POSGRADO DE UROLOGÍA Efectividad del tratamiento intravesical con BCG en pacientes con carcinoma papilar urotelial de vejiga no músculo invasor tratados en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 al 31 de diciembre de 2020 Tesis sometida a consideración de la Comisión de Estudios de Posgrado en Especialidades Médicas para optar por el grado y título de Especialista en Urología DR. ROSBIN ÁLVAREZ SEQUEIRA TUTOR: DRA. LAURA AGUILAR ROJAS ESPECIALISTA EN UROLOGÍA SAN JOSÉ, COSTA RICA 8 DE JUNIO 2024 II III DEDICATORIA A Dios, que siempre ha guiado mi camino, todo el tiempo me ha puesto en el lugar que tengo que estar, que me ha llevado a conocer las personas que han colaborado en este camino y que, a pesar de tener sus altibajos, me ha enseñado lo que tengo que aprender para crecer tanto como persona, esposo, padre, médico, compañero y ahora como especialista. A mis padres, que gracias a su esfuerzo y sacrificio, lograron sembrar en mí las bases que me han convertido en una persona comprometida, esforzada y que siempre trata de dar lo mejor de sí. A mi esposa, por todo su apoyo en este camino que se ha vuelto largo, sacrificando su tiempo y esfuerzo para que este camino sea más fácil de llevar. Porque compartió la carga conmigo como lo que somos: compañeros de vida, amigos incondicionales y con amor incondicional que nos mueve a buscar el beneficio mutuo en la meta conjunta. A mi hijo, Caleb, que es una de las razones más fuertes que me lleva a tratar de ser una mejor persona, para que se sienta orgulloso y pueda ser un ejemplo siempre para él. Que vea en mí la perseverancia, el esfuerzo, la dedicación y el amor a lo que se hace y aprende con el fin de ayudar a otros. IV AGRADECIMIENTOS A mis padres, por su apoyo y enseñanzas, por siempre escuchar cuando necesito hablar, por tratar de guiarme, por ofrecer su mano y por ser la base de lo que soy hoy. A mi esposa y mi hijo, por su apoyo incondicional, por su ayuda diaria, por el amor que me demuestran en cada momento, por ser siempre ese lugar al que se busca volver para sentirse seguro y tomar fuerzas para continuar el camino, porque han dado todo su esfuerzo para comprender, apoyar y sacrificar todo para que esta meta se vea cumplida. A la Dra. Laura Aguilar, por aceptar ser mi tutora de tesis y sacar de su tiempo, por ser esa fuente de conocimiento a la que uno puede recurrir sin temor, por tener esa paciencia y cariño para enseñar, de corazón le agradezco su tutoría. A Rodri, por ser más que un coordinador, ser un amigo, confidente y uno más de mi familia; porque me enseñó, no solo en lo académico, sino en lo personal, me ha dado un ejemplo de persona, de amigo, de compañero, por comportarse como un papá más. Sabe que de corazón siempre tendrá en mi un amigo y que así como yo y mis compañeros confiamos en él, puede contar conmigo para lo que sea. No hay palabras para agradecer cada momento y cada enseñanza de un ser tan integral y honesto. Maestro, estoy seguro de que sin su ayuda este camino no habría sido igual. A todos los asistentes de todos los hospitales donde tuve la dicha de rotar, porque de cada uno logré obtener enseñanzas valiosísimas, tanto las académicas como las que no vienen en los libros, esas que te hacen crecer como una persona integral. A mis compañeros, porque entre todos logramos que el camino fuera llevadero, la carga siempre es más fácil cuando se reparte en personas en las que se puede confiar. Aprendí de cada uno cosas diferentes y provechosas, se hicieron mis amigos y compañeros. Espero que V todo el tiempo encuentren en mí un lugar donde acudir sin dudarlo, así como yo lo encontré en ellos. VI Carta de aprobación del filólogo Cartago, 31 de mayo de 2024 Los suscritos, Elena Redondo Camacho, mayor, casada, filóloga, incorporada a la Asociación Costarricense de Filólogos con el número de carné 0247, portadora de la cédula de identidad número 3-0447-0799 y, Daniel González Monge, mayor, casado, filólogo, incorporado a la Asociación Costarricense de Filólogos con el número de carné 0245, portador de la cédula de identidad número 1-1345-0416, ambos vecinos de Quebradilla de Cartago, revisamos el trabajo final de graduación que se titula: Efectividad del tratamiento intravesical con BCG en pacientes con carcinoma papilar urotelial de vejiga no músculo invasor tratados en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 al 31 de diciembre de 2020, sustentado por Rosbin Álvarez Sequeira. Hacemos constar que se corrigieron aspectos de ortografía, redacción, estilo y otros vicios del lenguaje que se pudieron trasladar al texto. A pesar de esto, la originalidad y la validez del contenido son responsabilidad directa de la persona autora. Esperamos que la participación de Filólogos Bórea Costa Rica satisfaga los requerimientos de la Universidad de Costa Rica. X Elen a Red o n d o Camach o Filó lo g a - Carn é ACFIL n .º 0247 X Dan iel Go n zález Mo n g e Filó lo g o - Carn é ACFIL n .º 0245 https://www.boreacr.com/preguntas-frecuentes/carta-del-filologo/ https://www.linkedin.com/in/filologa-elena-costa-rica/ https://www.boreacr.com/ https://www.boreacr.com/preguntas-frecuentes/colegio-de-filologos/ https://www.boreacr.com/preguntas-frecuentes/colegio-de-filologos/ https://www.linkedin.com/in/filologo-daniel-costa-rica/ https://www.boreacr.com/ https://www.boreacr.com/ VII VIII TABLA DE CONTENIDO HOJA DE APROBACIÓN II DEDICATORIA III AGRADECIMIENTOS IV RESUMEN X LISTA DE GRÁFICOS Y ABREVIATURAS XII I. PREGUNTA, OBJETIVO GENERAL Y ESPECÍFICOS 1 II. MARCO TEÓRICO 1. FACTORES DE RIESGO 3 2. ESTADIFICACIÓN 6 3. CANCER DE VEJIGA NO MUSCULO INVASOR 7 4. MANEJO INICIAL DEL CANCER DE VEJIGA 10 5. HIPOTESIS DE LA EDICIÓN INMUNE 16 6. INFLAMACIÓN CRÓNICA Y LA RESPUESTA INMUNE AL CANCER DE VEJIGA 17 7. BACILO CALMETTE GUÉRIN 19 8. BCG Y CANCER DE VEJIGA 21 9. MECANISMOS SUBYACENTES A LA APOPTOSIS Y NECROSIS CELULAR EN EL CANCER DE VEJIGA 22 10. MODULACIÓN INMUNITARIA 23 11. DOSIS DE INDUCCIÓN 25 12. DOSIS DE MANTENIMIENTO 27 13. ESQUEMA ÓPTIMO DE BCG 28 IX 14. BCG Y LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD EN EL CANCER DE VEJIGA 29 15. INMUNOFENOTIPADO DE LA RESPUESTA AL BCG 31 16. SUBTIPOS MOLECULARES EN EL CONTEXTO DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON BCG 33 17. DEFINICIÓN DE FALLO DEL BCG 35 18. MECANISMO DE FALLO DEL BCG 37 19. CONTRAINDICACIOONES DEL TRATAMIENTO 39 20. BCG EN COMPARACIÓN CON LA QUIMIOTERPIA 40 21. BCG EN COMPARACIÓN CON LA CISTECTOMIA RADICAL 41 22. SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON NMIBC 43 23. EFICACIA DEL TRATAMIENTO CON BCG 45 24. TASA DE PROGRESIÓN 46 III. MATERIALES Y MÉTODOS 48 IV. RESULTADOS 52 V. DISCUSIÓN 64 VI. LIMITACIONES 67 VII. CONCLUSIONES 68 VIII. BIBLIOGRAFÍA 69 X RESUMEN El cáncer de vejiga es una enfermedad mundial, con 540,000 casos incidentes y 188,000 muertes en 2015 en todo el mundo. Aunque las tasas de incidencia y mortalidad ajustadas por edad disminuyeron inicialmente en la década de 1990 y principios de la década de 2000, estas tasas se han estabilizado en los últimos años. Entre 2005 y 2015, las tasas de incidencia no ajustadas de cáncer de vejiga aumentaron un 31 %, lo que se ha atribuido al envejecimiento y al crecimiento de la población: Los datos disponibles en el Registro Nacional de Tumores del Ministerio de Salud de Costa Rica, reportan que el cáncer de vejiga representa el 1,5 % de los cánceres diagnosticados en el periodo 2007-2013, a la vez que es responsable del 1,45 % de las muertes por cáncer (Maklouf Quirós et al., 2019, p. 101). De ahí, que se decidiera valorar la efectividad del tratamiento en los estadios del cáncer de vejiga donde la sobrevida y el riesgo de progresión pueden verse francamente afectados o favorecidos (cáncer de vejiga no músculo invasor). Por ende, la aplicación de este tratamiento en los pacientes del Hospital México entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2020 seguidos hasta el 31 de diciembre de 2023 fue equiparable a lo encontrado en la literatura mundial, con efectividad adecuada para los casos adecuadamente seleccionados. SUMMARY Bladder cancer is a global disease, with 540,000 incident cases and 188,000 deaths in 2015 worldwide. Although age-adjusted incidence and mortality rates initially declined in the 1990s and early 2000s, these rates have stabilized in recent years. Between 2005 and 2015, unadjusted incidence rates of bladder cancer increased by 31%, which has been attributed to aging and population growth. Data available from the National Tumor Registry of the Ministry of Health of Costa Rica report that bladder cancer represents 1.5% of cancers diagnosed in the period 2007-2013, while being responsible for 1.45% of cancer deaths. Hence, it was decided to assess the effectiveness of the treatment in the stages of bladder cancer where survival and risk of progression could be frankly affected or favored (non- muscle-invasive bladder cancer), resulting that application of this treatment in patients at Hospital México between January 1, 2010 and December 31, 2020 followed up until XI December 31, 2023 was comparable to This has been found in the world literature, with adequate effectiveness for the properly selected cases. XII LISTA DE TABLAS Y GRÁFICOS TABLAS Tabla 1. Estratificación del riesgo de AUA para el cáncer de vejiga no músculo invasivo 14 Tabla 2. Clasificación de fallas de BCG 37 Tabla 3. Instrumento para la recolección de datos 49 CUADROS Cuadro 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto en tratamiento con BCG, atendidos en el Hospital México entre el 1 enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2022 52 Cuadro 2. Características del tratamiento con BCG de los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto, atendidos en el Hospital México entre el 1 enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2020 55 Cuadro 3. Asociación entre la recidiva y las características clínicas de los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto, atendidos en el Hospital México entre el 1 enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2023 59 GRAFICOS Gráfico 1. Características histológicas de las lesiones de la primera resección de los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto en tratamiento con BCG, atendidos en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2020 53 XIII Gráfico 2. Características histológicas de las lesiones previas al inicio del tratamiento con BCG de los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto, atendidos en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2020 54 Gráfico 3. Características histológicas de las lesiones previas al inicio del tratamiento con BCG de los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto en tratamiento con BCG, atendidos en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2023, según la presencia de recidiva 56 Gráfico 4. Estimación Kaplan-Meier de la recidiva en los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto en tratamiento con BCG, atendidos en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2023 57 Gráfico 5. Estimación Kaplan-Meier de la recidiva según la histología de las lesiones previas al inicio del tratamiento con BCG en los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto en tratamiento con BCG, atendidos en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2022 58 Gráfico 6. Características histológicas de las lesiones previas al inicio del tratamiento con BCG de los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto en tratamiento con BCG, atendidos en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2022, según mortalidad 62 Gráfico 7. Estimación Kaplan-Meier de la sobrevida global en los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto en tratamiento con BCG, atendidos en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2022 63 XIV PRINCIPIOS DE LA INVESTIGACIÓN Autonomía: la información se obtuvo mediante la revisión exhaustiva de expedientes, tanto electrónicos como físicos, sin considerar necesario el consentimiento informado. Beneficencia: a pesar de la posible pérdida de confidencialidad durante la revisión de expedientes clínicos, se manejó la información con extrema prudencia. Este estudio tiene el potencial de aportar beneficios significativos a futuros pacientes con la misma patología, subrayando el compromiso con la ética y la prudencia en la manipulación de datos sensibles. Justicia: el enfoque de este estudio se centra en una patología específica, sin discriminar por situaciones socioeconómicas, género o etnia, lo que garantizan un tratamiento justo e imparcial. CONSIDERACIONES ÉTICAS Este estudio de investigación se llevó a cabo sin implicar riesgos a los pacientes. La revisión de historias clínicas se realizó sin contacto directo con los pacientes, respetando el principio fundamental de confidencialidad. El trabajo se alineó con los principios bioéticos de beneficencia, justicia y autonomía. La recolección de datos contó con la aprobación del jefe del Servicio de Urología y debido a la naturaleza del estudio, no es necesario someterlo al escrutinio del comité ético para su realización. 