eje hipotálamo-hipófisis- adrenal (HHA), lo que correlaciona con la mejoría clínica (Bulteau, 2017). 2.4.2 Indicaciones diagnósticas para el uso de rTMS en TDM La rTMS se ha empleado especialmente en el TDR, el cual, en sus definiciones más frecuentes, es definido como al falta de respuesta terapéutica a 1 o 2 pruebas con tratamiento antidepresivo, con dosis y tiempo de prueba adecuados (Dodd, 2021). La sociedad de TMS ha establecido una serie de criterios y recomendaciones para la aplicación de TMS en el TDM, basándose en la evidencia científica disponible y en la experiencia clínica. Según sus recomendaciones, la rTMS es una opción terapéutica válida para los pacientes con TDM que no han tenido una respuesta satisfactoria con el tratamiento farmacológico (TDR) o que hayan presentado intolerancia al mismo (Perera, 2016). A pesar de las diferentes definiciones de TDR, se ha observado que la eficacia de la TMS aumenta entre menos ensayos farmacológicos haya tenido el paciente en el pasado (Voigt, 2017). Para estas indicaciones está recomendada la aplicación de alta frecuencia (HF) en la CPFDL. Esta modalidad de estimulación se puede combinar o no con una terapia antidepresiva concomitente, según el criterio clínico. Por el contrario, la estimulación con baja frecuencia (LF) con rTMS no cuenta con tanto respaldo estadístico como su contraparte (Perera, 2016). 19 En cuanto al manejo de las recaídas o recurrencias en el episodio depresivo, la sociedad de TMS recomienda repetir la aplicación de la TMS con los mismos parámetros que se utilizaron previamente, siempre y cuando se haya obtenido una buena respuesta inicial. En cambio, si el paciente ha presentado recaídas frecuentes, se aconseja seguir con la terapia de mantenimiento con TMS, cuya frecuencia puede variar según el criterio clínico, pero se sugiere inciar con dos sesiones por semana y posteriormente ir disminuyendo la frecuencia de forma gradual en un lapso de tres semanas (Perera, 2016). Estas recomendaciones son similares a las que se encuentran en las guías Europeas para la aplicación de TMS y las Guías CANMAT. Según estas fuentes, la TMS ha demostrado su eficacia antidepresiva con la estimulación de alta frecuencia sobre la CPFDL izquierda. Se recomienda su uso en la fase aguda del episodio de TDR de tipo unipolar, con o sin tratamiento antidepresivo concomitante. Sin embargo, no hay un consenso respecto a la terapia de mantenimiento con TMS (Lefaucheur, 2020). 2.4.3 Perfil de eficacia de rTMS La eficacia de la rTMS es definida como la capacidad para producir una mejoría clìnica significativa en los pacientes con TDR. Para medir la eficacia de la rTMS, se utilizan diferentes indicadores. Sin embargo, los más utilizados son la valoración de la tasa de respuesta y remisión, la primera definida como la disminución de los síntomas depresivos en un 50% o más, según una escala validada, siendo las más frecuentemente utilizadas la MADRS y la HAM-D. Por otro lado, la remisión definida como la definición como la vuelta a la funcionalidad diaria previa del paciente, dejando de cumplir los criterios para TDM. Estos indicadores se comparan con los obtenidos por la aplicación de estimulación simulada (sham), que es un procedimiento que imita la rTMS, pero a diferencia de esta no genera campo magnético alguno. En los ensayos de eficacia que se comenzaron a realizar en la década del 2000 y desde entonces se han venido diversificando y mejorando en los aspectos técnicos, la rTMS ha demostrado contar con un perfil de eficacia adecuado para el tratamiento de TDR, con una mayor tasa de respuesta y remisión que el placebo (sham). En primera instancia, el estudio NICE del 2015, valoró una gran cantidad de estudios, donde resalta que un meta análisis de diferentes revisiones sistemáticas que demostró que había una mejoría significativa en la reducción de los síntomas depresivos en favor de la rTMS. Por otro lado, una revisión sistemática de 10 estudios 20 aleatorizados y controlados, que incluyó a 634 pacientes con TDR tratados con rTMS o con placebo, reveló que los pacientes tratados con rTMS o estimulación simulada presentaban un riesgo relativo (RR) de 3.29 en favor de la respuesta con rTMS (NICE, 2015). Por otro lado, un metaanálisis del 2010, que incluyó a 40 estudios de rTMS en sujetos con TDM, que agrupaba a 1347 pacientes, de los cuales 715 recibieron rTMS activa y 632 rTMS simulada. En general se encontró que la rTMS disminuía los síntomas depresivos en comparación con placebo de forma significativa, con un tamaño del efecto de 0,55 (Malavera, 2014). La tasa de respuesta y de remisión depende también del grado de resistencia al tratamiento que cuente con el paciente, así como el inicio temprano de la estimulación, esto señalado por Voigt et al. Quienes plantearon la pregunta de si sería mejor iniciar la rTMS antes del fallo terapéutico con 2 tratamientos, como se realizaba antes. Se encontró que la eficacia para la respuesta y remisión pasaba del 30.6% y 28.5% respectivamente, después de un fallo con tratamiento, a un 13.7% y un 16.5% con 2 fallos terapéuticos y finalmente un 13% y un 16.3% con tres fallos terapéuticos (Voigt, 2017). En cuanto al grado de reducción de los síntomas depresivos con rTMS, una revisión sistemática de 63 estudios que incluyó a 2240 pacientes que recibieron la rTMS y 806 pacientes que recibieron placebo. En una comparación mediante la escala de HAM-D, se demostró que en pacientes con cualquier tipo de depresión, el promedio de reducción del porcentaje de los síntomas era del 37% en el grupo de rTMS, mientras que en el grupo de la estimulación simulada era de 22%. Por otro lado, específicamente en pacientes con TDR, se encontró que el porcentaje promedio de reducción de los síntomas era de 48%, mientras que en el grupo de estimulación simulada era tan solo del 23% (NICE, 2015). 