I 
 

UNIVERSIDAD DE COSTA RICA 

SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO 

 

Protocolo del Hospital San Juan de Dios (HSJD) para el abordaje y manejo 

de las inmunodeficiencias humorales secundarias 

 

 

 

Tesis sometida a la consideración de la Comisión del Programa de Estudios de 

Posgrado en Medicina para optar al grado y título de Especialista en Medicina 

Interna 

 

 

 

CANDIDATOS:  DRA MARÍA ALEXANDRA VEGA MONGE  

 

 

 

Ciudad Universitaria Rodrigo Facio, Costa Rica 

2024 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



II 
 

DEDICATORIA 

 

A mis pacientes, que, sin darse cuenta, en estos 5 años de residencia me han 

enseñado el amor y el aprecio infinito a estar vivos y me hacen recordar todos 

los días porque elegí mi profesión. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



III 
 

 

AGRADECIMIENTO 

 

Agradezco en primer lugar a Dios porque con él nada es imposible. 

A mi esposo y compañero de vida, Carlos, que desde el día número uno, donde 

decidí iniciar esta travesía, se ha convertido en mi mayor admirador, mi soporte 

y quién ha sacado la mejor versión de mí. Gracias por que este título es para 

ambos. 

A mis padres y mis dos hermanos (Jorgito y María), a quienes les debo lo que 

soy hoy. Gracias por ser mi mayor ejemplo de lucha y perseverancia. 

Al Dr. Julio Víquez por enseñarme como estudiante a encontrar mi amor por la 

Medicina Interna. Es una fortuna tenerlo como profesor de pre grado y posgrado. 

Al Dr. Luis Montero por mostrarme su apoyo incondicional. Su amor y entrega por 

nuestro trabajo es un ejemplo a seguir. Hoy, más que mi profesor tenemos la 

fortuna de llamarlo amigo de la familia. 

Al Dr. Alberto Alfaro, porque su pasión por la inmunología y sus ganas siempre 

de dar lo mejor de sí, me alientan a crecer como profesional todos los días. 

A mis profesores de rotaciones, quienes de forma desinteresada me enseñaron. 

Y a mis amigas y compañeras de residencia, Yaz y Adri. Las mujeres más fuertes 

y admirables que conozco. Fue una bendición atravesar este camino con 

ustedes; estoy orgullosa de lo que son y no dudo de la calidad de especialistas 

que serán. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



IV 
 

“Esta tesis fue aceptada por la Comisión del Programa de Estudios de 

Posgrado en Medicina de la Universidad de Costa Rica, como requisito parcial 

para optar al grado y título de Especialista en Medicina Interna” 

 

 

_________________________________ 

Dr. Carlos Araya Fonseca 

Director Coordinador del Programa de Posgrados 

 

 

_________________________________ 

Dr. Julián Peña Varela  

Coordinador de la Especialidad de Medicina Interna  

 

 

_________________________________ 

Dr. Albero Alfaro Murillo 

Tutor de tesis  

 

 

_________________________________ 

Dr. José Carlos Valle Sagastume 

Lector de tesis 

 

 

_________________________________ 

Dra. María Alexandra Vega Monge 

Sustentante 

 

 

 



V 
 

 

San José, 26 de abril de 2024 

Sres.  

Sistema de Estudios de Posgrado 

Universidad de Costa Rica  

Estimados señores: 

Comunico que leí el trabajo final de graduación denominado “Protocolo 

institucional de la Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS) para el abordaje 

y manejo de inmunodeficiencias humorales secundarias”, elaborado por la 

estudiante María Alexandra Vega Monge, para optar por el título y grado de 

Especialista en Medicina Interna. 

Se realizaron observaciones al trabajo en aspectos tales como: 

construcción de párrafos, vicios del lenguaje que se trasladan a lo escrito, 

ortografía, puntuación y otros relacionados con el campo filológico. Desde ese 

punto de vista considero que, una vez realizadas las correcciones del caso, está 

listo para ser presentado como Trabajo Final de Graduación, por cuanto cumple 

con los requisitos establecidos por la Universidad de Costa Rica. 

Suscribe de ustedes cordialmente, 

 

        Pabel José Bolívar Porras 
Filólogo/ Cédula: 7-0170-0718 
Carnet Colypro: 67873 
Teléfono: 8707-9270 
Email: pabelb@gmail.com 
 

 



VI 
 

 

TABLA DE CONTENIDOS 

Contenido 
Introducción ____________________________________________________ 1 

Objetivos del trabajo _____________________________________________ 3 

Marco teórico ___________________________________________________ 4 

Capítulo 1. Fisiología inmune _____________________________________ 4 

Anticuerpos y antígenos _______________________________________ 4 

Funciones de los anticuerpos __________________________________ 15 

Capítulo 2 Inmunodeficiencias humorales secundarias ________________ 26 

Hipogammaglobulinemia asociada a medicamentos _________________ 29 

Hipogammaglobulinemia post trasplante __________________________ 45 

Hipogammaglobulinemia asociada a pérdida de proteínas ____________ 46 

Capítulo 3 Inmunoglobulina como terapia médica ____________________ 49 

Composición y farmacocinética _________________________________ 50 

Mecanismos de acción y usos __________________________________ 52 

Dosis _____________________________________________________ 57 

Efectos secundarios _________________________________________ 57 

Capítulo IV __________________________________________________ 65 

Estado de la cuestión: Recomendaciones internacionales respecto al tamizaje 

de inmunoglobulinas y uso de gammaglobulina intravenosa ____________ 65 

Tamizaje __________________________________________________ 65 

Manejo ____________________________________________________ 69 

Conclusiones __________________________________________________ 77 

Bibliografía ____________________________________________________ 78 

 

 

 

  



VII 
 

RESUMEN 

Los anticuerpos son proteínas circulantes que se producen como resultado de la 

exposición a antígenos y se consideran los principales mediadores de la 

inmunidad humoral. La IgG es el isotipo predominante encontrado en la 

circulación sanguínea y este a su vez se subdivide en 4 subclases que difieren 

en su estructura y función antigénica. La inmunidad humoral tiene como 

principales funciones la neutralización de microorganismos y toxinas bacterianas, 

la opsonización y fagocitosis mediada por los anticuerpos, la citotoxicidad 

mediada por anticuerpos y el aclaramiento de helmintos. Los rangos que se 

consideran como fisiológicos de inmunoglobulinas séricas varían según la edad, 

el sexo, el grupo étnico y el método aplicado para su medición. La 

hipogammaglobulinemia secundaria se define por una IgG < 700mg/dl en 

población adulta, debido a causas adquiridas que fisiopatológicamente se 

pueden dividir deficiencia en la producción versus aumento en las pérdidas. La 

inmunodeficiencia humoral de causa medicamentosa ha sido punto de interés de 

estudio en los últimos años ante el aumento del uso de fármacos 

inmunosupresores biológicos y no biológicos en diversas ramas de la medicina. 

La hipogammaglobulinemia secundaria no necesariamente traduce en infección; 

se necesita de una combinación de factores inmunológicos, farmacológicos, 

condición patológica del paciente de fondo y factores demográficos que 

favorezcan a este paso. La inmunoglobulina intravenosa data de más 100 años 

y su utilidad como inmunomodulador, reconstituyente inmune y como agente de 

sustitución ha permitido su amplio uso en las diferentes áreas de la medicina. A 

pesar de que se podría considerar que todos los pacientes con 

hipogammaglobulinemia son candidatos potenciales para la terapia de 

sustitución, no todos la requieren. Identificar factores de riesgo asociados, 

infecciones recurrentes y respuestas vacunales contra antígenos polisacáridos 

facilita definir qué pacientes son candidatos a la terapia de sustitución para evitar 

agregar comorbilidades en el historial clínico del paciente. 