1 I. OBJETIVO GENERAL Y ESPECÍFICOS PREGUNTA ¿Se puede considerar efectivo el tratamiento con BCG en los pacientes con carcinoma urotelial papilar de riesgo intermedio y alto, tratados en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2020? OBJETIVO GENERAL 1- Analizar la efectividad del tratamiento con BCG en pacientes con carcinoma urotelial papilar de vejiga no músculo invasor de riesgo intermedio y alto, tratados en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 hasta el 31 de diciembre de 2020. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1- Establecer la tasa de recurrencia de carcinoma urotelial papilar de vejiga no músculo invasor de riesgo intermedio y alto, en los pacientes tratados con BCG entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2020. 2- Comparar la tasa de recurrencia de carcinoma urotelial papilar de vejiga no músculo invasor de riesgo intermedio y alto, en los pacientes tratados con BCG entre el 1 de enero de 2010 hasta el 31 de diciembre de 2020, con la estadística mundial. 2- Comparar la efectividad del tratamiento con BCG en pacientes con carcinoma urotelial papilar de vejiga no músculo invasivo de riesgo intermedio y alto, tratados en el Hospital México entre el 1 de enero de 2010 hasta el 31 de diciembre de 2020, con lo documentado en el ámbito mundial. 3- Establecer un precedente estadístico de la efectividad del uso del tratamiento con BCG en un hospital nacional con el fin de que se cuente con bases para futuros estudios. 2 II. MARCO TEÓRICO El cáncer de vejiga es una enfermedad mundial, con 540.000 casos incidentes y 188.000 muertes en 2015 en todo el mundo. Aunque las tasas de incidencia y mortalidad ajustadas por edad disminuyeron inicialmente en la década de 1990 y principios de la década de 2000, estas tasas se han estabilizado en los últimos años. Entre 2005 y 2015, las tasas de incidencia no ajustadas de cáncer de vejiga aumentaron un 31 %, lo que se ha atribuido al envejecimiento y al crecimiento de la población (Partin et al., 2021). Además, de acuerdo con Piedra (2014): En Costa Rica, durante el año 2000 se reportaron 104 nuevos casos, con una tasa de incidencia por 100.000 habitantes de 2.64; correspondiendo por sexo, a 3.83 por cada 100.000 hombres y 1.43 por cada 100.000 mujeres. El 75 % de los casos se presentan como tumores superficiales. El 65 % de estos recurrirán en los primeros 5 años y a los 15 años, el 88% han recurrido. La progresión en general del cáncer superficial al invasor es de 15%. El 25 % restante de los tumores se presentan como invasores al momento del diagnóstico y la mitad de estos tienen ya metástasis ocultas. La mayoría de los pacientes con cáncer invasor (85 % a 92 %) tendrán este nivel de invasión desde al momento del diagnóstico. Casi todos los pacientes con cáncer metastásico mueren en los primeros 2 años (s. p.). Por otra parte, Maklouf Quirós et al. (2019) afirman que: Los datos disponibles en el Registro Nacional de Tumores del Ministerio de Salud de Costa Rica, reportan que el cáncer de vejiga representa el 1,5 % de los cánceres diagnosticados en el periodo 2007-2013, a la vez que es responsable del 1,45 % de las muertes por cáncer. La incidencia acumulada de cáncer vesical alcanza los 3,7 casos por cada 100 000 habitantes en 2013 (p. 101). La determinación de la razón de incidencia/mortalidad en Costa Rica está en un rango entre 1,8 (IC 95 %: 1,0 – 3,6) para 2007 y 3,2 (IC 95 %: 1,6 – 6,5) para 2012. La razón de incidencia/mortalidad muestra una tendencia estable, según sexo, para el periodo en estudio, exceptuando 2012 en el sexo masculino y 2008 en el sexo femenino, los cuales documentan una razón de 3,4 y 3,7, respectivamente (Maklouf Quirós et al., 2019). 3 1. FACTORES DE RIESGO El urotelio es sensible a los carcinógenos ambientales y a la inflamación. Las aminas aromáticas (2-naftilamina, 4-aminobifenilo y bencidina) son los agentes causales centrales en la carcinogénesis de la vejiga mediada por carcinógenos. El humo del tabaco está lleno de aminas aromáticas, al igual que otros carcinógenos ambientales implicados en el cáncer de vejiga. Estas aminas, al estar hidroxiladas, conducen a la aducción y daño del ADN. Genéticos: los genes más estudiados asociados con el cáncer de vejiga son la N- acetiltransferasa 2 (NAT2) y una deleción de la glutatión S-transferasa µ (GSTM1). Ambos genes están asociados con la capacidad de metabolizar las aminas aromáticas. NAT2 desintoxica las nitrosaminas y regula la tasa de acetilación de los compuestos de amina aromáticos que se encuentran en el humo del cigarrillo. Los familiares de primer grado de pacientes con cáncer de vejiga tienen un doble riesgo de desarrollar cáncer de vejiga urotelial. El cáncer de vejiga hereditario no parece estar asociado con un patrón de herencia mendeliano. Lo más probable es que la causa sea multifactorial, en la que ciertos genes aumentan las exposiciones ambientales (Partin et al., 2021). Hereditario: las personas con síndrome de Lynch tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer urotelial debido a mutaciones del gen MSH2 (Partin et al., 2021). Tabaco: es la principal causa conocida del cáncer de vejiga y representa el 30 % al 40 % de todo el carcinoma urotelial. Los fumadores tienen un riesgo de cáncer de vejiga de dos a tres veces mayor. Las aminas aromáticas son los carcinógenos primarios en el humo del tabaco que conducen al cáncer. Se ha demostrado que las personas con polimorfismos de acetilación lenta de NAT2 tienen un riesgo particularmente alto. Dejar de fumar disminuye el riesgo de formación de cáncer urotelial: los fumadores que se han detenido durante 1 a 3 años tienen un riesgo relativo de 2.6 en comparación con un riesgo relativo de 1.1 entre aquellos que han dejado de fumar a lo largo de más de 15 años. Un aproximado de 20 % de los pacientes con cáncer de vejiga corresponde a fumadores en el momento del diagnóstico. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de recurrencia local cuando fuman activamente con NMIBC y un mayor riesgo de muerte por cáncer de vejiga cuando fuman activamente con cáncer de vejiga músculo invasor (MIBC) (Partin et al., 2021; Cumberbatch et al., 2015). 4 Índice de masa corporal: el aumento del índice de masa corporal (IMC) es un factor de riesgo para múltiples cánceres. La obesidad parece atenuar el pronóstico y se asocia con un mayor riesgo de recurrencia tumoral y un intervalo más corto a la recurrencia. Mecanismo: resistencia a la insulina, hiperinsulinemia crónica, mayor biodisponibilidad de las hormonas esteroides e inflamación localizada. La producción elevada de insulina puede impulsar el crecimiento tumoral y estimular las citocinas proinflamatorias (Partin et al., 2021). Riesgo ocupacional: 5 % y 10 %. Las ocupaciones que trabajan directamente con productos químicos y tintes tienen el mayor riesgo de por vida (Partin et al., 2021; Cumberbatch et al., 2015). Aminas aromáticas: principalmente aquellos que trabajan con aminas aromáticas como los trabajadores del tabaco, tinte y colaboradores de caucho, peluqueros, pintores y trabajadores de cuero (Partin et al., 2021). Hidrocarburos aromáticos policíclicos: barrenderos de chimenea, camareros, trabajadores de aluminio, colaboradores de petróleo y marineros (Partin et al., 2021). Condiciones médicas: las afecciones médicas tienen el potencial de aumentar el riesgo de cáncer de vejiga directa o indirectamente, como toxicidad del tratamiento. La carcinogénesis directa está mediada por la inflamación crónica y el desarrollo de la metaplasia escamosa queratinizante. Pacientes con vejiga neurogénica y lesiones de la médula espinal por el uso de catéteres crónicos aumentan el riesgo de carcinoma de células escamosas de vejiga. Los cálculos de la vejiga, la obstrucción del flujo de salida urinaria, las inflamaciones recurrentes y la inflamación del trauma del catéter directo aumentan el riesgo de metaplasia escamosa queratinizante. Los pacientes con extrofia de la vejiga tienen una incidencia de 3.3 % a 7.5 % (adenocarcinoma [más del 90 %], carcinoma de células escamosas y uroteliales [10 % restante]) (Partin et al., 2021). 5 Esquistosomiasis: enfermedad infecciosa endémica que afecta a países tropicales. Los esquistosomas son parásitos trematodos sanguíneos que tienen huéspedes mamíferos, así como huéspedes intermedios (caracoles de agua dulce). De los cuatro esquistosomas humanos, S. haematobium es el relacionado con el cáncer de vejiga de células escamosas. S. haematobium vive en las vénulas de la vejiga urinaria humana, donde pone huevos, produciendo irritación y fibrosis tisular. El mecanismo de desarrollo es la respuesta inmune proinflamatoria tipo TH-2 (Partin et al., 2021). Infección recurrente: se sugiere que las infecciones urinarias persistentes o recurrentes pueden aumentar el riesgo de carcinogénesis de la vejiga. El mecanismo de acción puede estar relacionado con la producción de carcinógenos, como las nitrosaminas que tienen la posibilidad de producir infecciones urinarias crónicas. El microbioma del tracto urinario puede tener un efecto protector contra la formación de tumores (Partin et al., 2021). Factores de riesgo médico indirecto: son efectos secundarios no deseados del tratamiento. - Pioglitazona: fármaco antidiabético en la clase de fármacos tiazolidinediona que reduce los niveles de glucosa entre pacientes con diabetes no insulinodependiente (Partin et al., 2021; Kleinerman et al., 1995). - Radiación: puede desarrollarse en un periodo de latencia estimado entre los 15 y 30 años. La radiación del haz externo que se utiliza en el cáncer de cérvix tiene un riesgo de 2 a 4 veces y para la próstata tiene un riesgo 1.5 a 2 veces. La braquiterapia parece estar asociada con un riesgo menor. La radioterapia modulada por intensidad denota poco o ningún riesgo de formación de tumores de vejiga (Partin et al., 2021; Kleinerman et al., 1995). - Quimioterapia: la ciclofosfamida produce el metabolito mostaza de fosforamida, que es el mutagénico primario que causa el cáncer de vejiga asociado a este fármaco. El riesgo de cáncer de vejiga es 4.5 veces mayor, parece ser dependiente de la dosis y es más pronunciado entre aquellos que reciben más de 20 g. El riesgo parece aumentar después de 5 años, con picos en los años 10 a 14 e incidencia de hasta el 15 % (Partin et al., 2021; Travis et al., 1995). 6 Contaminación ambiental: el arsénico en el agua potable. El mecanismo de la carcinogénesis mediada por arsénico se considera multifactorial (estrés oxidativo, efectos epigenéticos y alteraciones en la reparación del ADN) (Partin et al., 2021). Dieta: ninguna intervención dietética ha demostrado relación con el riesgo o la prevención del cáncer de vejiga (Partin et al., 2021). 