2.4.4 Recaídas y recurrencias con rTMS Se ha documentado que la prevalencia de recaídas posterior a un tratamiento de rTMS a los 6 meses es de 10%. Ante esta situación, se han propuesto diversas estrategias para el manejo de los pacientes con recaídas. Una de ellas consiste en el monitoreo activo de los indicadores tempranos recaídas e intervención precoz en estos casos. Cuando el paciente ha respondido a rTMS y sufre una recaída, se aplica el mismo protocolo que le permitió alcanzar la remisión, pero con una menor frecuencia, inicialmente se brinda en promedio 2 sesiones por semana. Una vez que los síntoams han remitido, se reduce gradualmente la frecuencia hasta llegar a un tratamiento 21 mensual. Este tratamiento se puede extender según el riesgo de recaída que presente el paciente (Primdore, 2018). Otra modalidad de manejo temprano de las recaídas es emplear un esquema abreviado de 5 sesiones en 3 días, en los pacientes que presentan puntuaciones cercanas a la recaída en el seguimiento post tratamiento. Posteriormente se pueden utilizar 2 opciones de acuerdo con la experiencia del clínico y preferencia del paciente. Una de estas consiste en aplicar la sesión mensual de mantenimiento, la otra consiste en un mantenimiento en clúster, el cual se trata en aplicar el mismo esquema de cinco sesiones en tres días, pero de forma continua, con el objetivo de preservar el estado de remisión y disminuir el riesgo de recaídas e ingresos hospitalarios (Primdore, 2018). 2.4.5 Factores pronósticos para la aplicación de rTMS La literatura científica se ha identificado diversos factores que influyen en la probabilidad de respuesta de la TMS. Dentro de los factores que se han asociado con buena respuesta al procedimiento se encuentran: baja resistencia previa a los antidepresivos (Simpson, 2009), la aplicación temprana de TMS tras el inicio de un episodio depresivo, preferiblemente en el primer año del episodio agudo, edad menor a 65 años, mayor número de sesiones administradas, la combinación con tratamiento farmacológico (Lefaucher, 2020; Guo, 2017), la duración prolongada del tratamiento, utilización de protocolos de alta intensidad, ausencia de síntomas psicóticos, que hayan tenido buena respuesta previa en caso de haber contado con TMS previamente, la activación del lóbulo frontal inferior evidenciada por técnicas de neuroimagen (Malavera, 2014) y la mejoría temprana, que se asocia con una mayor respuesta a las 20 semanas de tratamiento (Lee, 2020). Entre los factores que se asocian con pobre respuesta a la TMS, o con recaídas posteriores al curso del tratamiento se encuentran: la persistencia de síntomas residuales en el periodo posterior inmediato al tratamiento (Primdore, 2018), una mayor resistencia a los fármacos, larga duración del episodio depresivo, edad avanzada, presencia de episodio con síntomas psicóticos, el uso concomitante de benzodiacepinas o anticonvulsivantes y la ausencia de un incremento de la actividad a nivel frontal inferior, evidenciado por técnicas de imagen (Malavera, 2014). 22 Una de las consideraciones relevantes para el seguimiento de los pacientes posterior a haber concluido una serie de TMS es tener en cuenta el riesgo de recaídas. Para prevenir o mitigar este riesgo, se recomienda ofrecer estrategias de mantenimiento adecuadas a cada caso, con especial atención a los signos tempranos de recaídas. Una opción viable es aplicar ciclos cortos de rTMS de 5 sesiones en un intervalo de 3 a 5 días cuando los pacientes presentan un deterioro de su estado de ánimo por al menos 4 semanas, lo que podría reducir la necesidad de tratamientos más extensos (Primdore, 2018) 2.4.6 Protocolos más utilizados de rTMS en la actualidad Actualmente el más protocolo más ampliamente utilizado es el que se empleó para la aprobación del dispositivo Neurostar de Neuronetics por al FDA en el 2008. Este protocolo consiste en aplicar una estimulación de alta frecuencia (10Hz) en la CPFDL izquierda, con una intensidad de 120% del UM, usando un patrón de estimulación de 4 segundos seguidos de un IIT de 26 segundos. Cada sesión consta de 75 trenes, lo que equivale a 3000 pulsos en total (Simpson, 2009; Brunoni, 2019). Por otra parte, los protocolos de baja frecuencia (1Hz) han mostrado menor evidencia estadística que los de alta frecuencia en el CPFDL izquierdo, pero se han demostrado más efectivos que el placebo y mejor tolerados por tener menor riesgo de inducir convulsiones en pacientes susceptibles. El protocolo estándar de estimulación de baja frecuencia consiste en administrar entre 600 y 1500 pulsos por sesión, sin necesidad de IIT, ya que se puede aplicar de forma continua debido al bajo riesgo de convulsiones (Lefaucheur, 2020; Brunoni, 2019). Asimismo, se ha investigado la posibilidad de combinar la estimulación de alta frecuencia en la CPFDL izquierda con la estimulación de baja frecuencia en CPFDL derecha simultáneamente. Sin embargo, solo un estudio ha encontrado que esta modalidad es superior a la estimulación unilateral, por lo que no se puede recomendar su uso clínico por el momento (Lefaucheur, 2020). 