 

 



VIII 
 

 

ABSTRACT 

The antibodies are circulating proteins that are produced as a result of exposure 

to antigens and are considered the main mediators of humoral immunity. IgG is 

the predominant isotype found in the blood circulation. and this in turn is 

subdivided into 4 subclasses that differ in their structure and antigenic function. 

Humoral immunity has the following main functions: neutralization of 

microorganisms and bacterial toxins, antibody-mediated opsonization and 

phagocytosis, antibody-mediated cytotoxicity, and helminth clearance. The 

ranges that are considered to be physiological vary according to age, sex, 

ethnicity and the method applied for their measurement. The secondary 

hypogammaglobulinemia is defined by an IgG < 700mg/dl in the adult due to 

acquired causes that pathophysiologically can be divided into a deficiency in 

production versus increased losses. The humoral immunodeficiency due to drug-

related causes has been a point of interest for study in recent years in view of the 

increased use of immunosuppressive biological and non-biological drugs in 

various branches of medicine. Secondary hypogammaglobulinemia does not 

necessarily result in infection; a combination of immunological, pharmacological 

factors,demographic factors and comorbidities are involved in this predisposition. 

Intravenous immunoglobulin dates back more than 100 years and its usefulness 

as an immunomodulator, immune reconstituent and as a replacement agent has 

allowed its wide use in different areas of medicine. Although all patients with 

hypogammaglobulinemia could be considered potential candidates for 

substitution therapy, not all require it. Identifying associated risk factors, recurrent 

infections and vaccinal responses against polysaccharide antigens makes it 

easier to define which patients are candidates for substitution therapy to avoid 

adding comorbidities in the patient's clinical history. 

 



IX 
 

LISTA DE FIGURAS 

Ilustración 1. Estructura básica de los anticuerpos. Imagen adaptada de Abbas 

et al., 2020. ____________________________________________________ 6 

Ilustración 2. Representación Esquemática de la región hipervariable de la 

cadena ligera de la IgG (Wang, 2022). _______________________________ 7 

Ilustración 3 Unión de la IgG al receptor Fc neonatal (Stöppler et al., 2018) __ 14 

Ilustración 4. Estructura del FcγRII Adaptado de (Annania et al., 2019). _____ 19 

Ilustración 5 Mecanismos de inhibición de señalización del FcγRIIB Ejemplifica 

la copresentación del receptor Inhibidor CD32B con el BCR en la célula B 

(izquierda) y con otros receptores activadores en las células mieloides 

(derecha) y como la fosfatasa SHIP 1 genera desactivación de los ITAM de los 

receptores activadores (Annania et al., 2018). _________________________ 21 

Ilustración 6 Funciones del FcIIγB (Ganesan et al., 2012) ________________ 24 

Ilustración 7 Esquema gráfico del funcionamiento de la nefelometría Tomado 

de: //es.goldsite.com.cn/Nephstar-Plus-pd45130043.html ________________ 27 

Ilustración 8 Niveles de inmunoglobulinas acorde a la edad (Tomado de Rich R 

et al., 2019) ___________________________________________________ 28 

Ilustración 9 Causas comunes de hipogammaglobulinemia secundaria (Patel et 

al., 2019) _____________________________________________________ 29 

Ilustración 10 Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales anti CD 

20 (Christou et al., 2017) _________________________________________ 32 

Ilustración 11 Mecanismo de acción de la inmunoglobulina IV como 

inmunomodulador Tomado de Ballow, 2011. __________________________ 54 

 

 

 

 

 

 

 

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X 
 

 

LISTA DE TABLAS  

Tabla 1 Características generales de los tipos e isotipos de Inmunoglobulinas. 

Adaptada de Schroeder y Cavacini, 2010. ____________________________ 12 

Tabla 2 Tipos de Receptores Fcγ (Abbas et al., 2020) __________________ 16 

Tabla 3 Medicamentos inmunosupresores que causan hipogammaglobulinemia 

Adaptado de Kaplan, 2018. _______________________________________ 31 

Tabla 4 Análisis descriptivo de estudios de cohorte describiendo la prevalencia 

de hipogammaglobulinemia y la incidencia de infección en pacientes tratados 

con Rituximab por Linfoma (Adaptado de Sacco y Abraham, 2018) ________ 34 

Tabla 5 Análisis de cohorte descriptivas de la prevalencia de 

hipogammaglobulinemia e incidencia de infección en pacientes con 

enfermedades autoinmunes y uso de Rituximab como terapia (adaptado de 

Sacco y Abraham, 2018) _________________________________________ 35 

Tabla 6 Factores de riesgo asociados a infección post infusión de Rituximab 

(Adapatado de Christou et al, 2018). ________________________________ 38 

Tabla 7 Características importantes de la inmunoglobulina según compañía 

farmacéutica (Adaptado de Caress et al., 2016). _______________________ 52 

Tabla 8 Indicaciones aprobadas por la FDA para el uso de inmunoglobulina 

(Adaptado de Looney et al., 2006) __________________________________ 56 

Tabla 9 Indicaciones off label de la inmunoglobulina (Adaptado de Looney et al., 

2006) ________________________________________________________ 56 

Tabla 10 Componentes del Octogam Tomado de: 

https://octagamusa.com/octagam5/ _________________________________ 63 

Tabla 11 Resumen de las guías respecto al tamizaje y monitoreo de los niveles 

de inmunoglobulinas (Tomado de Otani et al.), 2022. ___________________ 66 

Tabla 12 Resumen de guías respecto a la terapia sustitutiva con 

inmunoglobulina ________________________________________________ 70 

 

 

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XI 
 

 

 

ABREVIATURAS 

AINES: anti inflamatorios no esteroideos 

ANCA: anticuerpos anti citoplasma de los neutrófilos  

BCR: receptor de la célula B 

CAR-T: Chimeric Antigen Receptor T-cell 

CD: célula dendrítica 

CDR: regiones determinantes complementarias  

Hospital San Juan de Dios: HSJD 

IG: inmunoglobulina 

Fab: fragment antigen binding 

Fc:  fragment crystallizable 

FcRn: receptores de fragmento cristalizable neonatales  

FDA: Food and Drug Administration 

IL 6: interleucina 6 

IL 4: interleucina 4 

ITAM: control de los motivos activadores de la tirosina 

ITIM: control de los motivos inhibidores de la tirosina 

IVIG: inmunoglobulina intravenosa  

LCR: líquido cefalorraquídeo 

LES: lupus eritematoso sistémico  

mAB: anticuerpos monoclonales  

MM: mofetilo de micofenolato  

NET: trampas extracelulares de los neutrófilos  

PIDOT: Primary Immunodeficiency Orientation Tube 

RID: inmunodifusión radial  

RTX: rituximab 



XII 
 

TNF: factor de necrosis tumoral  



1 
 

Introducción  
Las inmunoglobulinas son proteínas naturales secretadas por las células 

plasmáticas, encargadas de regular el sistema inmune por medio de la detección 

y neutralización de antígenos, particularmente agentes infecciosos como virus y 

bacterias. Su deficiencia resulta en una severa limitación del organismo para 

controlar estos procesos infecciosos y por lo tanto resultar inclusive fatal (Otani 

et al., 2022). 