2. ESTADIFICACIÓN En términos generales, el cáncer de vejiga no músculo-invasivo comprende los estadios 0 (no invasivo) y I (invasión del tejido conectivo subepitelial). El cáncer de vejiga órgano- confinado con invasión muscular es del estadio II, el cáncer de vejiga localmente avanzado con invasión muscular es el estadio III y la enfermedad metastásica es el estadio IV. Por otra parte, las ediciones anteriores del AJCC consideraban que los ganglios linfáticos positivos estaban en estadio IV, independientemente de la cantidad o la ubicación. La estadificación actualizada del AJCC de 2017 ahora considera que la enfermedad ganglionar en ausencia de metástasis sistémicas está en estadio III (Paner et al., 2018). El cáncer de vejiga no músculo invasor (NMIBC) se subdivide, a la vez, en enfermedad de riesgo bajo, intermedio y alto: - El NMIBC de riesgo bajo comprende tumores primarios (es decir, no recidivantes), papilares (Ta) de bajo grado y solitarios de menos de 3 cm. - El NMIBC de riesgo intermedio se confirma histológicamente mediante tumores Ta de grado bajo múltiples, recidivantes o grandes (>3 cm). - El NMIBC de riesgo alto involucra tumores con características histológicas de alto grado (es decir, CIS o T1). Estas estratificaciones sugieren que cuanto más profundamente invade el tumor en la lámina propia, peor es la supervivencia (Partin et al., 2021). La enfermedad músculo invasiva se subdivide en T2a y T2b. La T2a incluye la invasión en la mitad interna de la muscular propia, aunque la T2b es más profunda en la mitad externa. Es controvertido si la profundidad de la invasión muscular tiene un impacto significativo en 7 la enfermedad y esto se complica al muestrear la variabilidad del músculo en la resección transuretral de vejiga (RTUV). Por este motivo, las directrices de estadificación del AJCC consideran que T2a y T2b son similares en el esquema de estadificación actual. La enfermedad T3 constituye una invasión fuera de la vejiga propiamente dicha hacia el tejido periadiposo. La enfermedad T3a implica una extensión microscópica, mientras que la T3b es una extensión macroscópica. La enfermedad T4a es la invasión del estroma prostático, el útero o la vagina y la enfermedad T4b es la invasión de la pared pélvica o abdominal (Partin et al., 2021). 3. CÁNCER DE VEJIGA NO MÚSCULO INVASIVO En términos generales, el cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC, por sus siglas en inglés): “Es el término comúnmente aplicado a los tumores uroteliales malignos que no han invadido el músculo detrusor de la vejiga” (Epstein et al., 1998, s. p.). Alrededor del 70 % al 80 % de los tumores de vejiga no son músculo invasivos en el momento de la presentación, con un 60 % al 70 % en estadio Ta, un 20 % al 30 % en T1 y alrededor del 10 % en CIS (Tan et al., 2018). La hematuria indolora (visible o no visible) es el síntoma de presentación más común de NMIBC. Los pacientes con hematuria visible han reportado tasas de cáncer de vejiga mucho más altas que las observadas en pacientes con hematuria no visible (>3 glóbulos rojos/campo de alto poder en el análisis microscópico de orina) (Tan et al., 2018). La recidiva es común en todos los pacientes con NMIBC, pero a menudo se puede controlar con tratamiento multimodal, incluida la cirugía transuretral con inmunoterapia intravesical y quimioterapia o sin estas. El riesgo de recurrencia suele ser de aproximadamente 40 % al 60 %, no obstante, puede verse influenciado por múltiples factores clínicos. Sin embargo, el riesgo de progresión es una inquietud clave en los pacientes con NMIBC debido a la heterogeneidad de los tumores en esta categoría, con tasas de progresión tan bajas como 6 % en pacientes con lesiones Ta de grado bajo hasta tan altas como 17 % en tumores T1 de grado alto (Palou et al., 2012). 8 Los factores que se relacionan con la recidiva incluyen la recidiva previa, el número de tumores y el tamaño del tumor. Para la progresión, los factores significativos para el pronóstico fueron el estadio T, la presencia de CIS y el grado (Sylvester et al., 2006). El estadio clínico refleja los hallazgos de la RTUV, así como los hallazgos del examen radiológico y físico con examen bimanual en el momento de la RTUV. Estos hallazgos permiten al médico determinar si la lámina propia o la muscular propia están presentes o involucradas en la muestra y deben evaluar la invasión linfovascular (LVI), si es posible. “La estadificación TNM para NMIBC incluye tumores papilares no invasivos confinados al urotelio independientemente del grado (estadio Ta), tumores que invaden el tejido subepitelial (lámina propia) (T1) y carcinoma in situ/tumor in situ (CIS/Tis)” (Partin et al., 2021, s. p.). Los tumores de bajo grado y los de alto grado tienen historias naturales muy diferentes, lo que coincide con que el grado del tumor sea uno de los factores pronósticos más importantes en NMIBC. Las lesiones Ta de bajo grado recurren a una tasa del 50 % al 70 % y progresan en menos del 5 % de los casos. Por el contrario, las lesiones T1 de alto grado recurren en más del 80 % de los casos y progresan en el 50 % de los pacientes en un plazo de 3 años (Kunju et al., 2008). “El pronóstico también se correlaciona con el tamaño del tumor, la multiplicidad, la configuración papilar versus sésil, la presencia o ausencia de invasión linfovascular y el estado del urotelio remanente” (Kunju et al., 2008, s. p.). De acuerdo con Zabell y Konety (s. f.): La divergencia en el comportamiento biológico de las lesiones de bajo grado frente las de alto grado se correlaciona con las líneas moleculares duales conocidas de desarrollo genético para estas dos vías y respalda el concepto de que los cánceres de alto y bajo grado pueden considerarse esencialmente enfermedades diferentes. Las alteraciones cromosómicas causadas por el daño oxidativo del ADN crean dos vías genéticas separadas para el desarrollo del carcinoma urotelial (p. 21). 9 El primero y más común (de bajo grado) conduce a tumores papilares no invasivos y está relacionado con la vía FGFR3 y cromosoma 9. Por lo general, siguen un curso indolente a menos que se conviertan o estén asociados con un tumor secundario de una segunda vía de mayor grado. La segunda vía permite el desarrollo de cáncer de alto grado, incluido CIS, T1 y, en última instancia, carcinoma con invasión muscular: Los tumores de alto grado tienden a tener ganancias y pérdidas cromosómicas numerosas y muy variables. Además de su aneuploidía relativamente predecible, los tumores de alto grado también pueden perder todo o parte del cromosoma 9. Aunque casi cualquier cromosoma puede verse afectado, la aneuploidía de los cromosomas 7, 9 y 17 se asocia con tumores especialmente agresivos. Se han relacionado mutaciones específicas con el riesgo de progresión, incluidas p53, p21 y pRb, que actúan de manera cooperativa y sinérgica para promover la progresión del cáncer de vejiga (Zabell y Konety, s. f., p. 3). Los tumores en estadio Ta suelen ser de bajo grado. Aunque la recurrencia es común, especialmente en el contexto de multiplicidad, la progresión es rara. Sin embargo, entre el 2.9 % y el 18 % de los tumores Ta son de alto grado, con un promedio del 6.9 % (Sylvester et al., 2005). El factor de riesgo más importante para la progresión es el grado, no el estadio (Millán-Rodríguez et al., 2005). En ocasiones, el CIS se caracteriza erróneamente como premaligno (Sylvester et al., 2005), pero en realidad, es un carcinoma urotelial plana, no invasivo, de alto grado por definición y considerado como un precursor del desarrollo de cáncer invasivo de alto grado. Las lesiones del CIS están compuestas de urotelio gravemente displásico. Microscópicamente, los tumores muestran una histología desordenada con atipia nuclear característica de malignidad de alto grado. La denudación de parte o de toda la mucosa como resultado de la pérdida de cohesión celular a veces complica la interpretación. Un informe de patología leído como displasia o atipia puede ser confuso. La mayoría de los patólogos considera benignos los ejemplos leves de estas entidades. No obstante, las lesiones interpretadas como graves como la displasia de alto grado se consideran la misma entidad que el CIS. Del 40 % al 83 % de los pacientes con CIS desarrollan invasión muscular si no se tratan, especialmente si se asocian con tumores papilares. Entre los pacientes que se cree que tienen 10 CIS solo, se encuentra que hasta el 20 % de los que se tratan con cistectomía, en realidad, contienen invasión en la patología final (Shariat et al., 2006). El multicentricismo presenta otra característica siniestra de la CIS. La presencia de síntomas miccionales irritativos se asocia con enfermedad difusa, invasión y pronóstico comprometido, pero no existe consenso sobre este hallazgo en la literatura (Sylvester et al., 2005). Los tumores T1 suelen ser papilares y tener un tallo estrecho; una apariencia nodular o sésil sugiere una invasión más profunda. En algunos informes, la penetración profunda en la lámina propia, especialmente si afecta a la muscular de la mucosa, aumenta el riesgo de recurrencia y progresión. La invasión linfovascular, la piuria y la afectación del cuello de la vejiga también aumentan este riesgo (Kim et al., 2014; Streeper et al., 2009; Tilki et al., 2013; Kobayashi et al., 2014). Existe un potencial significativo de subestadificación en pacientes con tumores de alto grado. Se han informado errores de subestimación que entre el 34 % y el 62 % de tumores de alto grado, en especial tumores T1, donde se encontró que hasta el 49 % de los tumores so invasivos de los músculos al reestadificar la RTUV. Esto es particularmente importante en pacientes con ausencia de músculo en la muestra de resección inicial (Partin et al., 2021). 4. MANEJO INICIAL DEL CÁNCER DE VEJIGA Según las guías del National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 2024), la evaluación inicial ante la sospecha del cáncer vesical consiste en realizar historia clínica y examen físico detallado. En la historia clínica, se debe detallar el antecedente de fumado y es necesario considerar el testeo genético si la edad de presentación es más joven de lo usual o si hay historia personal o familiar de cáncer asociado al síndrome de Lynch debe realizarse cistoscopia. Tras identificar un tumor de vejiga durante la cistoscopía en el consultorio, se registra la ubicación, el número y la morfología de los tumores, así como la afectación de áreas que probablemente reflejen extensión extravesical, como los orificios ureterales y el cuello de la vejiga o la uretra prostática. La citología urinaria generalmente se obtiene como punto de referencia y para establecer la probabilidad de enfermedad de alto grado. La positividad fomentará la realización de una biopsia vesical aleatoria en el momento de la RTUV (Partin 11 et al., 2021). Además, deben realizarse estudios de imagen que incluyan imágenes de la vía urinaria alta, todo esto antes de realizar RTUV (NCCN, 2024). Una vez completada la evaluación y de descartar enfermedad de vía urinaria superior, el primer paso en el manejo debe ser RTUV y tacto bimanual bajo anestesia. Asimismo, se puede considerar el uso de una única dosis de quimioterapia intravesical con gemcitabina o mitomicina (en los pacientes en los que ya se tiene histología previa y en lesiones recidivantes), la cual demuestra reducir la recurrencia en una tasa de hasta 35 % en pacientes seleccionados. Es más eficaz en pacientes de bajo grado, tumores de bajo volumen y tumores en estadio Ta, con la salvedad de que no debe utilizarse si existe la preocupación de perforación vesical (NCCN, 2024). La RTUV bajo anestesia regional o general es el tratamiento inicial para las lesiones visibles. Esta terapia está destinada a ser diagnóstica y terapéutica al proporcionar muestras que permitan la determinación patológica del estadio y el grado, al mismo tiempo que se eliminan o fulguran todos los tumores visibles. El examen bimanual de la vejiga a menudo se realiza con el paciente bajo anestesia antes de la preparación y el vendaje y se repite después de la resección para permitir una estadificación clínica adecuada. La fijación o persistencia de una masa palpable luego de la resección sugiere enfermedad localmente avanzada, aunque el valor adicional de esta maniobra en la era de las imágenes modernas parece limitado y puede incluso ser engañoso. Después de que se haya resecado todo el tumor visible, se puede obtener un pase adicional del asa de corte o una biopsia en copa fría para enviarla a patología por separado para determinar la presencia de invasión muscular de la base del tumor. Como alternativa a la RTUV formal, muchos tumores pequeños se pueden resecar utilizando solo las pinzas de biopsia en copa fría. Esto es especialmente útil en pacientes con vejigas de pared delgada, como las que se pueden observar en mujeres de edad avanzada, debido al riesgo de perforación con las técnicas de resección transuretral tradicionales. Si se produce la perforación en esta circunstancia, las pinzas de biopsia, por lo general, provocan una perforación más pequeña que el asa de corte, lo que facilita la curación posterior. 