23 2.4.7 Poblaciones especiales 2.4.7.1 rTMS durante el embarazo. La aplicación de rTMS en pacientes durante el periodo de embarazo ha mostrado ser segura y eficaz. Sin embargo, requiere valoraciones adicionales de riesgo en comparación con la aplicación fuera del periodo de embarazo. Principalmente el riesgo de inducción de crisis convulsivas en la madre, ya que se dice que las hormonas reproductivas tienen gran influencia sobre la excitabilidad cortical, favoreciendo la aparición de fenómenos vitales en etas pacientes. La evidencia disponible sobre este riesgo es limitada y proviene principalmente de estudios compuestos por muestras pequeñas, llegando a un promedio de 50 pacientes en total valoradas, siendo la mayoría estimuladas mediante rTMS de alta frecuencia en CPFDL izquierda, de las cuales no se reportaron convulsiones inducidas por el procedimiento, ni complicaciones en los hijos durante el seguimiento que constó de 18 a 62 meses. Estos hallazgos sugieren que la rTMS constituye una opción terapéutica y eficaz para esta población, pero se requieren más estudios con diseños más rigurosos y muestras más amplias para poder confirmarlo (Rossi, 2021). 2.4.7.2 Población pediátrica. La evidencia disponible sobre la rTMS en la población pediátrica es mucho menor que la existente para la población adulta. Esto se debe a las dificultades que suponen los niños y adolescentes para otorgar su consentimiento informado para participar en los estudios. Asimismo, la mayoría de los estudios se han realizado con rTMS de pulso único, para medir los MEP, por lo que hay escasa evidencia sobre los protocolos de rTMS para tratamiento de TDM y TDR. Hasta el momento, se han publicado alrededor de 100 estudios con rTMS en población pediátrica en niños menores de 10 años, mientras que para la TBS solo se han realizado unos pocos estudios, que suman una muestra total de alrededor de 76 niños. Por otro lado, no se dispone de datos sobre la rTMS en niños menores de 1 año (Rossi, 2021). Se ha observado que, debido a que los umbrales convulsivos de esta población son más elevados, es poco probable que los dispositivos estimuladores magnéticos puedan llegar a inducir una crisis convulsiva en estos pacientes, y por esta razón no se han reportado casos de convulsiones durante el procedimiento. No obstante, se ha registrado una alta prevalencia de dolor en el lugar de 24 aplicación del estímulo, que suele ser leve y transitoria. Por otro lado, no se han observado otros efectos adversos asociado con este procedimiento en esta población (Rossi, 2021). 2.4.8 rTMS como terapia de potenciación de las funciones cognitivas. Al irse difundiendo el uso a de la rTMS a nivel mundial, de igual forma lo han hecho las formas de aplicación y sus indicaciones. La terapia cuenta con diversas indicaciones autorizadas que tratan múltiples enfermedades, pero también se ha explorado su potencial para mejorar el rendimiento cognitivo en personas sanas. Para ello, se han propuesto 3 mecanismos teóricos que explicarían cómo la rTMS podría inducir cambios plásticos en las redes neuronales implicadas en distintas funciones cognitivas. El primero es el efecto de balance, que se basa en el modelo de rivalidad interhemisférica, según el cual la estimulación de una región cerebral puede inhibir la actividad de su homóloga contralateral, reduciendo así la interferencia y favoreciendo el procesamiento de información en la región deseada. Este efecto se ha observado en el tratamiento de la depresión mediante la aplicación de rTMS de forma diferenciada en CPFDL derecha e izquierda, pero también se ha sugerido que podría mejorar la función motora, la memoria verbal y la atención visuoespacial. El segundo mecanismo es el de arrastre, que se basa en la relación entre los ritmos oscilatorios cerebrales y las funciones cognitivas. Según esta hipótesis, la TMS podría sincronizar la actividad neuronal con una frecuencia específica, adecuada para la tarea a realizar, mediante aplicación exógena de un estímulo rítmico. Por último, el tercer mecanismo es la resonancia estocástica, que se basa en el principiode que la inducción de un ruido subulmbral en un sistema puede facilitar la detección de una señal débil y, por lo tanto, mejorar el rendimiento cognitivo. Estos tres mecanismos han servido de base para diseñar ptocolos de estimulación que buscan optimizar las funciones ejecutivas como el planeamiento, la inhibición, la atención y el razonamiento lógico, mediante la estimulación de la CPFDL. Sin embargo, esta práctica planea dilemas éticos y morales, ya que se trata de una aplicación off-label, cuya eficacia y seguridad aún no están lo suficientemente demostradas, así como el impacto social que podría conllevar (Rossi, 2021) 25 2.4.9 Efectos Adversos rTMS La