Las inmunodeficiencias humorales secundarias representan un grupo grande y 

en expansión de pacientes que desarrollan hipogammaglobulinemia como 

resultado de causas adquiridas que impliquen una disminución en la producción 

o un incremento en la pérdida de anticuerpos. El uso amplio de los fármacos 

inmunosupresores, especialmente el creciente uso de la terapia anti CD20 ha 

postulado a esta etiología como una de las principales contribuyentes al 

desarrollo de hipogammaglobulinemia (Jolles et al., 2016). 

La aplicación clínica de la inmunoglobulina como agente terapéutico data de más 

de 100 años, a partir del estudio realizado por el alemán Emil Behring en 1890 

(Eibil, 2008). Se ha establecido su rol como agente inmunomodulador, 

reconstitución inmune y como fármaco de sustitución. Esta se obtiene del plasma 

de miles de donadores purificado para preparar un producto derivado sanguíneo 

apto para infusión a otras personas (Guo et al., 2016). 

La estandarización de recomendaciones de tratamiento es especialmente 

importante para hematólogos, oncólogos, neurólogos, reumatólogos y en 

general, médicos no inmunólogos que tratan pacientes con potencial riesgo de 

hipogammaglobulinemia secundaria y que no se encuentran familiarizados con 

el uso de inmunoglobulina (Jolles et al., 2021). 

Con este trabajo se pretende crear un protocolo que facilite a los médicos a 

identificar aquellos pacientes con potencial riesgo de hipogammaglobulinemia 

secundaria y, por medio de un tamizaje, identificar aquellos con alto riesgo de 

procesos infecciosos. De esta manera, se busca que los pacientes que cumplan 

con este perfil de riesgo puedan recibir terapia sustitutiva con inmunoglobulina y 



2 
 

facilitar su competencia inmunológica para afrontar complicaciones infecciones 

que agreguen comorbilidad a sus patologías de fondo. 

Si bien es cierto las causas de hipogammaglobulinemia secundaria son amplias, 

este protocolo hace especial énfasis a las causas de tipo medicamentoso. Se 

comenta de una forma menos extensa respecto a la población sometida a 

trasplante de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre, dado que 

usualmente son pacientes que cuentan con un equipo interdisciplinario que es 

hospital dependiente. Se incluye la recomendación de esta población dado que 

es una medida ya estandarizada respaldada por la evidencia que se aplica en la 

actualidad por parte del servicio de inmunología en pacientes con estos 

antecedentes. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



3 
 

Objetivos del trabajo  
 

Objetivo general 

Diseñar un protocolo institucional de tamizaje y terapia sustitutiva con 

inmunoglobulina en pacientes con hipogammaglobulinemia secundaria. 

 

Objetivos secundarios  

• Explicar el papel del sistema adaptativo humoral en la defensa 

inmunológica y su trascendencia en la homeostasis corporal.  

• Establecer las causas de hipogammaglobulinemia secundaria según la 

literatura internacional y su rol como factor de vulnerabilidad contra 

infecciones.  

• Caracterizar las funciones en la inmunoglobulina como terapia médica.  

• Recomendar los escenarios en los que exista beneficio del uso 

inmunoglobulina por terapia sustitutiva. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



4 
 

Marco teórico  
 

Capítulo 1. Fisiología inmune  
 

Anticuerpos y antígenos  
 

La historia del reconocimiento de los anticuerpos inició en el siglo XIII, cuando se 

descubrió que el fluido obtenido de una pústula pequeña de viruela, al inyectarse 

en un receptor, le proveía de inmunidad. El descubrimiento como tal es atribuido 

a Von Behring y Kitasato, cuando publicaron el hallazgo de que al inyectar suero 

de animales que estuviesen vacunados con difteria a animales enfermos con 

difteria, cambiaba el curso de la enfermedad, bajo pretexto de que existe un 

contenido sanguíneo que podía neutralizar la toxina de la difteria (Schroender y 

Cavacini 2010); a estas les llamó de forma inicial Antitoxinas. Más adelante, en 

el siglo XX, Paul Ehrlich y Emil Fisher contribuyendo en la definición de la 

estructura de los anticuerpos. En el 1972, Gerald Edelman y Rodney Porter 

ganaron el Premio Nobel por sus contribuciones en la estructura química de los 

anticuerpos (Iwasa y Marshall, 2020) (Kaunitz, 2018). 

Los anticuerpos son proteínas circulantes que se producen en respuesta a la 

exposición a sustancias extrañas conocidas como antígenos y son los principales 

mediadores de la inmunidad humoral. Estos, junto con la respuesta dada a partir 

de las células T, son las 2 formas en las que el sistema adaptativo desarrolla una 

respuesta antigénica. Otro nombre de los anticuerpos es inmunoglobulina, 

haciendo referencia a la porción inmunogénica de las globulinas en suero. Ambos 

nombres se utilizan de forma intercambiable (Abbas et al., 2022).  

Los anticuerpos son sintetizados únicamente por el linaje de las células B y 

existen de 2 maneras distintas de presentación: anticuerpos unidos a la superficie 

de las células B, que sirven como receptores antigénicos o como anticuerpos ya 

secretados que protegen contra microorganismos por lo que su función es tanto 

de reconocimiento como efectora en al área de defensa inmunológica. Cabe 

destacar que, para su funcionalidad, se requiere de la interacción de los 



5 
 

anticuerpos con otros componentes del sistema inmune como las proteínas del 

complemento y fagocitos. Un adulto sano de 70kg produce de 2 a 3g de 

anticuerpos al día (Abbas et al., 2022).  

Estructura del anticuerpo  

Para la separación y la caracterización de las proteínas plasmáticas se utiliza una 

técnica llamada electroforesis, basada en la diferencia de cargas eléctricas. Los 

anticuerpos se identifican a partir de la movilización eléctrica de uno de sus 

principales componentes, la gamma globulina. Todas las inmunoglobulinas 

comparten una estructura básica, pero se diferencia en la variabilidad de la región 

que reconoce los antígenos (Punt et al., 2018).  

Los anticuerpos presentan una estructura central simétrica conformada por 2 

cadenas ligeras y 2 cadenas pesadas. Las cadenas pesadas y ligeras están 

unidas por medio de enlaces covalentes de puentes de disulfuro. Cada cadena 

tiene una serie de unidades repetidas conformadas a partir de 110 aminoácidos 

que se engloban de forma solitaria conformando el dominio de la inmunoglobulina 

(Ig). Tanto las cadenas ligeras como las pesadas se componen de una región 

terminal variable (V) que participan en el reconocimiento del antígeno y una 

región constante (C) que media algunas funciones efectoras del anticuerpo. La 

región variable de la cadena pesada y ligera forman el sitio de unión al antígeno 

y al ser dos pares de cadenas, existen 2 sitios de unión con los antígenos. Ese 

sitio de unión antigénica se conoce como la región Fab (fragment antigen 

binding). El punto terminal de la porción constante se conoce como la región Fc 

(fragment crystallizable). Estos sitios se conocen con este nombre ya que, en 

estudios iniciales de IgG, se utilizaron enzimas que fragmentaban las moléculas 

que lo componían. La papaína digiere la IgG en 2 fragmentos Fab y un solo 

fragmento Fc. La pepsina divide la IgG en un fragmento Fc y una región única 

dimérica llamada F(ab)2 que sirve como sitio de anclaje antigénico (Schroender 

y Cavacini 2010). 



6 
 

 

 

 

 

 

 

 

Existen diferentes tipos de anticuerpos conocidos como clases o isotipos que se 

diferencian al tener cadenas pesadas con estructuras y ubicación de los puentes 

de disulfuro distintas. 