12 Si un tumor parece invadir los músculos, se pueden realizar biopsias de los bordes y la base para establecer la invasión en lugar de una resección completa, debido a la probabilidad de una cistectomía posterior. La extirpación completa del tumor no siempre es posible, ya sea como resultado del volumen excesivo del tumor, la inaccesibilidad anatómica, la inestabilidad médica que requiere el cese prematuro de la resección inicial o el riesgo de perforación. Es importante obtener músculo adecuado en la muestra de biopsia para evaluar la invasión muscular, particularmente en los casos en los que se identifica enfermedad T1 o se sospecha un tumor invasivo. Esto también puede ser relevante para los tumores de alto grado, aunque parece ser menos crítico. Las guías de la AUA y la EAU recomiendan conseguir músculo para su evaluación realizando una segunda RTU si es necesario en casos de resección incompleta, si no hay músculo presente en la muestra inicial y en tumores T1 de alto grado, aunque se pone más énfasis en este abordaje para tumores T1 (Babjuk et al., 2017). Las pautas de la AUA recomiendan considerar la repetición de la RTUV en el sitio del tumor primario dentro de las 6 semanas posteriores a la RTUV inicial en el contexto de tumores Ta de alto riesgo y grado. En el ámbito de tumores T1 de alto grado, se recomienda repetir la RTUV dentro de las 6 semanas posteriores a la RTUV inicial en función del riesgo bien establecido de identificar hallazgos de peor pronóstico o eclipsar la etapa de enfermedad músculo-invasiva en hasta un 25 % a 30 % de los pacientes al repetir las muestras de RTUV. De igual forma, se ha demostrado que esta segunda RTUV puede mejorar la sobrevida y disminuir el porcentaje de recurrencias. Además, la eficacia de BCG para prevenir la recurrencia y la progresión parece ser mayor en pacientes con tumores papilares de alto grado y CIS si se realizó una RTUV de reestadificación antes de la instilación de BCG (Asociación Urológica American [AUA], 2019). Las biopsias de cualquier área sospechosa son una parte importante de una evaluación completa. Es posible que las biopsias en copa fría no proporcionen tantos datos sobre la invasión muscular, pero proporcionan muestras de tejido sin artefactos de cauterización. El consenso actual es que las biopsias aleatorias no están indicadas en pacientes de bajo riesgo 13 (es decir, aquellos con tumores papilares de bajo grado y citología negativa). No obstante, aún no hay consenso con respecto a los pacientes con enfermedad de alto grado y muchos urólogos realizan biopsias aleatorias en este contexto, especialmente si la citología de orina es positiva. Muchos pacientes con recurrencias pequeñas (típicamente menores de 0,5 a 1 cm) y de bajo grado pueden tratarse de manera segura en el consultorio con el uso de diatermia o ablación con láser. La instilación de lidocaína viscosa o inyectable al 1 % al 2 % mezclada con bicarbonato a través de un catéter y un tiempo de permanencia de 15 a 30 minutos produce analgesia de la mucosa, aunque el dolor con fulguración de tumores de 1 a 5 mm a menudo es aceptable sin analgesia. Un diagnóstico tisular previo y una citología negativa de la aparición inicial del tumor son obligatorios para determinar si el tumor es de alto o bajo grado. Además, muchos tumores pequeños y de bajo grado se pueden observar con seguridad hasta que muestren un crecimiento significativo debido al riesgo mínimo de progresión. Se cree que la implantación de células tumorales inmediatamente después de la resección transuretral es responsable de muchas recurrencias tempranas. Esto se utiliza para explicar la observación de que los tumores iniciales por lo general se encuentran en el suelo y las paredes laterales inferiores de la vejiga, mientras que las recurrencias a menudo se localizan cerca de la cúpula como resultado de la flotación. Por lo tanto, durante décadas se ha utilizado la quimioterapia intravesical para destruir dichas células antes de la implantación. La mitomicina C (MMC) parece ser el agente quimioterapéutico intravesical adyuvante más eficaz en el periodo perioperatorio. De acuerdo con el mecanismo de acción propuesto para prevenir la implantación de células tumorales, una dosis única administrada dentro de las 6 horas disminuye las tasas de recurrencia y la terapia de mantenimiento no reduce aún más el riesgo. Asimismo, se ha demostrado que los tumores prevenidos son principalmente más pequeños que a menudo se tratan en el consultorio o en un entorno de cirugía ambulatoria. Además, el beneficio parece limitado a pacientes con bajo riesgo de recurrencia, por lo que el impacto 14 económico con respecto a las recurrencias es controvertido si estas se tratan de otra forma que no sea la atención hospitalaria. Según lo establecido, con el resultado de la biopsia se establece si el cáncer de vejiga invade o no el músculo detrusor, con lo cual se define el tipo de tratamiento que recibe el paciente. Esto se debe a que el manejo de cada una de estas sigue cursos completamente diferentes. El tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasor se orienta según la estratificación de riesgo establecida según las guías NCCN (2024). Tabla 1. Estratificación del riesgo de AUA para el cáncer de vejiga no músculo invasivo Bajo riesgo Riesgo intermedio Alto riesgo • Neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno • Carcinoma urotelial de bajo grado Ta y ≤3 cm y solitario • Carcinoma urotelial de bajo grado T1 o >3 cm o Multifocal o Recurrencia en el plazo de 1 año • Carcinoma urotelial de alto grado Ta y ≤3 cm y solitario • Carcinoma urotelial de alto grado CIS o T1 o >3 cm o Multifocal • Características de riesgo muy alto (cualquiera): que no responden a BCG, histologías variantes, invasión linfovascular o invasión uretral prostática Fuente: Boorjian (2016). Una vez estratificado el riesgo, el manejo puede establecerse de la siguiente forma: Bajo riesgo: se puede dar manejo con vigilancia, considerando instilación perioperatoria única de quimioterapia intravesical en el momento de la RTUV (NCCN, 2024). Riesgo intermedio: puede darse manejo con vigilancia, sin embargo, se prefiere manejo con terapia intravesical (quimioterapia o BCG) (NCCN, 2024). 15 Alto riesgo: se puede manejar con BCG o cistectomía. Con preferencia por terapia intravesical con BCG si no tiene características de muy alto riesgo y cistectomía si las presenta (NCCN, 2024). Inmunoterapia en Urología Oncológica La inmunoterapia es una modalidad de tratamiento importante para múltiples tipos de tumores, incluidos el cáncer de vejiga, el cáncer de riñón, el melanoma y el cáncer de pulmón. Lo que a menudo se subestima a medida que avanza el campo es el papel prominente que la inmunoterapia ha desempeñado durante mucho tiempo en el cáncer de vejiga. De hecho, el uso del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) en el cáncer de vejiga proporciona un marco ideal a través del cual comprender la inmunoterapia para los cánceres genitourinarios (GU), aunque todavía hay muchas preguntas sin respuesta sobre el mecanismo de acción de BCG. Además del BCG, que es un fármaco relativamente inespecífico, la inmunoterapia para los cánceres de GU también ha implicado el concepto de inducir una respuesta inmunitaria anticancerígena específica por medio de una vacuna contra el cáncer. Quizás lo más relevante desde el punto de vista clínico es el concepto de bloqueo de puntos de control inmunitario (BCI); ahora está claro que las respuestas inmunitarias específicas de antígeno al cáncer están restringidas por un conjunto específico de moléculas expresadas en linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) CD4 y CD8. Estas moléculas de punto de control, tipificadas por PD-1 y PD-L1, son fundamentales para restringir una respuesta inmunitaria antitumoral, de manera que el tratamiento con anticuerpos monoclonales que bloquean las interacciones de los puntos de control inmunitario pueda conducir a respuestas clínicas objetivas (es decir, reducción del tumor) en aproximadamente el 20 % de los pacientes con cáncer de riñón o cáncer de vejiga. El BCI es más eficaz cuando se combina con otras modalidades de tratamiento y es probable que la terapia combinada basada en el sistema inmunitario se convierta en el estándar de atención en el futuro. Los posibles socios combinados incluyen la quimioterapia convencional (en el cáncer de vejiga), la inhibición del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (en el cáncer de riñón) y la terapia de privación de andrógenos (en el cáncer 16 de próstata). Por último, el anti-CTLA-4, que probablemente se dirige a poblaciones supresoras de CD4, es un componente importante en los enfoques combinados. 5. HIPÓTESIS DE LA EDICIÓN INMUNE Con la excepción de ciertos tumores mediados por virus que ocurren con mayor frecuencia en personas inmunodeprimidas, los cánceres humanos se desarrollan en huéspedes inmunológicamente intactos. A medida que la carcinogénesis pasa de la enfermedad localizada o de bajo grado a las metástasis a distancia, se produce una interacción entre el sistema inmunitario del huésped y el tumor en evolución. Este proceso ha sido bien caracterizado en varios modelos animales y puede dividirse en tres etapas distintas. En la primera etapa del procedimiento, los tumores tempranos se reconocen por el sistema inmune de una manera productiva y proactiva, lo que lleva a la eliminación de masas pequeñas y clínicamente indetectables. Lo más probable es que la eliminación esté mediada por un esfuerzo concertado entre el sistema inmunitario innato (macrófagos y células dendríticas) y el sistema inmunitario adaptativo. Conforme los tumores progresan adquieren alteraciones genéticas, epigenéticas y estromales que hacen que una respuesta inmune antitumoral sea menos efectiva (Dunn et al., 2004). Por lo tanto, en la siguiente fase de las interacciones entre el tumor y el sistema inmunitario, los tumores pueden existir en un equilibrio dinámico con la respuesta inmunitaria del huésped, con una progresión ralentizada por una respuesta inmunitaria en curso, pero en la que los tumores ya no tienen la posibilidad de eliminarse con éxito. El equilibrio puede persistir durante un periodo significativo y algunos tumores pueden permanecer en la etapa de equilibrio a lo largo de toda la vida del huésped. Sin embargo, de manera eventual, muchos tumores proceden a escapar de la respuesta inmune del huésped y se vuelven clínicamente evidentes. Los mecanismos moleculares implicados en la fase de escape son múltiples e incluyen la regulación a la baja de los antígenos tumorales contra los que se dirige una respuesta del huésped, la regulación a la baja de las moléculas MHC y la inducción o expansión de las células T reguladoras (Treg) que inhiben de forma activa una respuesta inmunitaria. 