rTMS es una técnica que presenta un alto nivel de seguridad y tolerabilida, con una indivencia muy baja de efectos adversos serios (Taylor, 2018). El EA más común es la cefalea, que se produce en el área del cuero cabelludo estimulada (Guo, 2017). Esta suele ser de leve intensidad y no impide la continuación del tratamiento en la mayoría de los casos (menos del 2%), además de disminuir a lo largo de las sesiones del tratamiento. La cefalea puede deberse a diferentes mecanismos, el principal es la contracción de los músculos occipitales, pero también puede deberse a los cambios en el flujo sanguíneo cerebral durante la estimulación o la incomodidad postural durante el procedimiento (Taylor, 2018). Por otro lado, la rTMS no parece aumentar el riesgo de viraje a manía o transición a psicosis en comparación con placebo, aunque la evidencia al respecto es escasa (Lefaucher, 2020; Taylor, 2018). Sin embargo, se ha detetado la presencia de una entidad conocida como “síndrome de activación sub maniacal” caracterizado por la presencia de empeoramiento del insomnio, agitación y ansuedad. Dicha entidad no es infrecuente en el contexto de aplicación de rTMS desde una perspectiva naturalistica, favorecida por la presencia de combinación de esta terapia con el uso de benzodiacepinas o hipnóticos. Su curso tiende a ser autolimitado (Rossi, 2021). En el caso de síntomas psicóticos inducidos por la terpia, se han reportado en series de caso, pero no se sabe si es diferente a la tasa de síntomas psicóticos usuales de la población (Rossi, 2021). La complicación más grave asociada con el procedimiento es la aparición de crisis convulsivas, cuya probabilidad se estima entre e, 0,03% y el 0,1% de los casos según diferentes estudios (Guo, 2017; Brunoni, 2019). Esta cifra es similar a la de las convulsiones espontáneas que pueden ocurrir con el tratamiento farmacológico antidepresivo. Por otro lado, no se ha registrado casos de estatus epiléptico en pacientes sometodos a rTMS (Taylor, 2018). Dentro de los factores de riesgo relacionados con un riesgo elevado para convulsiones se encuentra el uso de una mayor intensidad, frecuencia, duración de la sesión y del tren de estímulos a la hora de la sesión, así como condiciones predisponentes como por ejemplo neurológicas, edad, consumo de sustancias y cambios farmacológicos recientes (Guo, 2017; Taylor, 2018). Para 26 reducir este riesgo, se aconseja emplear protocolos de baja frecuencia en pacientes vulnerables (Guo, 2017). Aunque no se han registrado casos de muerte por rTMS (Brunoni, 2019), es un evento adverso que debe evitarse. Otro riesgo a tener en cuenta es el calentamiento de la bobina y el cuero cabelludo, que puede provocar daños térmicos en el tejido cerebral. La bobina se calienta en promedio 0,1 grados Celsius (C) por cada pulso y el cuero cabelludo puede aumentar hasta 0,8C con estimulaciones más profundas. Por lo tanto, se recomienda enfriar el equipo adecuadamente y monitorizar la temperatura del paciente, especialmente si tiene implantes metálicos que puedan elevarla más rápidamente. Los umbrales de daño térmico son de 50C por 100 segundos y 55C por 10 segundos para el cuero cabelludo y de 43 grados para el tejido cerebral (Rossi, 2009). El material de la bobina también se encuentra relacionado con la presencia de calentamiento, ya que las bobinas fabricadas de plata u oro calientan significativamente más que las demás (Rossi, 2021). Finalmente, el riesgo de sordera es otro aspecto a tener en cuenta. La bobina genera una presión acústica de hasta 140dB, que puede alterar el umbral auditivo del paciente. Para prevenir este efecto, se debe usar la protección auditiva adecuada, com tapones de oído (Rossi, 2009). 2.4.10 Contraindicaciones potenciales del uso de rTMS La aplicación de la rTMS ha estado sujeta a diferentes contraindicaciones que han ido variando en relación con el aumento del conocimiento acerca del procedimiento y su perfil de seguridad. Actualmente, la única contraindicación absoluta que se mantiene es la presencia de dispositivos metálicos en contacto cercano con la bobina, especialmente implantes cocleares y generadores de pulso internos (Rossi, 2009). Estos dispositivos pueden verse afectados por las fuerzas magnéticas que se generan entorno a la bobina, ya que pueden ser atraídos o repelidos por el campo magnético o sufrir un aumento de la corriente por inducción. Esto puede provocar daño permanente al interferir con la corriente interna del dispositivo, sobre todo si se enfuentran a una distancia menor de 2cm del centro de la bobina. Asimismo, los dispositivos que se encuentran entre 2 y 10cm de la bobina pueden presentar disfunción temporal, con las consecuencias que esto puede acarrear. Por lo tanto, se recomienda que los generadores de pulso se sitúen a una distancia mayor de 10cm del centro de la bobina. Por otro lado, hay dispositivos que no se ven afectados por las fuerzas de atracción o repulsión magnéticas, como por ejemplo las placas de titanio en el 27 cráneo, las varillas de titanio o los clips de aneurisma, razón por la cual se consideran seguros durante el procedimiento, ya que tienen baja conductividad del pulso. Del mismo modo, los marcapasos cardiacos y los estimuladores del nervio