Características estructurales de la región variable de los anticuerpos 

Las diferencias en las secuencias y la variabilidad de los anticuerpos se 

encuentran confinadas a 3 tramos cortos de la porción variable de las cadenas 

pesadas y 3 tramos cortos de la porción variable de las cadenas ligeras. Estos 

segmentos se conocen como la región hipervariable. Cada región hipervariable 

está formada por 10 aminoácidos y mantiene su estructura gracias al dominio 

IgG. Dado que estos segmentos se convierten en complemento a la estructura 

tridimensional de unión antigénica esta también se puede llamar Regiones 

Determinantes Complementarias (CDR) y existen 3 diferentes tipos: CDR1, 

CDR2 y CDR3. Las diferencias en las secuencias de estas regiones contribuyen 

a la presencia de distintas superficies de unión y por lo tanto en la especificidad 

de cada anticuerpo. De los 3, la forma más variable es CDR3 (Abbas et al., 2020).  

En una molécula de anticuerpo las regiones hipervariables de la cadena pesada 

y de la cadena ligera se juntan para conformar la superficie de unión con el 

antígeno. Sin embargo, en el proceso de unión algunos CDR pueden estar fuera 

ILUSTRACIÓN 1. ESTRUCTURA BÁSICA DE LOS ANTICUERPOS. IMAGEN 

ADAPTADA DE ABBAS ET AL, 2020.  



7 
 

del sitio de contacto con el antígeno, siendo la unión específica a solo algunos 

de los CDR de la cadena pesada o ligera (Abbas et al., 2020).  

 

 

ILUSTRACIÓN 2. REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA REGIÓN HIPERVARIABLE DE 

LA CADENA LIGERA DE LA IGG (WANG, 2022). 

 

Características estructurales de la región constante del anticuerpo  

Los anticuerpos se dividen en diferentes clases y subclases determinados a partir 

de la diferencia de las estructuras de la región constante de la cadena pesada. 

Los isotipos conocidos son: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. En los humanos la IgA e 

IgG se pueden dividir en subtipos IgA1 e IgA2 y IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. El 

nombre de la región constante de las cadenas pesadas se designada en griego 

dependiendo del isotipo de inmunoglobulina a la que pertenezcan.  De tal forma 

que IgA1 contiene a cadenas pesadas α1; IgA2, α2; IgD, δ; IgE, ε; IgG1, γ1; IgG2, 

γ2; IgG3, γ3; IgG4, γ4; e IgM, μ (Abbas et al, 2020).  

Según la totalidad de dominios; IgM e IgE tiene 4 y las clases IgA, IgG e IgD 

contienen únicamente 3. Las clases y subclases descritas de inmunoglobulinas 

tienen diferentes funciones efectoras mediadas por la unión de la región 

constante de la cadena pesada y los receptores Fc de las diferentes células 

(Abbas et al, 2020).  

 



8 
 

Existen 2 clases de cadenas ligeras constantes llamadas κ y λ. Cada anticuerpo 

tiene 2 cadenas ligeras idénticas κ o 2 cadenas ligeras idénticas λ. En los 

humanos, 60% de los anticuerpos tiene cadenas κ y 40% tienen cadenas λ. Los 

cambios patológicos en esta relación se pueden observar en pacientes con 

neoplasias de las células plasmáticas (Punt et al., 2018). 

 

La estructura de la porción constante de la cadena pesada varía según la 

presentación del anticuerpo, ya sea en su forma soluble o transmembrana.  

 

Clases y subclases de anticuerpos y su función inmunológica  

 

IgG 

Es el isotipo predominante encontrado en circulación sanguínea por lo que tiene 

un rol central en la inmunidad sistémica, siendo el primer anticuerpo efector que 

responde a un proceso inflamatorio. Existen 4 subclases que difieren en su 

estructura y funciones antigénicas; esto resulta en funciones efectoras amplias a 

partir de su unión a receptores gamma y C1q. Las diferencias en el dominio CH 

define la flexibilidad del anticuerpo y su afinidad funcional.  De forma bastante 

general se puede decir que IgG1 e IgG3 tiene un rol predominante inflamatorio, 

mientras que IgG2 y IgG4 están asociadas principalmente con respuestas anti 

inflamatorias y de tolerancia. Las 4 se presentan de forma monomérica y todas 

se unen a los receptores Fc neonatales que se expresan en epitelios y facilitan 

el transporte a través de mucosas y placenta. Se nombran en sentido 

descendiente según su concentración sanguínea; siendo la IgG1 la subclase más 

prevalente 60-70% IgG, seguido de IgG2 20-30%, IgG3 5-8% y las menos 

frecuente IgG4 con un 5%. No queda aún claro si los valores de cohorte deben 

de variar entre las distintas poblaciones (Napodano et al., 2020) (James, 2022). 

 

IgG1 

Es un mediador fuerte tanto para las funciones del complemento como las 

mediadas por los receptores gamma. Su vida media es de 22 días debido al 



9 
 

reciclaje realizado a través del receptor neonatal. Gracias a dicho receptor tiene 

la capacidad de atravesar la placenta. Se asocia con patologías como 

gammapatía monoclonal de significancia incierta y mieloma múltiple (Napodano 

et al., 2020) (James, 2022). 

 

IgG2  

Es un mediador débil de los FcγR y del complemento y se encuentra envuelto en 

la respuesta a los antígenos de tipo polisacárido por medio a su unión a los 

FcγRIIa de los granulocitos, que promueve la fagocitosis de microorganismos 

encapsulados. Su vida media circulante también es de 22 días (Napodano et al., 

2020) (James, 2022). 

 

IgG3 

Tiene un efecto pro inflamatorio potente y su vida media corta puede que limite 

la capacidad de generar una excesiva inflamación. En términos generales, el 

desarrollo de las infecciones virales se caracteriza por un incremento de IgG3 

seguido de IgG1. Tiene la mayor afinidad por C1q y además posee la región hinge 

más extensa, lo que lo provee de alta afinidad.  Un incremento sérico de esta 

subclase se asocia a actividad de esclerosis múltiple (Napodano et al., 2020) 

(James, 2022). 

 

IgG4 

Usualmente se considera benigna y no inflamatoria y se produce como resultado 

de una exposición crónica a un antígeno. Tiene baja afinidad para C1q y los 

receptores gamma (James, 2022).  

 

IgM 

Es la primera inmunoglobulina expresada durante la maduración de las células 

B. Se produce de forma temprana posterior al encuentro antigénico por parte de 

las células plasmáticas extrafoliculares de vida corta pero también se puede 

generar a partir de células plasmáticas de larga vida. La IgM natural se puede 



10 
 

producir de forma espontánea por diferentes subtipos de células B en ausencia 

de estimulación antigénica o ayuda de las células T. La IgM natural se encuentra 

codificada desde la línea germinal y tiene capacidad polireactiva y reconoce una 

amplia gama de antígenos, incluyendo moléculas propias. Las células B naive 

expresan una forma monomérica en su superficie asociado a cadenas 

polipépticas (CD79a y CD79b) que participan en su señalización. Ya en el 

proceso de maduración se presenta una forma multimérica en donde las 

subunidades que la conforman se unen a partir de puente de disulfuro en la región 

CH4. Este pentámero también tiene una cadena J que se une a 2 monómeros por 

medio de puentes de disulfuro. Esa cadena J le provee su capacidad de secreción 

en las superficies mucosas. Generalmente la IgM monomérica tiene baja afinidad 

por su inmadurez, sin embargo, se puede lograr alta avidez en su forma 

polimérica por medio de interacciones multiméricas entre el anticuerpo secretado 

y los antígenos.   Esta alta avidez para unirse a antígenos busca compensar su 

baja afinidad en comparación con otros isotipos. La unión con el antígeno confiere 

un cambio conformacional que permite la exposición del sitio C1q que promueve 

de forma bastante efectiva la activación de complemento. Su estructura, además, 

permite la aglutinación del microbiota intestinal, lo que promueve el aclaramiento 

y limita la penetración antigénica en el epitelio. Dicho esto, se puede definir que 

su papel protagónico en la respuesta inmune primaria hace que se utilice como 

marcador frecuente de exposición aguda a un inmunógeno (James, 2022) 

(Schroeder y Cavacini, 2010).  