17 Juntas, las tres fases de las interacciones entre el tumor y el huésped (eliminación, equilibrio y escape) forman colectivamente la hipótesis de la edición inmunitaria, que sirve como un marco valioso a través del cual comprender la respuesta inmunitaria al cáncer. De hecho, la subversión de una respuesta antitumoral productiva del huésped se designa ahora como una de las características distintivas del cáncer (Hanahan y Weinberg, 2011). 6. LA INFLAMACIÓN CRÓNICA Y LA RESPUESTA INMUNITARIA AL CÁNCER DE VEJIGA Entre las neoplasias malignas del tracto genitourinario, el cáncer de vejiga proporciona la evidencia más sólida de un vínculo entre la inflamación crónica y la carcinogénesis. La evidencia que relaciona las infecciones inflamatorias por esquistosomiasis con el cáncer de vejiga es particularmente sólida y Schistosoma haematobium ha sido clasificado como un carcinógeno conocido por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Desde el punto de vista epidemiológico, los países con altas tasas de infección endémica tienen altas tasas de cáncer de vejiga y los niveles elevados de infestación se asocian con un fenotipo de células escamosas. Otras fuentes de inflamación de la vejiga que se han relacionado con la carcinogénesis incluyen infecciones crónicas del tracto urinario, catéteres permanentes crónicos y cistitis inducida por el tratamiento con ciclofosfamida. Los mecanismos celulares y moleculares por los cuales la infección crónica de la vejiga conduce al cáncer no se han dilucidado completamente; es probable que impliquen mecanismos similares a los descritos en otros cánceres, es decir, macrófagos disfuncionales (M2) que producen citocinas inmunosupresoras, un subconjunto de células mieloides que suprimen una respuesta inmunitaria activa, células MDSC (supresor derivado de células mieloides) y una polarización de la respuesta inmune adaptativa hacia un fenotipo Th2 y Treg. Una vez que se desarrollan los tumores vesicales, la hipótesis de la edición inmunitaria sugeriría que los tumores tempranos pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario y eliminados. Esa hipótesis está respaldada por datos que muestran que la infiltración de células T CD8 se correlaciona con el resultado en pacientes con cáncer de vejiga con invasión muscular. Obviamente, en todos los casos no se produce una respuesta antitumoral mediada por CD8 18 exitosa y datos recientes describen un mecanismo importante por el cual los tumores de vejiga, el cáncer de riñón y otros tipos de tumores escapan al reconocimiento inmunológico. Esto ocurre a través de la interacción entre las moléculas de puntos de control inmunitario expresadas en las células T específicas del cáncer y sus ligandos, expresados en las células tumorales o en los macrófagos asociados al tumor. Esta interacción es profundamente inhibidora de la actividad de las células T, atenuando la proliferación y la función efectora. En este sentido, varios estudios con base en tejidos mostraron que las células epiteliales del cáncer de vejiga expresan el ligando de punto de control inmunitario PD-L1. En un estudio inicial, se observó la expresión de PD-L1 en un aproximado del 15 % a 35 % de los casos y la expresión se relacionó con un aumento del grado tumoral. Curiosamente, en estos pacientes, la expresión de PD-L1 se asoció más con el pronóstico que el grado de la Organización Mundial de la Salud, lo que apunta a un papel funcional de la interacción PD- 1/PD-L1 en la progresión del cáncer de vejiga. Un segundo estudio relacionado confirmó la relación entre la expresión de PD-L1 y los tumores de alto grado y demostró, además, que la expresión de PD-L1 se asoció con la infiltración tumoral por células inmunitarias. De manera curiosa, este grupo también mostró que PD-L1 estaba altamente expresado en granulomas inducidos por BGG en pacientes que progresaban con el tratamiento, lo que sugiere un posible mecanismo de escape. Desde el punto de vista mecánico, estos datos apoyan un modelo conocido como resistencia inmunitaria adaptativa, que explica cómo la expresión de PD-L1 es un mecanismo crítico por el cual los tumores evaden la respuesta inmunitaria. En este modelo, las mutaciones que surgen a medida que un tumor progresa conducen a una respuesta inmunitaria adaptativa definida por el reconocimiento de las células T CD8. Estos linfocitos T CD8 migran al tumor, como consecuencia de adquirir la función efectora secretan la citoquina IFN-γ. El IFN-γ es un potente inductor de la expresión de PD-L1 en las células tumorales, las células mieloides y las células epiteliales y son estas moléculas de PD- L1 inducidas en las células tumorales las que interactúan con PD-1 en las células T CD8 infiltrantes para reducir eficazmente su función efectora antitumoral. Esos datos sugerirían que un anticuerpo monoclonal que bloquea PD-1 o PD-L1 puede conducir a respuestas tumorales objetivas en pacientes con cáncer de vejiga, una hipótesis confirmada por estudios de fase II y III en cáncer de vejiga y riñón. 19 7. BACILO CALMETTE GUÉRIN Quizás el primer indicio de que la inmunidad inducida por la tuberculosis puede proteger contra el cáncer se produjo en 1929, cuando Pearl descubrió que las autopsias de aquellos que tenían evidencia de tuberculosis contaban con una menor incidencia de cáncer que los controles. Se demostró por primera vez que aumentaba la respuesta inmune en 1924, cuando Lewis y Loomis encontraron una mayor producción de anticuerpos después de la inyección intraperitoneal de bacilo tuberculoso bovino muerto en cerdos de guinea. Posteriormente, en el siglo XX se fabricó BCG como adyuvante completo de Freund para estimular la respuesta inmunitaria con el posterior aumento del interés en el papel de la inmunidad en el cáncer y la llegada de modelos tumorales singénicos, BCG y muchos otros. Se estudiaron preparaciones bacterianas en modelos animales y luego ensayos clínicos a mediados del siglo XX. El entusiasmo por el BCG en el tratamiento del cáncer alcanzó su punto máximo a principios de los años 70. En ese momento, múltiples modelos animales y ensayos clínicos demostraron eficacia, sobre todo en el melanoma, donde las respuestas clínicas alcanzaron el 90 % de vacunación en estudios retrospectivos publicados en 1971 por Davignon y en 1972 por Rosenthal demostraron que BCG parecía prevenir la leucemia infantil. En 1969, Mathe informó sobre un ensayo en 30 pacientes con leucemia linfoblástica aguda tratados con quimioterapia combinada y después asignados al azar a observación, BCG o BCG más linfoblastos alogénicos irradiados y encontró a los 130 días que ninguno de los pacientes de control estaba libre de recurrencia en comparación con un 45 % de los 20 que fueron tratados con BCG. El entusiasmo rápidamente se desvaneció cuando los grandes ensayos controlados aleatorios no lograron confirmar el beneficio de BCG en el tratamiento de la leucemia, linfoma, cáncer de colon, cáncer de ovario ni cáncer de pulmón (Lamma y Morales, 2021). A partir de lo anterior, surge la interrogante de por qué la inmunoterapia con BCG se ha convertido en el tratamiento de elección ampliamente reconocido y aprobado para el cáncer de vejiga no músculoinvasivo de alto riesgo (NMIBC) cuando, a pesar de la clara evidencia de eficacia, ya no se usa en otras neoplasias malignas. La falta de confirmación de la efectividad en otras neoplasias malignas se ha atribuido al uso en la enfermedad avanzada, a menudo con quimioterapia concomitante, al uso de subcepas menos eficaces de BCG o a 20 preparaciones no viables, como extractos metanólicos de residuos de BCG (MER), a técnicas de inmunización y calendarios de vacunación subóptimos y a la comparación o combinación de BCG con quimioterapia y otras inmunoterapias como levamisol y C. Parvum. Si bien se quisiera creer que el éxito de la inmunoterapia con BCG se relaciona con las técnicas de tratamiento y los programas que desarrollaron los autores, puede ser que el cáncer de vejiga solo sea la condición ideal para aplicar esta inmunoterapia (Lamma y Morales, 2021). Los principios de la inmunoterapia con BCG se desarrollaron en modelos animales y fueron revisados por Bast et al. en 1974. Los estudios demostraron que se necesitaba sensibilización previa para prevenir el crecimiento de tumores trasplantados y, una vez establecidos, los tumores eran más difíciles de tratar. Por ende, era necesaria la yuxtaposición de BCG y células cancerosas y la inyección remota de BCG puede incluso estimular el crecimiento en lugar de inhibirlo. De esta manera, se demostró que la curva dosis-respuesta para la respuesta antitumoral a BCG tiene forma de campana: el exceso de BCG puede reducir la respuesta e incluso promover el crecimiento tumoral. La respuesta a la BCG estuvo limitada por el tamaño del tumor, lo que puede explicar el fracaso bastante consistente de la BCG para mejorar el curso de la enfermedad avanzada. La competencia inmunitaria, en particular la capacidad de responder a los antígenos micobacterianos, se correlacionó con la respuesta tumoral y se necesitó sensibilización previa cuando se utilizaron preparaciones de BCG no viables. El éxito óptimo requiere un número suficiente de micobacterias viables, hasta 10^8 organismos en el modelo de conejillo de indias y una estrecha asociación de BCG y células tumorales. La inmunoterapia eficaz con BCG necesita un tumor inmunogénico, así como un huésped inmunocompetente. Por lo general, todas estas afecciones se pueden cumplir en pacientes con cáncer de vejiga (Lamma y Morales, 2021). 21 8. BCG Y CÁNCER DE VEJIGA. TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE VEJIGA NO MÚSCULO-INVASIVO TRATAMIENTO INICIAL De acuerdo con Manzanilla et al. (2009): El paso crítico inicial consiste en efectuar la resección endoscópica completa de los tumores visibles. Es imperativo incluir en la pieza la base del tumor, así como parte de la capa muscular de la pared vesical para obtener información histológica adecuada del tumor. Una proporción de 60% a 70% de los tumores superficiales de vejiga recurre y 20% a 30% de estos defectos progresa a un estadío [sic] o grado mayor del inicial. El elevado porcentaje de recurrencia y lo impredecible del patrón de progresión han hecho necesaria la aplicación de terapia adyuvante al tratamiento quirúrgico inicial de estas tumoraciones (p. 308). TERAPIA INTRAVESICAL Según Manzanilla et al. (2009) Los objetivos de la aplicación de fármacos dentro de la cavidad vesical son: 1. Erradicar la enfermedad existente que no pudo controlarse por vía endoscópica, como el carcinoma in situ que es casi siempre un proceso difuso o los tumores papilares con base amplia que no pudieron resecarse en forma completa. 2. Prevenir las recurrencias en pacientes con riesgo. Algunos factores son predictivos de recurrencia, como el grado de profundidad del tumor, la multiplicidad, el tamaño de la masa, la presencia de Tis concomitante y el tiempo entre un tumor y su primera recurrencia. 3. Prevenir la progresión en pacientes con riesgo. Se define la progresión como el desarrollo de invasión a músculo o metástasis. Se presenta en 20% a 30% de los tumores superficiales de vejiga. Hay también factores predictivos de progresión, entre ellos el grado de la tumoración, la invasión a la lámina propia y la presencia de CIS. A través del tiempo se han utilizado diferentes agentes citotóxicos intravesicales, como tiotepa, mitomicina C, doxorrubicina y epirrubicina. El papel de la quimioterapia intracavitaria para disminuir la recurrencia y la progresión está bien definido, aunque no existe un consenso acerca de cuáles son el mejor fármaco, el esquema de aplicación y la dosis suministrada (p. 308). 