vago también se consideran seguros siempre que se encuentren a una distancia mayor de 10cm del centro de la bobina (Rossi, 2021). Como se mencionaba anteriormente, la presencia de placas metálicas en el cráneo no constituye una contraindicación para la aplicación de la rTMS, siempre y cuando el material de las mismas sea compatible con el campo magnético generado por el estimulador. Entre los materiales más adecuados se encuentra el titanio, el cual debido a sus propiedades químicas preenta una baja conductividad eléctrica y térmica, por lo que reduce el riesgo de inducir corrientes en los dispositivos o incrementar la temperatura del tejido circundante (Rossi, 2021). En cuanto a las contraindicaciones relativas, los factores que se han relacionado con un mayor riesgo de convulsiones durante la aplicación de TMS, se encuentran algunos cuya influencia a pesar de conocerse que es de naturaleza positiva, no se ha determinado en que grado específico puede esta determinar el riesgo de presentar alguna convulsión en el futuro. Estos incluyen el empleo de nuevos paradigmas de estimulación, la historia personal de epilepsia, las lesiones cerebrales de diversa etiología (vascular, traumática, tumoral, infecciosa, metabólica, etc.), la privación del sueño, el consumo de alcohol, la presencia de electrodos intracraneales, el embarazo y la enfermedad cardiaca severa (Rossi, 2009). Respecto al tratamiento farmacológico concomitante con la TMS, se han reportado hallazgos contradictorios sobre su efecto en el riesgo de convulsiones. Algunos estudios sugieren que los cambios recientes en la medicación podrían aumentar dicho riesgo (Taylor, 2018), mientras que otros no hallan evidencia al respecto (Rossi, 2009). No obstante, por precaución, se recomienda prestar especial atención a los pacientes que hayan modificado recientemente la dosis o el tipo de fármaco, especialmente si el cambio ha sido brusco o si ha habido combinación de varios tratamientos (Rossi, 2021). Se ha determiado que los protocolos de frecuencia por otro lado no se encuentran relacionados con un aumento de riesgo de convulsiones (Rossi, 2009). 28 2.4.11 Comparación entre TEC y rTMS A pesar de que la rTMS es una técnica que ha mostrado ser eficaz para el tratamiento de la TDR, teniendo un adecuado desempeño en comparación con el placebo, debe también ser comparada con la TEC que se ha considerado por muchos años el tratamiento de referencia para la depresión severa o la TDR. La evidencia científica disponible ha demostrado que la TEC es más eficaz que la rTMS para el tratamiento del TDM, especialmente en pacientes con síntomas psicóticos y mayor refractariedad. Sin embargo, en muchos casos se prefiere la rTMS al ser más segura, más tolerable y menos invasiva que la TEC. Esto se ha demostrado inicialmente a partir del estudio NICE en el año 2015, que realizó un metaanálisis de diferentes revisiones sistemáticas que evaluaron la eficacia de la rTMS y la TEC. El metaanálisis demostró que cuando la rTMS es comparada con la TEC en pacientes con cualquier tipo de depresión, el porcentaje promedio de reducción de los síntomas depresivos mediante la escala de HAM-D era del 34% en el grupo de la rTMS, mientras que en el grupo de la TEC era de 46%. Además, se valoró una revisión sistemática de 10 estudios aleatorizados y controlados que llegó a incluir un total de 429 paceintes con TDM, reveló un RR de 1.52 en favor de la TEC en la respuesta y 1.42 en la remisión (NICE, 2015). Por otro lado, un estudio realizado por Malavera et al. En el año 2014 que incluyó a 2015 sujetos, 113 tratados con rTMS y 102 con TEC, reveló resultados que fueron más favorables con TEC que con rTMS, con un tamaño del efecto de -0.47 de forma significativa. Mientra sque un metaanálisis realizado por Berlim et al. Demostró un OR de 0.46 en favor de la efectividad de la TEC contra la aplicación de la rTMS, tanto en remisión como la espuesta (Malavera, 2014). Finalmente un meta análisis que valoró la rTMS comparada con otras técnicas, entre ellas la TEC, demostró que la TEC es más eficaz que la rTMS para el tratamiento de TDM, especilamente en pacientes psicóticos, además, la tasa de respuesta era baja en los pacintes que eran resistentes a TEC, indicando que no se debía utilizar la rTMS si previamente se había aplicado la TEC sin resultados favorables (Brunoni, 2019). Uno de los elemento que hay que tener en cuenta además de la clasificación de la refractariedad para la aplicación de rTMS, es además la valoración de las características de los 29 síntomas. Ya que se ha visto que la diferencia entre la TEC y la rTMS se acentúa al valorar difernetes especificadores de síntomas para el trastorno depresivo, como por ejemplo el TDM con características ansiosas o síntomas psicóticos. Ya que se ha evidenciado que al presentar estos especificadores, los ensayos que han valorado la eficacia no han logrado llegar a la significancia estadística, mientras que la TEC si ha demostrado una disminución significativa de los síntomas. Esto debe ser ponderado la tolerabilidad, del procedimiento, ya que un metaanálisis indica que, a pesar de la mayor eficacia de la TEC en comparación con la rTMS, esta última es más tolerada por los pacientes (Lefaucheur, 2020). Esto es relevante, ya que en las revisiones naturalísticas se ha observado que la mayoría de los pacientes hubieran preferido tener la opción de recibir rTMS antes que TEC para el alivio de sus síntomas (Magnezi, 2016). Cosa que es importante tener en cuenta ya que el estigma asociado con la colocación de la TEC; además del procedimiento de internamiento en la mayoría de los casos de la TEC, riesgo anestésico y efectos adversos asociados con la TEC hacen que los pacientes consideren la rTMS como una primera opción (Akhtar, 2016). 