 

IgA  

Existen 2 isotipos a partir de su variación en la región “hinge” que permite 

diferentes patrones de distribución. En el organismo IgA1 se encuentra en niveles 

séricos mayores, mientras que IgA2 se encuentra en radio mayor a nivel colónico. 

La IgA1 tiene una región hinge más larga que incrementa su sensibilidad a las 

proteasas bacterianas. La IgA constituye el 50% del contenido proteico del 

calostro. Es la inmunoglobulina que se produce en mayor cantidad de forma 

diaria, principalmente intestinal, mientras que el isotipo sérico es 



11 
 

mayoritariamente monomérico, su forma mucosa es dimérica y requiere 

transporte en el lumen al igual que la IgM por una cadena J. La IgA mantiene la 

homeostasis intestinal al unirse y cubrir el microbiota intestinal, restringiéndola a 

la luz intestinal. Además, esta IgA secretora actúa como un potenciador de la 

respuesta inmunológica al capturar el antígeno para las células dendríticas. Tanto 

su forma monomérica como dimérica se unen FcαRI, el cual se expresa de forma 

constitutiva en las células mieloides y media fagocitosis y la citotoxicidad mediada 

por anticuerpos. La unión de los inmunocomplejos de tipo IgA2 con su receptor 

resulta en una señalización a los receptores gamma, estimulando una respuesta 

pro inflamatoria que deriva en la producción de citoquinas y la formación de 

trampas extracelulares (NET) por los neutrófilos. De forma contrastante, la unión 

de su forma monomérica genera una señalización inhibitoria en otros receptores 

y actúa como un control negativo de la inflamación (James, 2022) (Schroeder y 

Cavacini, 2010).  

 

IgE 

A pesar de que es la inmunoglobulina que se presenta en menor concentración 

y tiene la vida media más corta, tiene una importancia significativa. Se asocia a 

hipersensibilidad y es el principal actor en reacciones alérgicas, además de la 

respuesta desarrollada por infecciones parasitarias tipo helmintos. Se produce de 

forma primaria en el tejido mucoso donde es secuestrada por las células que 

tienen los receptores Fcε. Se une con gran afinidad a los receptores FcεRI, 

expresados en los mastocitos y los basófilos, lo que expande su vida media a 

varias semanas. Tiene mucha menor afinidad por los receptores FcεRII que se 

expresan igualmente en mastocitos y basófilos y además células B, NK y 

plaquetas (James, 2022) (Schroeder y Cavacini, 2010).  

 

IgD 

Es la segunda menos abundante después de la IgE y tiene una vida media 

relativamente corta. Su función es poco clara, sin embargo, se ha establecido su 

rol en la inmunidad de las mucosas. Las células plasmáticas productoras de esta 



12 
 

inmunoglobulina derivan del tejido linfoide asociado a nasofaringe y tiene una 

distribución restringida en el tracto aerodigestivo (nasofaringe). Se une a las 

células del sistema innato vía galectina 9 y CD44. Su unión con el receptor 

estimula la liberación de IL4, lo que promueve las células T foliculares, llevando 

a la producción de IgG e IgE (James, 2022) (Schroeder y Cavacini, 2010).  

 

TABLA 1 CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS TIPOS E ISOTIPOS DE 

INMUNOGLOBULINAS. ADAPTADA DE SCHROEDER Y CAVACINI, 2010.  

Ig % sérico Fijación de 

complement

o 

Opsonizaci

ón 

Cruza Placenta Receptor Fc 

IgG 75% + +++ + FcRγ 

IgG

1 

67% (del total) Sí Sí + I,II,III 

IgG

2 

22% (del total) Sí Sí + II 

IgG

3 

7% (del total) Sí SÍ + I,II,III 

IgG

4 

4% (del total) No No + I,II 

IgM 10% +++ + -  

IgA 15% - - - FcRα 

IgA

1 

 - - -  

IgA

2 

 - - -  

IgD <0.5 - - - FcRδ 

IgE <0.01 - - - FcRε 

 

 

Producción, ensamblaje y liberación de inmunoglobulinas  



13 
 

 

Las cadenas pesadas y ligeras que conforman las inmunoglobulinas son 

sintetizadas por la porción rugosa del retículo endoplasmático. El correcto 

plegado de las cadenas pesadas y su ensamblaje con las cadenas ligeras se 

encuentra regulado por unas proteínas intracelulares llamadas chaperonas. 

Estas proteínas se unen a los polipéptidos de inmunoglobulinas y se aseguran 

de que sean retenidas o degradadas en caso de que las mismas sean 

defectuosas. Después de su ensamblaje se liberan de las chaperonas y se 

trasladan al aparato de Golgi donde los carbohidratos se modifican y 

posteriormente se envían a la membrana citoplasmática (James, 2022).  

Las diferentes expresiones de inmunoglobulinas van de la mano con el ciclo de 

maduración de la célula B.  La célula pre B, la forma más joven con expresión de 

anticuerpos, sintetiza la forma transmembrana de la cadena μ pesada. Esta 

cadena se asocia a cadenas ligeras para formar el receptor de la célula pre-B 

que genera señales que promueven la maduración. Las formas maduras de las 

células B producen cadenas ligeras κ y λ para formar las inmunoglobulinas unidas 

a membrana tipo IgM e IgD. Estos receptores de inmunoglobulinas sirven como 

receptores de superficie que reconocen antígenos e inician la activación de la 

célula B. Cuando los linfocitos B maduros se activan por antígenos, las células 

se diferencian en plasmoblastos y luego en células plasmáticas productoras de 

anticuerpos que posteriormente tendrán un cambio de clase (Abbas en al, 2020). 

 

Los diferentes anticuerpos tienen vidas medias variables. La IgE en su forma 

soluble tiene la vida media más corta, siendo esta de 2 días. La IgA tiene una 

vida media de 3 días en circulación; sin embargo, la mayoría es secretada a las 

mucosas una vez producida. La IgM tiene una vida media de 4 días, mientras la 

IgG tiene una vida media larga de 21 a 28 días. Esta vida media se debe a su 

capacidad de unión a los receptores Fc neonatales (FcRn) que se encuentran en 

las células endoteliales, los macrófagos y otras células, con lo cual se posibilita 

la sobrevida en un ambiente endosomal acidificado y que permite su reciclaje al 

liberarse hacia la circulación cuando así se requiera. Esto impide su degradación 



14 
 

como otras proteínas por parte de los lisosomas. Las subclases de IgG tienen 

una vida media variable según su capacidad de unión al FcRn. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La inmunidad humoral tiene entre sus papeles fisiológicos ser unos de los 

principales actores contra la defensa de contra microorganismos y toxinas 

extracelulares. El tipo de microorganismos que puede combatir son las bacterias 

extracelulares, hongos e inclusive virus en su estado como viriones y previo a 

infectar otra célula. Es importante también recordar su rol patogénico en 

enfermedad autoinmunes, reacciones transfusionales y rechazo de trasplante 

(Abbas et al, 2020).  