22 El bacillus Calmette-Guérin (BCG) es una cepa atenuada de Mycobacterium bovis que creó Albert Calmette y Camille Guérin en el Instituto Pasteur de Lille, Francia, en 1908, como vacuna contra la tuberculosis (Reike et al., 2022). La experiencia clínica con el cáncer de vejiga hace eco de las lecciones aprendidas de los primeros modelos animales. El carcinoma urotelial, que comprende más del 90 % de los tumores de vejiga, generalmente se presenta con sangre en la orina y se diagnostica mediante inspección directa de la vejiga. Los tumores papilares se resecan cistoscópicamente y el grado y el estadio del tumor se determinan por medio de un examen patológico. A pesar de una resección cuidadosa, el riesgo de recurrencia es muy alto, más del 70 %. La recidiva puede deberse a la diseminación de células en la cirugía, a la resección incompleta, a la enfermedad microscópica o a la transformación y progresión continuas de las células uroteliales a carcinoma urotelial (Lamma y Morales, 2021). El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) intravesical ha sido el tratamiento de elección para pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMBIC) de alto grado durante varias décadas. A pesar del BCG, muchos pacientes tienen recurrencia y progresión de la enfermedad. Si bien ciertos pacientes se benefician de ciclos adicionales de BCG, aquellos con enfermedad T1 persistente después de un único ciclo de inducción, NMIBC recurrente de alto grado dentro de los 6 meses posteriores a una BCG intravesical adecuada o carcinoma in situ recurrente (CIS) dentro de los 12 meses posteriores a una BCG adecuada se consideran que no responden a BCG y no se recomienda BCG adicional. Los pacientes con enfermedad que no responde a BCG tienen un alto riesgo de progresión y metástasis. El tratamiento estándar para pacientes con NMIBC que no responde a BCG es la cistectomía radical (CR) (Anderson et al., 2022). 9. MECANISMOS SUBYACENTES A LA APOPTOSIS Y NECROSIS CELULAR Un estudio in vitro de células humanas demuestra que la BCG aumenta la producción de la proteína de la vía apoptótica intrínseca caspasa-8 mediante la regulación positiva del receptor tipo Toll (TLR)-7. Yu et al. (s. f.) demostraron que la activación de TLR desempeña un papel central en la maduración de los moduladores inmunitarios clave, incluidas las células T 23 auxiliares de tipo 1, por medio de la producción de interleucina-12 y otras citocinas. Se demuestra que la sobreexpresión de TLR en células cancerosas uroteliales no invasivas muscularmente donde inhibe la proliferación de células uroteliales, incrementa la actividad fagocítica y produce un efecto proapoptótico. Curiosamente, las células cancerosas uroteliales de grado bajo parecieron expresar TLR-7 en concentraciones más altas que las células tumorales de grado alto. Este fenómeno puede contribuir al desarrollo de enfermedades resistentes a BCG. Sandes et al. (s. f.) estudiaron el papel de la catepsina B (CB) hidrolasa lisosomal en la inducción de la apoptosis y demostraron que la BCG podía activar la pro-caspasa-9 y la proteína BID apoptótica mediante la regulación positiva de la CB lisosomal para inducir la apoptosis en líneas celulares cancerosas de transición. Además, la microscopía electrónica de células tumorales pretratadas con inhibidores de la apoptosis demuestra que la BCG induce cambios ultraestructurales independientes de las caspasas a través de la regulación positiva de la proteína 1 de la caja del grupo molecular alto (HMGB1). Estos hallazgos indicaron que la BCG induce un efecto citotóxico directo en las células cancerosas de vejiga por medio de la apoptosis y la necrosis (Maroof et al., 2023). 10. MODULACIÓN INMUNITARIA La unión de BCG a las células uroteliales es el paso inicial en una respuesta inmunomediada. La proteína de unión de la fibronectina, expresada en la superficie de la pared celular de la BCG, se une a la fibronectina, una proteína que se encuentra, tanto en las células uroteliales sanas como en las malignas. La capacidad de las células cancerosas de vejiga para interiorizar la BCG es un paso clave en su actividad antitumoral. Múltiples estudios han sugerido que la fagocitosis desempeña un papel en la internalización de BCG, siendo las líneas celulares poco diferenciadas más susceptibles que las líneas celulares bien diferenciadas. Los estudios in vitro realizados por Bevers et al. (s. f.) han demostrado la habilidad de las células pobremente diferenciadas, como J82, para regular al alza la citoquina interleucina (IL)-6, que desempeña un papel clave en el proceso de internalización de BCG. Esta regulación aumenta la expresión de las subunidades del receptor de fibronectina, lo que incrementa la adherencia de BCG a las células cancerosas de transición. Una vez 24 interiorizada, la respuesta celular a BCG se modula principalmente por TLR. BCG estimula una variedad de moléculas de TLR, lo que incluye TLR- 1, -4, -7 y -9. Una vez activadas, las moléculas de TLR potencian la activación de la vía del factor nuclear (NF)-kB. El NF-kB es un factor de transcripción inducible responsable de regular la transcripción génica en una amplia gama de vías inmunitarias innatas y adaptativas. Además, promueve la transcripción de citocinas y la diferenciación de las células T vírgenes en células T CD4 helper y células T citotóxicas CD8. A través de estos mecanismos, la BCG ejerce sus efectos inmunológicos y potencia la citotoxicidad y fagocitosis de las células cancerosas (Maroof et al., 2023). La citología urinaria tras la instilación de BCG ha revelado la presencia de citocinas, como IL-6 y -8 y se cree que estas reclutan neutrófilos. Además de su papel activo en la fagocitosis, los neutrófilos liberan ligandos apoptóticos que se relacionan con el factor de necrosis tumoral (TRAIL). Este descubrimiento destaca la capacidad de BCG para estimular una respuesta específica del tumor (Maroof et al., 2023). Por último, la BCG estimula la producción de macrófagos, que expresan óxido nítrico. La producción no regulada de NO aumenta el estrés oxidativo y el daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) y altera el metabolismo energético celular y la homeostasis del calcio debido a que se altera la expresión génica y se activa el p53. Estos cambios son provocados por la activación de la poli (difosfato de adenosina [ADP]-ribosa) polimerasa (PARP), la depleción de trifosfato de adenosina (ATP) y la inducción del poro de transición mitocondrial, que altera los gradientes iónicos y causa hinchazón celular. La extensión de la lesión celular es la clave para determinar si una célula sufre necrosis o apoptosis. Una interrupción significativa de la síntesis de ATP mitocondrial generalmente ocasiona la muerte celular a través de la necrosis, mientras que las células experimentan apoptosis cuando se mantiene la síntesis de ATP mitocondrial. BCG tiene un perfil inmunoterapéutico prominente, con activación de una multitud de vías inmunes clave, lo que ocasiona la muerte celular por medio de la apoptosis y la necrosis (Maroof et al., 2023). 25 11. DOSIS DE INDUCCIÓN De acuerdo con Manzanilla et al. (2009): Para la reconstitución del BCG se mezcla una dosis de 120 mg en 50 mL de solución salina al 0.9% y se instila a través de un catéter uretral en la vejiga. Antes de la aplicación se debe descartar infección del tracto urinario e introducir el catéter en forma atraumática. Los pacientes deben retener el líquido en la vejiga durante una o dos horas con rotaciones cada 15 minutos en posiciones prona, supina y lateral con el objetivo de que la solución entre en contacto con toda la superficie de la mucosa vesical (p. 309). La instilación de BCG, que comienza aproximadamente dos semanas después de la cirugía, puede proporcionar el contacto directo de un número suficiente de micobacterias con un número máximo reducido de células antigénicas en pacientes por lo general inmunocompetentes. Estas son las condiciones ideales para la respuesta a la BCG. A diferencia del melanoma, en el que la cirugía se utiliza para extirpar el 100 % del tumor visible y los nuevos tumores y metástasis son usualmente remotos, los tumores uroteliales de la vejiga recurren en la vejiga, un sitio al que se puede acceder mediante un simple cateterismo y donde se puede administrar estimulación inmunitaria local en el área con mayor riesgo de recurrencia tumoral. Los carcinomas uroteliales tienen un alto número de mutaciones y, por lo tanto, más dianas antigénicas potenciales. Los tumores de grado alto poco diferenciados son relativamente más sensibles al BCG que los tumores de grado bajo bien diferenciados. Los tumores de vejiga suelen ser heterogéneos, con mezclas de células de alto y bajo grado; luego de la terapia con BCG, la recidiva tumoral suele ser de bajo grado. La conversión de PPD a positiva se asocia con una mejor respuesta a BCG. Aquellos que permanecen PPD negativos y los que no desarrollan anticuerpos contra BCG tienen una tasa de recurrencia más alta. Los estudios en animales muestran que la sensibilización previa con BCG mejora la respuesta (Lamma y Morales, 2021). En el ensayo original de BCG en pacientes con cáncer de vejiga recidivante, se usó BCG de Armand Frappier vía intravesical a una dosis de 120 mg (8 10x8 UFC). La BCG también se administró vía percutánea mediante la aplicación de BCG en la piel y la punción del sitio con una pistola Heaf, un dispositivo de resorte de 6 puntas. Los tratamientos se repitieron semanalmente durante 6 semanas. 26 El programa de tratamiento era arbitrario, pero se sabía que se necesitaba al menos un periodo de inmunización de 3 semanas para montar una reacción de hipersensibilidad retardada. La administración percutánea proporcionó no solo la posibilidad de un mayor reconocimiento sistémico, sino también un marcador simple y fácilmente visible de inmunocompetencia. Frappier suministró el BCG liofilizado en paquetes de 6 viales y se decidió entonces suspender el tratamiento a las 6 semanas. Morales reportó una reducción de 12 veces en la recurrencia tumoral en 9 pacientes después de la BCG, en comparación con la pre BCG. Esta observación llevó a los institutos nacionales de salud de los Estados Unidos a solicitar contratos para un ensayo controlado aleatorio en el que se comparara la resección quirúrgica estándar del tumor de vejiga con o sin la adición de BCG. En este caso, se adjudicaron dos contratos y en ambos se encontró que la BCG reducía significativamente la recidiva tumoral en comparación con la cirugía sola. Mientras tanto, investigadores de todo el mundo realizaron ensayos de fase 2 utilizando diferentes preparaciones de BCG y vías de administración, incluida la escarificación dérmica, la inyección intralesional e incluso la BCG oral (Lamma y Morales, 2021). El ensayo oral fue seguido por una comparación aleatorizada de 31 pacientes de la resección del tumor de vejiga sola versus la resección más BCG. Solo 1 paciente tratado con BCG oral presentó recidiva tumoral en comparación con 7 tratados con cirugía sola. Netto mostró que las dosis muy altas de BCG oral de Moreau tienen eficacia, pero la comparación con la BCG intravesical versus oral no pudo confirmar la eficacia de las dosis altas de BCG oral. La comparación posterior de BCG intravesical con BCG Moreau oral en dosis altas por parte del grupo de Netto también encontró que la administración intravesical es superior. El programa original de inducción de 6 semanas de Morales se convierte en el estándar aceptado, aunque la BCG percutánea se abandona por conveniencia y por el posterior fracaso en demostrar un beneficio adicional significativo en los ensayos aleatorizados. La actividad antineoplásica directa de BCG contra un cáncer existente (en lugar de la profilaxis de la recurrencia) se demostró por primera vez con un estudio observacional de 7 pacientes con carcinoma in situ (CIS) histológicamente documentado. Este informe es notable no solo porque la tasa de respuesta completa es del 71 % (7/9 pacientes), sino también 27 porque se ha informado de esta tasa de respuesta de CIS a BCG en múltiples estudios aleatorizados controlados posteriores más grandes. La BCG ha sido llamada la vacuna que da. Además de prevenir la tuberculosis y reducir las muertes infantiles, la vacunación con BCG tiene beneficios que se extienden mucho más allá del uso previsto inicialmente. Un ejemplo conmovedor de esto es un giro anecdótico del destino. La hija del profesor Guérin fue tratada con éxito por neoplasias de vejiga con la vacuna desarrollada junto con su padre unos 60 años antes (Lamma y Morales, 2021). 