2.4.12 Perfil de costo-efectividad de rTMS Una condición necesaria para implementar una terapia en un sistema de salud como la CCSS es que la esta sea costo-efectiva. En este trabajo se utilizará el criterio de año de vida ajustado por calidad “QALY” para evaluar la efectividad de la terapia. Un QALY es una unidad que representa un año de vida en una persona con perfecto estado de salud. La cantidad de QALY que acumula una persona depende de su nivel y la duración de su salud. Si una persona en particular se encuentra en perfecto estado de salud por un año, tendrá una equivalencia a 1 QALY. Mientras que 0 QALYS implican que una persona está fallecida. Si la salud es menor al máximo, los QALY se acumulan a una tasa menor a 1 por año. Lo mismo si una persona está en perfecto estado de salud por un tiempo menor a un año, según la definición de NICE. Esta definición es relevante porque combina la calidad (valores de utilidad) y la cantidad de vida (Zhao, 2017). Además, es importante considerar el concepto de “disposición a pagar” (WTP por sus siglas en inglés, refiriéndose a “Willingness to pay”), que se usa en los análisis económicos. El WTP representa el precio máximo que un cliente pagaría por un producto o servicio, expresado en una moneda, usualmente en dólares, según la definición de Hardvard. En el caso de una terapia con rTMS, terapias farmacológicas o TEC; el WTP se usa desde la perspectiva de la institución o aseguradora (Zhao, 2017). 30 Para comparar el perfil de costo efectividad de 2 terapias, se utilizará el indicador de relación costo-efectividad incremental (ICER), usado por la NICE para definir los perfiles de costo-efectividad de las terapias que ahí se aplican. El resultado se expresará en la moneda del estudio que se analice y se pondrá en perspectiva con el WTP de cada sistema de salud en los análisis presentados (Vallejo-Torres, 2014). Por ejemplo, Si una terapia “x” comparada con una terapia “y” presenta un ICER de 80 000 dólares y el WTP se encuentra en 70 000 dólares, dicha terapia no sería considerada como rentable por la institución, mientras que, si el valor estuviera por debajo del umbral de WTP, la terapia “x” sería considerada como costo efectivo con respecto a la terapia “y”, según el portal online de NICE. Utilizando las herramientas descritas en los párrafos anteriores, se revisaron diferentes análisis comparativos de los costos y los beneficios de las diferentes opciones terapéuticas para el tratamiento del trastorno depresivo resistente al tratamiento. Se consideran 2 tipos de intervenciones para su comparación: en primera instancia el tratamiento farmacológico, que es el más común y recomendado por la literatura como primera línea de tratamiento (Voigt, 2017), y la terapia electroconvulsiva, que se utiliza para los casos más severos y refractarios (Pohar, 2019). Se pretende evaluar la relación entre el gasto sanitario y los resultados clínicos de cada modalidad de tratamiento. En primera instancia se cuenta con la valoración económica de la rTMS en comparación con la terapia farmacológica. Para ello, se utilizó un modelo de Markov de tres años con ciclos de dos meses, realizado por Nguyen et al. (2017) en Australia. El modelo incorporó datos de eficacia, costos y calidad de vida extraídos de la literatura científica, los informes osiciales y opiniones de expertos. Los resultados mostraron que la rTMS era una opción dominante y costo-efectiva en comparación con la farmacoterapia, ya que generaba más QALYs (1,25 frente a 1,18 de la farmacoterapia) y un menor costo total representado por 31.003 dólares austrailanos (AUD) frente a 31.190 AUD de la farmacoterapia. Según el análisis de sensibilidad probabilístico, la rTMS tenía una probabilidad de 73% de ser costo-efectiva si se consideraba un umbral de WTP de 50.000 AUD (Nguyen, 2015) En el contexto estadounidense, Voigt et al. (2017) desarrollaron un modlo de Markov para evaluar los costos directos y los QALYS de rTMS y terapia farmacológica en pacientes con trastorno depresivo resistente al tratamiento. A diferencia de otros estudios, apliaron rTMS de 31 forma temprana en el tratamiento de los pacientes, al incorporar dicha terapia después de solo una falla terapéutica con farmacoterapia. Los resultados mostraron que rTMS era más costo efectivo que la terapia farmacológica en todos los grupos de edad. Por ejemplo, en el grupo de 20-30 años, la terapia farmacológica tenía un costo por QALY de 12.855 dólares (USD), mientras que rTMS tenía un costo de 10.293 USD por QALY ganado. Esta tendencia se observó en todos los rangos de edad. Además, realizaron un Tornado Plot y encontraron que rTMS era menos costosa que la terapia farmacológica si: el número de sesiones de tratamiento por año era menos a 28 en pacientes mayores de 50 años y 34 en pacientes en el grupo de 20 años; o si el costo de la sesión de rTMS era menor a 230 USD en el grupo de pacientes de 20 años. Estas diferencias se explican porque el costo por QALY aumenta con la edad de los pacientes. (Voigt, 2017). En relación con la comparación de rTMS con la terapia electronconvulsiva se analizarán los resultados de los análisis por parte de Pohar, et al. (2019), quienes realizaron una revisión de tres análisis de costo-efectividad de la rTMS en comparación con la TEC en pacientes con trastorno depresivo resistente al tratamiento. Los resultados de esta revisión mostraron diferencias significativas con respecto a la perspectiva de cada país. Por un lado, desde la perspectiva del sistema de salud de Singapur, se construyó un modelo de Markov para estimar el costo y el beneficio de rTMS frente a la TEC. Los resultados indicaron que la rTMS era más costo-efectiva que la TEC, ya que esta última tenía una ICER de 311.024 dólares de Singapur (SGD) por año de vida ajustado a calidad (QALY) ganado, lo cual superaba el WTP que se estableció en 70.000 SGD por QALY ganado. Además, en el análisis de subgrupo rTMS resultó ser menos costosa y más efectiva que TEC en pacientes depresivos no psicóticos. Sin embargo, cabe destacar que el costo del internamiento influyó notablemente en esta relación, ya que, si la TEC se hubiera aplicado de forma ambulatoria, el ICER habría sido mucho menor, siendo de 78.819 SGD por QALY ganado (Pohar, 2019). Desde la perspectiva individual de este estudio, rTMS se asoció con un menor costo total (21.835 SGD), en comparación con TEC (34.859 SGD) y con más QALYS ganados (0,7361 vs 0,7243 respectivamente), considerando que este perfil se refiere únicamente al tratamiento de pacientes depresivos no psicóticos. Al presentar el análisis de sensibilidad probabilístico, se determinó que al presentar el umbral de WTP a 70.000 SGD, existía un 95% de probabilidad de que rTMS fuera efectiva sobre TEC, mientras que, si este umbral aumenta, la probabilidad aumenta en favor de la TEC (Zhao, 2017). 32 Por otro lado, en España, se realizó un análisis de costo-efectividad comparando la rTMS y la TEC en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. Se utilizó un modelo de Markov basado en los datos de ensayos clínicos aleatorizados y controlados, y se estimó la efectividad en términos de QALYS. Los resultados mostraron que la TEC por sí sola era más barata y más efectiva que la rTMS sola, y que la combinación de rTMS seguida de TEC era la opción más cara y efectiva, asumiendo que el umbral de WTP se situaba en los 30.000 euros. Sin embargo, el costo de la rTMS sola era de 16.858 euros, mientras que el de la TEC sola era de 20.279 euros, lo que implicaba un ICER de 72.668 euros para la TEC sola y de 103.954 euros para la rTMS seguida de la aplicación de TEC. Esto significa que la rTMS por sí sola solo sería costo efectivo frente a la TEC si su precio se redujera al menos en un 50%. Es importante destacar que el análisis consideró la rTMS como un paso previo a la TEC en el algoritmo terapéutico para los pacientes con TDR (Vallejo-Torres, 2014; Pohar, 2019). Como se puede observar anteriormente, se han encontrado resultados contradictorios según los diferentes estudios realizados. Estos estudios dependen de factores como el contexto de los sistemas de salud, el momento en que se llevaron a cabo, además del avance y difusión de la terapia a nivel mundial. El análisis desde la perspectiva del Sistema de Salud de Ontario del 2016 ofrece una perspectiva más balanceada, mostrando que la rTMS es costo efectivo en comparación con la farmacoterapia si la WTP es mayor a 98.242 dólares canadienses (CAD) por QALY ganado. Desde el punto de vista de la TEC; al presentar un ICER de 37.641 CAD por QALY ganado con respecto a rTMS, se puede notar que la rTMS tiene menores costos (5.272 CAD vs 5.960 CAD de la TEC), pero menores efectos (0.31 QALY vs 0.32 QALY de la TEC), que llevaría a concluir que la rTMS es costo-efectiva con respecto a TEC, siempre y cuando el WTP se encuentre por debajo del umbral ya comentado mientras que al aumentar el umbral de WTP, la TEC se vuelve más rentable (Pohar, 2019). En ese mismo año, se eralizó el estudio de la Universidad de Calgary en Alberta, que evaluó la costo-efectividad de la rTMS frente a la TEC en pacientes con trastorno depresivo resistente al tratamiento. El seguimiento de los pacientes fue de 3 a 6 meses y los principales resultados medidos fueron la remisión y la recaída. Según el análisis, rTMS obtuvo mayor cantidad de QALYS que TEC tanto para la tasa de respuesta (0,59 vs 0,57) como para la tasa de remisión (0,53 vs 0,54), y además fue menos costosa (952 CAD vs 3.324 CAD). El ICER de rTMS fue de 20.203 CAD por QALY ganado. El análisis de sensibilidad probabilístico mostró que rTMS tenía 33 una probabilidad de 98.2% de ser costo-efectiva respecto a TEC para la respuesta y del 84,5% para la remisión (Ontario, 2021). El análisis de costo efectividad realizado por Fitzgibbon et al. En el año 2019 ofrece una perspectiva más reciente sobre el uso de la rTMS para el tratamiento de la depresión resistente. Este