 

 

ILUSTRACIÓN 3 UNIÓN DE LA IGG AL RECEPTOR FC 

NEONATAL (STÖPPLER ET AL, 2018) 



15 
 

Funciones de los anticuerpos  
 

Neutralización de microorganismos y toxinas bacterianas  

Los microorganismos entran a las células hospederas al unir moléculas de su 

superficie con receptores proteicos y tipo lipídico que se encuentran en la célula 

huésped. Por ejemplo, el virus de influenza expresa hematoaglutinina que se une 

a proteínas modificadas con azúcar en las células epiteliales. Los anticuerpos 

neutralizan al interferir esta unión, adhiriéndose a las moléculas de superficie de 

los microorganismos. A estos se les conoce como anticuerpos neutralizantes. 

Algunas acciones patogénicas no están dadas directamente por el 

microorganismo sino por las toxinas que producen, por lo que de igual forma los 

anticuerpos tienen la capacidad de adherirse a estas sustancias para evitar su 

unión a los receptores de superficie celular. Esta neutralización se puede realizar 

por cualquier isotipo de anticuerpo, pero dicha función en mucosas está mediada 

principalmente por IgA y en circulación sanguínea por IgG. En esta respuesta 

inmunológica suena efectiva, los antígenos como mecanismo de supervivencia 

expresan proteínas modificadas que no se unen a estos anticuerpos circulantes, 

estableciendo una ventaja reproductiva (Abbas et al, 2020).  

Opsonización y fagocitosis mediada por anticuerpos  

Los fagocitos necesitan ingerir a los microorganismos para lograr la muerte 

intracelular y degradación. Este grupo de células expresan en su superficie 

receptores que se unen directamente a los antígenos sin necesidad de un 

mediador. La efectividad de este proceso depende de la afinidad con la que se 

dé la unión. Otra forma de facilitar la fagocitosis es a partir de receptores Fc que 

se expresan en la superficie de los fagocitos. Estos se unen a la porción Fc de la 

IgG y forman una recubierta que facilita el reconocimiento por células como los 

macrófagos y los neutrófilos. Este proceso de recubrimiento que promueve la 

fagocitosis es los que se reconoce como opsonización. Las sustancias que 

promueven la opsonización se conocen como opsoninas (Abbas et al., 2020).  

 



16 
 

Tipos de receptores Fc 

Los leucocitos expresan receptores Fc que se unen a la región constante de las 

cadenas pesadas de los anticuerpos. De estos receptores los más importantes 

para la opsonización y fagocitosis son los receptores específicos de las cadenas 

pesadas de la IgG, llamados Fcγ. La IgG, como descrito de previo tiene un rol 

importante en la defensa de patógenos, como se demuestra en la alta 

susceptibilidad a infecciones en pacientes como hipogammaglobulinemia (Abbas 

et al., 2020). 

Los receptores Fcγ se expresan por las células inmunes y son importantes para 

promover y regular la respuesta inmune e inflamatoria generada a partir de los 

inmunocomplejos (Smith y Clatworthy, 2010). Se clasifican en 3 grupos a partir 

de su afinidad con las cadenas pesadas de las diferentes subclases de IgG.  

Estos receptores contienen una cadena α ligando, que es la que reconoce las 

cadenas pesadas. Las diferencias en la afinidad por los isotipos de IgG se basan 

en los cambios de estructura de esta cadena. El sistema inmunológico tiene seis 

tipos de FcγR canónicos, incluyendo los de alta afinidad como el FcγRI y los de 

baja afinidad FcγRIIA, FcγRIIB, FcγRIIC, FcγRIIIB; de los cuales únicamente el 

FcγRIIB posee una función inhibitoria (Amigorena et al., 1989) (Nimmerjahn y 

Ravetch, 2011) (Pincetic et al., 2014). 

TABLA 2 TIPOS DE RECEPTORES FCΓ (ABBAS ET AL, 2020) 

Tipos de receptores 

Fcγ 

Características generales  

FcγRI • También llamado CD64 

• Se expresa en macrófagos y neutrófilos y se une 

la IgG1 e IgG3 con alta afinidad  

• La cadena α se encuentra unida a una cadena γ 

que tiene una cola citoplasmática que permite la 

activación de tirosin quinasas  

FcγRII • También llamado CD32 



17 
 

• Se une a IgG1 e IgG3 con baja afinidad  

• Existen 3 formas de este receptor llamadas A, B 

y C  

• Estas isoformas tienen dominios extracelulares 

similares, pero difieren en su cola citoplasmática  

▪ FcγRIIA: se expresa en neutrófilos y 

células dendríticas 

▪ FcγRIIB: es un receptor inhibitorio 

expresado en las células mieloides y es el 

único receptor Fc de las células B. Es 

trascendental en el mecanismo el 

autocontrol negativo 

▪ FcγRIIC: se expresa en neutrófilos y 

células NK 

FcγRIII • También conocido como CD16 

• Tiene baja afinidad por el receptor IgG 

• Se encuentra en 2 isoformas; FcγRIIIA e 

FcγRIIIB. La segunda isoforma no se encuentra 

asociada a opsonización  

 

Las partículas opsonizadas se internalizan en vesículas llamadas fagosomas; 

estos se fusionan con los lisosomas para que su contenido sea destruido. 

 

Receptor FcγRIIB o CD32B  

La familia de los receptores FcγRII consiste en una familia de receptores 

glicoproteicos primarios de la membrana celular, que a su vez se encuentran 

codificados por el ARN mensajero definido por variantes de genes relacionados, 

los cuales son FCGR2A, FCGR2B y FCGR2C. Interactúan de forma pobre con la 



18 
 

IgG monomérica pero cuando se encuentra en la superficie, se unen ávidamente 

a complejos multivalentes de IgG (Anania et al., 2019).  

El FcγRIIB se descubrió en los ratones por medio de secuencia proteica y clases 

de clonación molecular.  Es una glicoproteína de 40kDa constituida por dos 

dominios extracelulares de tipo Ig, una región transmembrana y una cola 

citoplasmática que contiene un motivo inhibidor basado en tirosina (ITIM). Sus 

dos isoformas principales son FcγRIIB1 y FcγRIIB2, surgen a partir del empalme 

del ARN mensajero que resulta en la inclusión y la exclusión de la secuencia del 

exón C1. La inclusión del exón C1 en FcγRIIB1 hace que tenga una cola 

citoplasmática más larga que impide su endocitosis posterior a su unión con el 

inmunocomplejo en las células B, mientras que la exclusión del exón C1 en 

FcγRIIB2 permite la rápida internalización en las células mieloides (Smith y 

Clatworthy, 2010). Los FcγRIIB se expresan en las células B principalmente y en 

otras células del sistema innato como células dendríticas, macrófagos, neutrófilos 

activados, mastocitos y basófilos. Además, de forma interesante se expresa en 

células no inmunes como células del músculo liso de la vía aérea y las células 

sinusoidales hepáticas, sus niveles de expresión se encuentran influenciados por 

exposición a citoquinas. Las citoquinas como IL-10 y IL-6 incrementan su 

expresión, mientras que el TNF α, C5a e IFN γ inhibe su expresión (Anania et al., 

2019).  

 



19 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 El CD32B representa el ejemplo prototípico de un receptor inhibitorio, ya que 

constituye el primer punto de “control inmunológico” y se reduce así la señal de 

receptores activadores, dado que ambos se coexpresan en la misma célula. 