12. DOSIS DE MANTENIMIENTO Las comparaciones aleatorizadas iniciales de la inducción de 6 semanas sola versus el tratamiento prolongado con instilaciones únicas mensuales o trimestrales e incluso instilaciones repetidas de 6 semanas cada 6 meses fueron relativamente pequeñas, pero no mostraron una reducción total de la recurrencia. Hasta la fecha, las únicas comparaciones aleatorizadas de la inducción y el mantenimiento con BCG que muestran una reducción significativamente mejorada de la recidiva tumoral han utilizado el programa de mantenimiento del Southwest Oncology Group (SWOG) de 3 instilaciones semanales a los 3 y 6 meses, luego cada 6 meses a 3 años. En los estudios en los que se utilizó este esquema menos del 16 % de los pacientes completó las 27 instilaciones de BCG según lo planeado, lo que indica que menos tratamiento puede ser suficiente para algunos pacientes, tal vez particularmente para aquellos con un aumento de los efectos secundarios. En este estudio SWOG, 550 de 660 pacientes con CA de alto riesgo Ta (no invasivo), T1 (invasivo de la lámina propia) o CIS (carcinoma in situ) que estaban libres de enfermedad después de la inducción de BCG fueron aleatorizados a observación o BCG de mantenimiento de 3 semanas. La supervivencia libre de recurrencia (SSR) aumentó de 36 a 77 meses (P < 0,0001), lo que confirma claramente que el tratamiento adicional después de la respuesta completa fue beneficioso. El beneficio del programa de 3 semanas fue confirmado por Hinotsu en un ensayo aleatorizado de 3 grupos de quimioterapia con epirubucina, BCG de inducción de 6 semanas y 18 meses de mantenimiento de 3 semanas en 115 pacientes evaluables. La sobrevida sin recurrencia fue del 28 % con epirrubicina, del 65 % con BCG de inducción y del 85 % con BCG de mantenimiento a 3 semanas (P = 0,019 versus BCG de inducción). 28 Los metaanálisis de estudios que incluyen la variación de la BCG de mantenimiento frente a la inducción sola confirman, con una significación estadística de < 0,0001, que la recurrencia puede reducirse con el mantenimiento. No obstante, las instilaciones únicas administradas mensualmente, trimestralmente, a los 3 años y a los 3 meses, así como las instilaciones repetidas a las 6 semanas, no han logrado en estudios individuales una reducción significativa de la recurrencia comparada con la inducción. El metaanálisis también ha confirmado que la BCG de mantenimiento, pero no la BCG de inducción sola, es consistentemente superior a la quimioterapia con mitomicina. En un metaanálisis de datos de pacientes individuales de 9 estudios que incluyeron a 2820 pacientes, la quimioterapia prolongada con mitomicina C (MMC) redujo la recurrencia tumoral en un 28 % (P = 0,006) en comparación con la BCG de inducción y la BCG de mantenimiento redujo la recurrencia tumoral en un 32 % (P = 0,0001) en comparación con la MMC. Para respaldar aún más el beneficio de la BCG de mantenimiento, el metaanálisis revela que la BCG de mantenimiento reduce significativamente la progresión de la enfermedad en comparación con la MMC (OR = 0,66, P = 0,02), pero la BCG de inducción sola no lo hace (OR = 1,16, P = 0,6). Con la escasez mundial de BCG, las personas investigadoras han tratado de modificar el programa de mantenimiento de 3 semanas. En el ensayo multicéntrico NIMBUS, 412 pacientes fueron aleatorizados a 1 año del programa estándar de mantenimiento de 3 semanas SWOG (15 tratamientos) o inducción a las 1, 2 y 6 semanas con mantenimiento a las 1 y 3 semanas a los 3, 6 y 12 meses (9 tratamientos). El estudio se cerró cuando el análisis intermedio encontró que la recurrencia de 1 año en el grupo de BCG de frecuencia reducida fue del 27 % en comparación con el 12 % en el grupo de frecuencia estándar. El dramático fracaso de la BCG de frecuencia reducida en el ensayo NIMBUS enfatiza la importancia de la inducción de seis semanas, como la realizada originalmente por Morales y el mantenimiento de 3 semanas, como lo desarrolló Lamma (Lamma y Morales, 2021). 13. ESQUEMA ÓPTIMO DE BCG Las instilaciones de BCG de inducción se administran de acuerdo con el esquema empírico de 6 semanas introducido por Morales et al. Para una eficacia óptima, la BCG debe 29 administrarse en un programa de mantenimiento. Para esto se han utilizado muchos programas de mantenimiento diferentes, que van desde un total de diez instilaciones administradas en 18 semanas hasta 27 en 3 años. El metaanálisis de la EORTC no pudo determinar qué programa de mantenimiento de BCG fue el más eficaz. En su metaanálisis, Bohle et al. concluyeron que en al menos 26 cánceres de vejiga no músculo-invasivos (TaT1 y CIS) (actualización limitada a marzo de 2020) se requiere 1 año de BCG de mantenimiento para obtener la superioridad de BCG sobre mitomicina C para la prevención de recurrencia o progresión. El número óptimo de instilaciones de inducción y la frecuencia y duración óptimas de las instilaciones de mantenimiento no se conocen completamente; además, puede ser distinto en cada paciente individual. En un ECA de 1.355 pacientes, la EORTC demuestra que cuando se administra BCG a dosis completa, 3 años de mantenimiento (instilaciones de 3 semanas a los 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses) reduce la tasa de recurrencia en comparación con 1 año en pacientes de riesgo alto, pero no en pacientes de riesgo intermedio. Asimismo, no hubo diferencias en la progresión ni en la sobrevida global. Sin embargo, en el grupo de 3 años, el 36.1 % de los pacientes no completó el programa de 3 años. En un estudio aleatorizado controlado de 397 pacientes, Cueto sugirió que en tumores de alto riesgo, el programa de mantenimiento con una sola instilación cada 3 meses durante 3 años puede ser subóptimo (Babjuk et al., 2020). 14. BCG Y LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD DEL CÁNCER DE VEJIGA Algunos expertos han dicho que la BCG solo retrasa la recurrencia, la progresión y el riesgo de muertes inevitables en el cáncer de vejiga y recomiendan la cistectomía temprana para el cáncer de vejiga no músculo invasivo de alto riesgo. La cistectomía radical tiene la ventaja de extirpar no solo la vejiga, sino también los uréteres inferiores y la próstata, sitios frecuentes de extensión del cáncer de vejiga que no son fácilmente susceptibles de tratamiento intravesical. La cistectomía es una cirugía mayor, las complicaciones son comunes y la mortalidad a los 90 días es tan alta como el 10 %. Si la recurrencia y la progresión fueran inevitables, es mejor realizar el procedimiento cuando el paciente es más joven y capaz de tolerar una cirugía mayor. Sin embargo, surge la pregunta de si son inevitables la recurrencia y la progresión. El 30 demostrar una reducción significativa de la progresión es difícil en los ensayos clínicos aleatorizados porque ocurre tardíamente y solo en una fracción de los pacientes con recidiva tumoral. Con la excepción de un estudio en el que se utilizó hipertermia, no se demuestra que la quimioterapia intravesical reduzca la progresión de la enfermedad ni la mortalidad. Si bien la mayoría de los ensayos de BCG no tienen poder estadístico para demostrar que se reduce la progresión, el metaanálisis y los estudios más grandes que utilizan BCG de mantenimiento de 3 semanas confirman que la inmunoterapia con BCG reduce la progresión y, como se esperaría, la mortalidad. En el ensayo SWOG de 3 semanas de mantenimiento versus inducción de BCG de 550 pacientes, la recidiva tumoral a 10 años se redujo de 52 a 25 % (P < 0,0001), la supervivencia sin empeoramiento aumentó de 52 a 60 % (P < 0,04, una cola) y la supervivencia general incrementó de 52 a 58 % (P = 0,08, NS). Para mejorar la supervivencia en pacientes con alto riesgo de metástasis, los urólogos a menudo proceden con cistectomía, radiación o quimioterapia sistémica cuando la enfermedad persiste en la vejiga. En el ensayo EORTC 30911, de 837 pacientes evaluables seguidos durante 9,2 años después de la aleatorización a 3 semanas de BCG de mantenimiento o quimioterapia con epirrubicina en el mismo programa, la BCG redujo significativamente la recidiva (P < 0,0001), las metástasis (de 9 a 5 %, P = 0,046) y la mortalidad específica de la enfermedad y general (P = 0,023). El beneficio de supervivencia de la inmunoterapia con BCG está respaldado por estudios poblacionales. Un estudio retrospectivo realizado en EE. UU. con 23.932 pacientes mostró que la BCG redujo la mortalidad en el cáncer de vejiga de alto grado cuando se administró dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico (HR 0,78; IC del 95 %: 0,72 a 0,85). La ventaja de supervivencia a 5 años fue del 4 % a los 5 años y del 13 % a los 10 años (CRI 0,87; 0,83– 0,92). De manera similar, en Suecia, una revisión de 4319 pacientes con cáncer de vejiga T1 (invasivo de lámina propia) mostró que los tratados con BCG tuvieron una reducción del 21 % en la mortalidad (HR 0,79 0,66-0,96, p = 0,015). En ambas poblaciones, menos de una cuarta parte de los pacientes que eran elegibles para BCG la recibieron y eso fue antes de la escasez mundial de BCG (Lamma y Morales, 2021). 31 15. INMUNOFENOTIPADO DE LA RESPUESTA Y RESISTENCIA AL BCG Los pacientes a los que se les inocula BCG experimentan una respuesta inmunitaria local y sistémica. Una respuesta inflamatoria específica está mediada por citoquinas como IL-2, IFN-ɣ, IL12, IL-15, IL-18 e IL-21. De hecho, esto constituye la base de ensayos predictivos como el ensayo CyPRIT desarrollado para tratar de predecir la respuesta a BCG. Esto conduce a una activación fuerte y a menudo crónica de las células asesinas naturales (NK) y las células T CD8+, macrófagos, monocitos, CD y neutrófilos. Algunas de estas células, en particular las CD (CD83+) y los macrófagos (CD84+), se asocian con una menor respuesta a la terapia con BCG. La evidencia emergente sugiere que la activación mediada por BCG también desencadena la regulación positiva del receptor de punto de control inhibidor NKG2A en las células T NK y CD8+ y PD-1 en las células T CD8+. Además, si bien se estableció que la BCG induce fuertemente la producción de IFN-ɣ, lo que después induce una mayor expresión de HLA clase I, incluido el HLA-E que se une a NKG2A y PD-L1, da como resultado una resistencia adquirida a la terapia con BCG. Por lo tanto, el eje NKG2A:HLA-E podría reflejar una nueva diana para la inmunoterapia y el bloqueo de NKG2A puede considerarse como una estrategia combinada dirigida a PD-L1 para superar la resistencia a BCG (Reike et al., 2022). En la reunión, Amir Horowitz, en colaboración con John Sfakianos (Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai, Nueva York), demostró múltiples mecanismos de resistencia a la BCG al comparar los niveles de expresión génica antes y después del tratamiento con BCG. La señalización de IFN-ɣ, los marcadores de células B y las células T NK y CD8+ citotóxicas se encontraban entre las firmas genéticas más enriquecidas en los tumores luego de BCG, al igual que las quimiocinas CCL4 y CCL5, que activaron CCR5 para reclutar células NK y T en el tejido. Por otro lado, el PPP1R15A, un regulador negativo de la señalización de TGFb y el IKBKB, un regulador negativo de NFKB, se redujeron de manera significa después del tratamiento en comparación con los niveles anteriores a BCG. La secuenciación de ARN de una sola célula encontró que el IFN-ɣ se expresa en gran medida en tumores recurrentes, donde fue producido predominantemente por células NK, células T CD4 y CD8. 