estudio económico emplea un modelo de Markov para simular los costos y los beneficios de la rTMS en comparación con la TEC, considerando que la rTMS se aplica como parte de un algoritmo escalonado en el que los pacientes que no responden a la rTMS reciben TEC posteriormente. Según el modelo, se estimó que el 35% de los pacientes pasarían de rTMS a TEC. El análisis se realizó desde la perspectiva del sistema de salud de Ontario, incluyendo los costos indirectos asociados a la baja productividad y el cuidado de los pacientes. Los resultados mostraron que la rTMS de alta frecuencia fue dominante sobre la TEC sola, al ser menos costosa, con un ahorro de 46.094 CAD, y más efectiva con una ganancia de 0.96 QALY al utilizar la rTMS dentro del algoritmo. El análisis de sensibilidad probabilístico confirmó que había un 100% de probabilidad de que la rTMS fuera más costo efectiva que la TEC (Ontario, 2021). En cuanto al perfil de costo-efectividad de la iTBS, hay pocos análisis económicos que lo tomen en cuenta, su evaluación económica es escasa y no se había comparado directamente con otras opciones terapéuticas como la TEC y la farmacoterapia. En el contexto canadiense, desde el año 2018 se ha utilizado indiferentemente la rTMS y la iTBS a raíz del estudio de no inferioridad de Blumberger et al. Del mismo año. Cabe resaltar que, en el sistema de salud canadiense, hasta el año 2021 no se contaba con el uso de rTMS o iTBS de forma pública, razón por la cual no se había planteado un estudio de mayor tamaño que implicara la posibilida de ahorro con una técnica vs la otra (Ontario, 2021). Al menos esta era la situación hasta que el Sistema de Salud de Ontario realizó en 2021 un análisis de salud pública para evaluar la costo-efectividad de rTMS e iTBS en comparación con la farmacoterapia y la TEC para el tratamiento del trastorno depresivo resistente al tratamiento. Para ello, se utilizó un modelo de Markov qu esimuló una cohorte de 10.000 pacientes con esta condición. Se asumió que el 35% de los pacientes requerirían TEC después de recibir rTMS o iTBS. Se estimó el costo por sesión de cada modalidad, incluyendo los costos directos de enfermería, equipo y manejo psiquiátrico. El costo por sesión fue de 109,52 CAD para la rTMS y de 101,62 CAD para la iTBS. Se estableció un límite máximo de tres cursos que consta de 42 sesiones por curso para la rTMS e iTBS, y de un curso de 15 sesiones para TEC. Se definicó un umbral de WTP de 50.000 CAD por QALY. Los resultados mostraron que tanto rTMS como iTBS 34 tuvieron un mejor perfil de costo efectividad, siendo ambas dominantes (menos costosas y más efectiva) sobre la TEC, según el análisis de sensibilidad probabilístico. Asimismo, ambas modalidades fueron costo efectivas en comparación con la farmacoterapia, siempre que el WTP fuera superior a 50.000 CAD (Ontario, 2021) Como se ha demostrado en los diferentes análisis mencionados, la rTMS ha emergido como una alternativa terapéutica para el TDR, con gran cantidad de evidencia que soporta su eficacia y seguridad. Sin embargo, su implementación también implica considerar su impacto económico, especialmente si se está tratando de un sistema de salud pública. En ese sentido, los estudios de análisis económico revisados indican que la rTMS presenta una mejor relación costo- efectividad que la TEC; siempre que se aplique dentro de un esquema escalonado donde la rTMS sea el primer escalón y la TEC el segundo, en caso de falta de respuesta a la primera. Esto se debe a que la rTMS no pretende reemplazar a la TEC, sino complementarla, permitiendo reducir los costos y mejorar los resultados en salud. El principal factor de ahorro sería la disminución de las hospitalizaciones, ya que tanto la rTMS como la iTBS se pueden administrar de forma ambulatoria, caso contrario para la TEC, donde se utiliza con mayor frecuencia de forma intrahospitalaria. En el último estudio económico consultado, correspondiente al análisis de Ontario, se observó una excelente relación costo-efectividad tanto de la rTMS como de la iTBS, con un ahorro significativo con respecto a la TEC. Aunque aún no se dispone de un estudio económico que compare diréctamente la rTMS con la iTBS, en este estudio la iTBS mostró un mejor desempeño desde el punto de vista económico (Ontario, 2021). 2.4.13 Problemas con la situación actual de la evidencia de rTMS La rTMS ha mostrado resultados favorables a lo largo de los múltiples estudios a los que se ha sometido a través del tiempo desde su surgimiento. Pero los protocolos básicos tienen una efectividad limitada, que oscila entre el 30 y el 50%. Además, la estimulación requiere mucho tiempo, con sesiones que pueden llegar hasta los 45 minutos, las cuales se realizan con una frecuencia de 4-5 veces por semana durante un total de 20-40 sesiones en un lapso de 4-6 semanas. (Chen, 2020). Esto dificulta la accesibilidad al tratamiento y aumenta significativamente el costo por sesión (Blumberger, 2018). Por otro lado, aunque el número de ensayos ha crecido considerablemente en la última década, la mayoría de dichos ensayos son pequeños y de bajo poder, con evidencia inconsistente 35 y un efecto antidepresivo modesto. Además se ha encontrado que el factor del efecto placebo inf