Tiene un rol importante en la inmunidad humoral, al regular la activación de las 

células B, tanto las localizadas en los centros germinales como las células 

plasmáticas. En la célula B, la colocalización del BCR con el FcγRIIB1 y su unión 

con los inmunocomplejos simultánea, limita la expansión de dichas células y 

favorece el mantenimiento de la tolerancia de la célula B a partir de tres 

mecanismos pivotales: apoptosis de las células B autorreactivas, exclusión 

folicular de células B autorreactivas de baja afinidad y al aumentar el límite de 

ILUSTRACIÓN 4. ESTRUCTURA DEL FCΓRII 
ADAPTADO DE (ANNANIA ET AL, 2019).  

Dominio Extracelular tipo Ig Dominio Extracelular tipo Ig Dominio Extracelular tipo Ig 

Dominio 

Transmembrana 

Cola Citoplasmática 

(ITIM) 



20 
 

activación del receptor BCR, de tal forma se media la supresión de la 

presentación antigénica de las células B. (Roghanian et al., 2018). 

 Por medio de dicha coexpresión y la unión simultanea de los inmunocomplejos 

circulantes con el FcγRIIB y los otros FcγRs activadores o con el BCR, se ejerce 

una acción crítica del ITIM sobre el control de los motivos activadores de la 

tirosina (ITAM) de los receptores activadores. Esto lleva a la fosforilación del 

dominio citoplasmático ITIM por la familia kinasa Src IYN. El ITIM fosforilado es 

responsable de la inhibición del influjo de Ca+2 que se produce por la estimulación 

del BCR por medio de la activación de fosfatasas.  Las fosfatasas son SHIP 1 y 

SHIP 2. A través de la actividad 5´fosfatasa inositol, el SHIP 1 convierte el 

fostatidil inositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) en fosfatidil inositol-3,4-bifosfato (PIP2). 

Esto consecuentemente previene el reclutamiento de proteínas de señalización 

como la tirosin kinasa de Bruton en la membrana celular, limita el influjo de Ca+2 

y secundariamente la actividad del BCR. Además, la unión de un inmunocomplejo 

con el CD32B sin unión al BCR puede inducir la apoptosis de células B maduras 

independientemente de la señalización de ITIM o SHIP. Esta acción depende de 

la fosforilación de un residuo de tirosina próxima a la membrana por medio de la 

kinasa ABL y la activación secundaria agonista del dominio de muerte celular de 

la familiar del BCL-2.  También se expresa en las células pre B, sugiriendo su 

posible participación en la tolerancia central (Smith y Clatworthy, 2010).  

 



21 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ILUSTRACIÓN 5 MECANISMOS DE INHIBICIÓN DE SEÑALIZACIÓN DEL FCΓRIIB 

EJEMPLIFICA LA COPRESENTACIÓN DEL RECEPTOR INHIBIDOR CD32B CON EL 

BCR EN LA CÉLULA B (IZQUIERDA) Y CON OTROS RECEPTORES ACTIVADORES EN 

LAS CÉLULAS MIELOIDES (DERECHA) Y COMO LA FOSFATASA SHIP 1 GENERA 

DESACTIVACIÓN DE LOS ITAM DE LOS RECEPTORES ACTIVADORES (ANNANIA 

ET AL, 2018).  



22 
 

El FcγRIIB2 de forma similar puede inhibir la funcionalidad de receptores 

activadores en las células mieloides y generar otras funciones.  

Las células dendríticas (CD) expresan de forma simultánea receptores 

inhibidores y estimuladores gamma, este balance ayuda a regular su estado de 

activación. El receptor CD32B con señalización guiada por ITIM contribuye a 

mantener la propiedad inmadura/tolerogénica de las CD, resultado en la 

supresión de células T autorreactivas y la generación de anticuerpos. In vitro, se 

ha observado que, en las células dendríticas carentes de este receptor, en 

condiciones tolerogénicas, existe un incremento de la liberación de citoquinas 

inducidas por la IgG como MCP-1, factor de necrosis tumoral α (TNF) e 

interleucina 6 (IL 6), además de la coexpresión de moléculas estimuladoras en la 

superficie, resultado en respuesta T alterada y por lo tanto en la hiperproducción 

de IL 2 e INF-γ (Roghanian et al., 2018). 

En los macrófagos, la unión con el CD32B reduce la fagocitosis mediada por los 

FcγR y la liberación de citoquinas como el TNF, IL-6, IL-1α y las sustancias quimio 

atrayentes de neutrófilos. En los mastocitos y los basófilos inhiben aspectos 

como la degranulación, la producción de interleucina 4 (IL-4) y la liberación de 

histamina mediada por el receptor de IgE. (Smith y Clatworthy, 2010).  

La expresión de FcγR en las células T ha sido cuestionada en la literatura; sin 

embargo, en diversos estudios se ha demostrado FCGR2B ARNm se encuentra 

sobre expresado en las células T de memoria CD8 generadas posterior a la 

infección con Listeria Monocytogenes. Se indica un posible efecto regulatorio del 

FcγRIIB en las respuestas citotóxicas contra inmunocomplejos, mediadas por los 

linfocitos CD8 (Roghanian et al, 2018)  

 Es una acción fundamental del sistema inmunológico que los complejos antígeno 

- anticuerpo sean eliminados de forma efectiva de la circulación sanguínea. Son 

muchas las características que confieren la degradación de los inmunocomplejos, 

entre ellas el tamaño. Los inmunocomplejos grandes son removidos por 

fagocitosis mediada por células mononucleares, mientras que los pequeños se 

eliminan a través del sistema reticuloendotelial. El hígado se ha considerado uno 



23 
 

de los principales órganos de aclaramiento inmunológico, gracias a la presencia 

de receptores gamma IIB. Su expresión en las células endoteliales se ha descrito 

de forma característica en los sinusoides hepáticos, donde se concentra el 90% 

y el restante en las células de Kupffer.  Su presencia permite limitar la sobrevida 

de los inmunocomplejos de tamaño pequeño, además del control de la 

autoinmunidad mediada por inmunocomplejos y la limitación fisiopatológica de 

los mismos en procesos infecciosos. Por dichas razones el CD32B se considera 

un carroñero, el cual se logró mantener en concentraciones bajas los 

inmunocomplejos circulantes y minimizando su depósito patológico. La alta 

expresión de los FcγIIB podría representar un problema cuando se utiliza como 

receptor objetivo en terapias médicas, ya que su alta interacción con anticuerpos 

monoclonales puede dar paso a toxicidad hepática (Ganesan et al., 2012).  

El FcγIIB2 también se expresa en las vellocidades de la placenta, donde podría 

servir como un transportador adicional de IgG de la madre al feto, además de su 

función como receptor carroñero de inmunocomplejos en este sitio anatómico. 

Esto se demostró a partir de un estudio realizado por Ishiwaka y sus 

colaboradores, donde al realiza un análisis in vitro del tráfico de IgG en las células 

endoteliales de la vena umbilical, se observó que el FcγIIB2 participaba de forma 

concomitante con las proteínas Rab en la transcitosis de la IgG.  

 

 

 

  



24 
 

 

ILUSTRACIÓN 6 FUNCIONES DEL FCIIΓB (GANESAN ET AL, 2012) 

Por la explicación previa se muestra con mucho sentido la afinidad hasta 10 

veces menor de este receptor específico con IgG1 e IgG3 en comparación con 

FcγRIIA, dado que, si esta fuese de afinidad igual o inclusive menor que otros 

receptores, prevendría de forma negativa la respuesta pro inflamatoria necesaria 

para resistir una infección.  

Citotoxicidad mediada por anticuerpos  

Esta fue descrita inicialmente como una función mediada por las células NK; 

estas células utilizan su receptor FcγIIIA para unirse a los microorganismos 

recubiertos por anticuerpos; al recibir la señal de activación, sintetizan, secretan 



25 
 

citoquinas y descargan contenido de sus gránulos que eventualmente median la 

función de muerte celular. Esta misma acción puede ser mediada por macrófagos 

(Abbas et al, 2020).  