32 Además, la expresión de KLRC1 (NKG2A) estratifica la capacidad de las células T NK y CD8 para las funciones antitumorales en los tumores que no responden a BCG, definida por la expresión elevada de granzimas citolíticas, perforina y granulisina, así como por la expresión de funciones auxiliares mediadas por CCL3, M-CSF, XCL1 y XCL2. Sin embargo, las células T NKG2A+ NK y CD8 también coexpresaron otros receptores de puntos de control inhibidores, incluidos CD39, CTLA-4, Lag-3, TIGIT y Tim-3, lo que sugiere la posibilidad de que se superpongan las vías de resistencia. Por último, Horowitz presenta datos sobre transcriptómica espacial, donde se muestran diferentes subtipos moleculares en distintas regiones en una sola sección de tejido FFPE. Esta técnica permite una subtipificación más avanzada y, especialmente, revela la organización de diferentes vías dentro de una muestra tumoral. Por ejemplo, se detectó que las células T NK y CD8+ citotóxicas se organizan con mayor frecuencia en torno a subtipos neuronales e inmunoinfiltrados. De forma independiente, las células T y NK CD8+ infiltran nidos tumorales HLA-EHIGH con densidades más altas de HLA E (Reike et al., 2022). Características somáticas de la respuesta a BCG en NMIBC La respuesta a BCG depende de múltiples factores clínicos y moleculares, pero aún no se ha validado un biomarcador para predecir la respuesta. Las mutaciones en ARID1A, un gen modificador de la cromatina y el aumento del número de copias de CCNE1, un regulador del ciclo celular, se relacionaron con una SSR más precaria en una cohorte de NMIBC de alto riesgo tratada con BCG. Por el contrario, la carga mutacional tumoral, la firma mutacional APOBEC-A (responsable de la edición del ARNm) y las mutaciones ERCC2 (vía de reparación del ADN) se relacionan con resultados favorables después del tratamiento con BCG. Un estudio publicado recientemente, que se presentó en la reunión del IBCN por David Míuller (Universidad de Basilea), exploró los vínculos entre las alteraciones genómicas de los impulsores y el resultado luego del tratamiento con BCG, que se clasificó como respuesta (respondedor de BCG), recaída (recurrencia de NMIBC) o progresión (a MIBC). Además, se examinaron las diferencias genómicas entre los tumores tratados antes y después del tratamiento con BCG mediante secuenciación de ADN dirigido por medio de un panel específico para el cáncer de vejiga. En esta cohorte, las mutaciones en ARID1A y las 33 amplificaciones de CCNE1 se relacionaron nuevamente con una respuesta más precaria a la terapia con BCG y solo se observó una carga mutacional tumoral alta en los pacientes que respondieron a BCG (Reike et al., 2022). En este análisis, las mutaciones en FGFR3 y TP53 fueron mutuamente excluyentes. El 77.5 % de los tumores post-BCG compartieron sus mutaciones con la muestra tumoral pre- BCG emparejada, lo que muestra un alto grado de relación clonal. Sin embargo, el 40 % de los tumores recidivantes o en progresión tenían un cambio clonal somático importante. El cambio más frecuente fue la pérdida de la mutación inicial en FGFR3 y la ganancia de una mutación en TP53 después del tratamiento con BCG. La pérdida de mutaciones en FGFR3 luego de BCG indica que la terapia dirigida con un inhibidor de FGFR, como erdafitinib, puede tener una aplicación limitada en pacientes con NMIBC que no responde a BCG. En la actualidad, los ensayos de reclutamiento ayudan a responder a esta pregunta. La principal advertencia en este estudio es el enriquecimiento de la recurrencia y la progresión, que puede no reflejar la población más amplia de alto riesgo del NMIBC (Reike et al., 2022). 16. SUBTIPOS MOLECULARES EN EL CONTEXTO DE LA RESPUESTA A BCG La subtipificación molecular ha sido bien establecida en el estado de la enfermedad MIBC. Se han publicado varios informes recientes sobre la subtipificación basada en ARN de NMIBC, pero el impacto de la subtipificación en la respuesta a BCG es poco estudiado. En la reunión del IBCN, Tahlita Zuiverloon (Erasmus MC, Róterdam) presentó resultados inéditos de una gran cohorte de pacientes con NMIBC tratados con BCG. Los autores identificaron tres subtipos diferentes (subtipo de respuesta a BCG [BRS] 1, 2 y 3) con base en la secuenciación transcriptómica completa. BRS3 era más parecido a lo basal, mientras que BRS1 y BRS2 eran más parecidos a lo luminal. BRS1 se enriqueció para las vías de autofagia y ciclo celular y FGFR3 se sobreexpresó en BRS2. El subtipo BRS3 se asoció con un pronóstico significativamente peor en comparación con los otros subtipos. Los genes BRS3 sobreexpresados se asociaron con la función inmunitaria y la progresión del cáncer y el favorecimiento más fuerte se observó en la vía IL6-JAK-STAT- y MAPK. Los genes de punto de control inmunitario PD1 y PD L1 y TGFb1 también se 34 sobreexpresaron en BRS3, que se aumenta en muestras post-BCG, al igual que los genes asociados con células B, macrófagos, células T CD8+ y células T reguladoras. Estos resultados fueron confirmados en parte por inmunohistoquímica (IHQ). A nivel proteico, se observa un aumento significativo de linfocitos T reguladores, linfocitos B y macrófagos, lo que demuestra un perfil inmunosupresor en las muestras tratadas con BCG. Las principales vías favorecidas después de la BCG son las vías de angiogénesis, EMT e IL6- JAK-STAT (Reike et al., 2022). Un análisis posterior combinó la estratificación de riesgo clínico actual de los pacientes con NMIBC de muy alto riesgo (VHR-NMIBC), con base en parámetros clínicos con el BRS en VHR-BRS1 frente a VHR-BRS2 y VHR-BRS3. Se discutieron dos hallazgos importantes a la luz de las guías actuales que recomiendan encarecidamente una cistectomía radical en todos los pacientes con VHR. De hecho, los pacientes con VHR-BRS3 mostraron la peor SSP, al identificar un subgrupo de pacientes que tal vez deben proceder de inmediato a la cirugía radical definitiva. Curiosamente, los pacientes con VHR-BRS1 y 2 mostraron una SSP similar a la de todos los pacientes de alto riesgo y, para estas personas, las recomendaciones del presente para una cistectomía radical parecen estar sobretratadas (Reike et al., 2022). Trine Strandgaard (Universidad de Aarhus) presentó un análisis multiplataforma para identificar marcadores de respuesta y resistencia a BCG en una cohorte de más de 150 pacientes tratados con al menos 5 dosis de BCG. El análisis de la proteína Olink de muestras de orina tomadas antes y después del tratamiento con BCG demostró una activación inmunitaria general luego del tratamiento con BCG, independientemente de la respuesta clínica a BCG. Las proteínas que se relacionan con la inhibición inmunitaria (CD70, PD1, CD5) se regularon al alza en los pacientes que no respondieron a BCG después de BCG. Strandgaard también analizó el ADN derivado de tumores (tdDNA) en la orina de un subconjunto de esta población de pacientes mediante secuenciación dirigida profunda. Los niveles de ADNt en orina antes del tratamiento fueron más altos en los pacientes que posteriormente recurrieron después de la BCG. Además, los pacientes que disminuyeron el ADNtd durante el tratamiento tuvieron una SSR mejorada en comparación con aquellos con detección persistente de ADNtd (Reike et al., 2022). 35 El mismo grupo de Aarhus publicó recientemente la actualización del sistema de clasificación de subtipos UROMOL2021 NMIBC, pero solo se incluyó en el estudio un pequeño número de pacientes (n = 54) tratados con BCG. En la cohorte BCG analizada por Strandgaard, las muestras se clasificaron según el sistema de clasificación UROMOL2021. Se encontró que los tumores de clase 2a y 2b no predijeron la respuesta a la terapia con BCG, como se observó en la cohorte más pequeña de Uromol tratada con BCG. Al comparar muestras tumorales emparejadas antes y después del tratamiento con BCG, se observó un cambio de la clase 2a de riesgo clínicamente alto en las muestras previas a la BCG a la clase 2b infiltrada con células altamente inmunitarias en las muestras tumorales posteriores a la BCG. En pacientes clínicamente no sensibles a BCG, encontraron que los marcadores inhibidores inmunes, incluidos LAG3, PD-1, KLRG1, HAVCR2 y CTLA-4, se expresaban a un nivel más alto comparados con los niveles de expresión génica en pacientes que respondían a BCG. Estos hallazgos pueden sugerir que el agotamiento de las células T CD8 puede estar involucrado en la resistencia a BCG. Sin embargo, en última instancia, no está claro si el estudio de estos marcadores de respuesta en pacientes tratados con BCG subóptima (es decir, no con el protocolo SWOG completo) mejora la comprensión de la respuesta de BCG en pacientes que reciben una terapia óptima (Reike et al., 2022). 17. DEFINICIÓN DE FALLO DEL BACILO DE CALMETTE-GUÉRIN El término falla de BCG se ha definido de manera inconsistente en la literatura. Esto se refiere a la recurrencia o progresión de la enfermedad después de la terapia con BCG. Las guías de la EAU consideran que el tratamiento con BCG ha fracasado en las siguientes situaciones: (1) cuando se detecta enfermedad invasiva muscular durante el seguimiento; (2) si hay un tumor no invasivo muscular de alto grado luego de 3 o 6 meses; o (3) si la enfermedad muestra algún empeoramiento, como un mayor número de recurrencias, un mayor grado de enfermedad o la aparición de CIS a pesar de la presencia inicial de una respuesta. La EAU utiliza cuatro términos individuales: BCG-no respondedor, BCG-refractario, recidivante de BCG e intolerante a BCG, para clasificar aún más el fracaso de BCG, como se describe en la Tabla 2. Curiosamente, la recurrencia de bajo grado no se incluye en la clasificación de fracaso de BCG. El momento, el número de instilaciones y el grado de la 36 enfermedad en el instante de la recidiva influyen en la decisión de continuar con el tratamiento con BCG o de abandonarlo y considerar otras opciones de tratamiento. En el curso de tratamiento de un paciente, es fundamental no retrasar la intervención adicional adecuada, es decir, la cistectomía radical. Por ejemplo, la recidiva temprana de la enfermedad T1 de grado alto con CIS después de la terapia con BCG se relaciona con resultados mucho más precarios que la recidiva tardía de la enfermedad de grado bajo, lo que hace necesaria una intervención recidiva más temprana. Los datos publicados han informado de un mayor riesgo de progresión y metástasis en pacientes con dos fracasos previos de BCG en comparación con aquellos con solo un fracaso. De forma similar, la recurrencia de CIS dentro de los 12 meses posteriores a la terapia con BCG confiere un riesgo de peores resultados que la recurrencia de CIS después de 12 meses (Maroof et al., 2023). Las directrices para el tratamiento adecuado de las enfermedades refractarias a la BCG también parecen diferir. Las directrices de la EAU sugieren un segundo ciclo de BCG si hay enfermedad T1 de alto grado en el chequeo primario de cistoscopía a los 3 meses. Por el contrario, el Instituto Nacional del Cáncer (NHI, por sus siglas en inglés) recomienda que estos pacientes sean remitidos para cistectomía radical. Herr y Sogani demostraron que la incapacidad de alcanzar un estado libre de enfermedad a los 6 meses después de la instilación de BCG corresponde a un aumento en la recurrencia y progresión del tumor. Además, encontraron que la cistectomía temprana, <2 años luego del tratamiento inicial con BCG, ofrece una mayor ventaja de supervivencia que el tratamiento posterior, con tasas de supervivencia del 92 % y del 56 % a los 96 meses, respectivamente. La comparación precisa de los resultados del estudio con respecto a los resultados del tratamiento es un desafío debido a la definición variada de fracaso de BCG. Por lo tanto, se requiere una definición uniforme y basada en datos de la enfermedad que no responde a BCG para construir una vía de escalada oportuna para los pacientes con mayor riesgo de progresión (Maroof et al., 2023). 37 Tabla 2. Clasificación de fallas de BCG Estratificación de fallas de BCG Definición BCG-No respondedor T1G3 en la primera evaluación después de la inducción BCG (3 meses) G3 Ta/T1 recurrente dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento adecuado con BCG CIS recurrente dentro de los 12 meses posteriores al último tratamiento adecuado con BCG BCG -Refractario AG T1 en la primera evaluación después de la inducción BCG (3 meses) HG Ta/CIS persistente/recurrente luego de un BCG adecuado (6 meses) BCG-Recaída Recurrencia de AG después de alcanzar un estado li