 

Aclaramiento de helmintos mediada por anticuerpos  

Los helmintos tienen un tamaño comparativamente mayor a los fagocitos como 

para ser ingeridos y son bastante resistentes a los productos microbicidas de los 

neutrófilos y de los macrófagos sin embargo pueden ser eliminados por medio de 

una proteína catiónica mayor presente en los gránulos de los eosinófilos. La 

respuesta inmunológica es predominantemente por la activación de la vía Th2. 

Los anticuerpos que marcan a los helmintos, especialmente los IgG, se pueden 

unir a los receptores Fc de los eosinófilos y causar desgranulación de los mismo. 

Los anticuerpos IgE median principalmente la función de los mastocitos y 

basófilos de desgranulación al reconocer antígenos en la superficie de los 

helmintos por medio de los receptores Fc de alta afinidad (Abbas et al, 2020).  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



26 
 

Capítulo 2 Inmunodeficiencias humorales secundarias 
 

La hipogammaglobulinemia secundaria se caracteriza por una cantidad reducida 

de inmunoglobulinas debido a causas adquiridas que impliquen una disminución 

en la producción o un incremento en la pérdida, a diferencia de los errores innatos 

de la inmunidad, que comprenden más de 400 desórdenes heredados o 

generados a partir de alteraciones genéticas espontáneas, caracterizados por 

una limitación intrínseca en la producción o funcionalidad de los anticuerpos. 

Diferenciar ambos grupos suele ser retador, por lo que se deben tomar en 

consideración ambos al momento de estudiar la hipogammaglobulinemia (Otani 

et al., 2022).  

La deficiencia secundaria de anticuerpos ocurre en un amplio espectro de 

enfermedades, de ahí la importancia de su reconocimiento tanto para médicos 

de atención primaria como en un tercer nivel de atención. Se considera que su 

presentación es hasta 30 veces superior a las causas primarias y en un 

porcentaje no despreciable reversibles, si la causa de fondo se trata.  Sin 

embargo, la hipogammaglobulinemia secundaria (SHG) se describe poco en la 

literatura y su manejo clínico se encuentra extrapolado a partir de la experiencia 

con los errores innatos de la inmunidad que tienen compromiso de la inmunidad 

adaptativa humoral. De las causas secundarias, los reportes y experiencia clínica 

se concentran el déficit de IgG, siendo la inmunoglobulina predominante y no 

tanto así en las formas aislada de déficit de IgA, IgM o subclases de IgG (Patel 

et al, 2019).  

La cuantificación de las inmunoglobulinas IgG, IgA, IgE y las cadenas ligeras 

kappa y lambda en los laboratorios clínicos se realizan de forma casi exclusiva 

con el sistema de nefelometría automatizada e inmunoturbidimetría. Estos 

métodos dejan atrás las mediciones manuales como la inmunodifusión radial 

(RID). La nefelometría es un análisis químico basado en el fenómeno de 

dispersión de la luz al pasar a través de un medio con partículas dispersas, que 

genera un índice refractario distinto para cada una de ellas. Estas partículas 

constan de inmunocomplejos suspendidos que se interrogan con una fuente de 



27 
 

luz intensa. Los fotones se reflejan en ángulos de 30 y 90 grados y son 

cuantificados por un tubo fotomultiplicador. El aumento de la intensidad de la luz 

en relación con el tiempo es determinado por las concentraciones de antígenos, 

anticuerpos y a partir de esto se genera una cuantificación. El ensayo de 

inmunoturbidimetría permite la determinación cuantitativa de proteínas 

(antígenos específicos) basado en el bloqueo de transmisión de luz a través de 

la suspensión de inmunocomplejos. Estos forman inmunoagregados insolubles 

que dispersan la luz y provocan cambios en la turbidez medida de forma 

proporcional a la concentración del antígeno (Detrick et al. 2006).  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Los rangos considerados como fisiológicos de inmunoglobulinas séricas varían 

según la edad, el sexo, el grupo étnico y el método aplicado para su medición 

(Bayram et al., 2019). En los niños recién nacidos los valores de 

inmunoglobulinas son casi idénticos a los observados en los adultos como 

resultado del traspaso transplacentario de la madre. Las concentraciones muy 

ILUSTRACIÓN 7 ESQUEMA GRÁFICO DEL FUNCIONAMIENTO DE 

LA NEFELOMETRÍA TOMADO DE: 

//ES.GOLDSITE.COM.CN/NEPHSTAR-PLUS-
PD45130043.HTML 



28 
 

bajas se observan en niños sanos a los 6 meses de nacimiento. Los niveles de 

inmunoglobulinas aumentan de forma progresiva hasta las concentraciones de 

adultos sean alcanzadas durante la adolescencia (Detrick et al. 2006). Los 

valores fisiológicos de referencia acorde a la edad son los siguientes: 

 

ILUSTRACIÓN 8 NIVELES DE INMUNOGLOBULINAS ACORDE A LA EDAD (TOMADO DE 

RICH R ET AL, 2019) 

A pesar de que no existe un límite universal de IgG para definir 

hipogammaglobulinemia, el significado clínico se basa en la susceptibilidad a la 

infección.  Los valores propuestos por la Academia Americana de Asma, Alergia 

e Inmunología para la población adulta son de IgG <700mg/dl, con una 

subclasificación de leve de 699 a 400mg/dl, moderada 399 a 200mg/dl y severa 

<199mg/dl.  Una definición de hipogammaglobulinemia aceptada de forma global 

de lo que se considera como SHG clínicamente significativa es difícil de 

establecer por la falta de consenso con respecto a lo que se considera como 

infección grave e infección recurrente en la bibliografía. Las últimas guías de la 

Academia Americana de Asma, Alergia e Inmunología proponen establecer como 

infección severa como aquella que requiera de hospitalización o antibioticoterapia 

intravenosa y se guía en los criterios de Jeffrey Modell para definir infecciones 

recurrentes (4 infecciones de oído por año, 2 o más infecciones de senos 

paranasales graves, 2 o más neumonías, o 2 más infecciones profundas). Dado 

que dichas definiciones son variables y sujetas a interpretación propia a partir de 

todo un contexto clínico, la literatura toma como rangos de referencia los 

descritos para errores innatos de la inmunidad.  



29 
 

La hipogammaglobulinemia secundaria al momento del abordaje diagnóstico se 

puede dividir en 2 grandes grupos: deficiencia en la producción o aumento en las 

pérdidas.  

 

Las guías publicadas y las recomendaciones para su terapéutica varían en su 

abordaje y manejo; esto es un reflejo de la heterogeneidad de la población y de 

las patologías responsables.  

Hipogammaglobulinemia asociada a medicamentos  
 

Muchos medicamentos que generan inmunosupresión se asocian con 

hipogammaglobulinemia secundaria, pero esto no precisamente correlaciona con 

infecciones recurrentes. Entre los grupos más estudiados están agentes 

biológicos, corticoesteroides, terapia target contra las células B y algunos tipos 

de quimioterapia. Respecto a medicamentos de uso cotidiano como los 

anticonvulsivantes y antipsicóticos; la fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, 

clopromazina y la lamotrigina se asocian con un descenso de los niveles de IgA.  

Además, existen reportes de caso en los que la lamotrigina y la carbamazepina 

ILUSTRACIÓN 9 CAUSAS COMUNES DE HIPOGAMMAGLOBULINEMIA SECUNDARIA  (PATEL ET AL, 2019) 



30 
 

producen descenso de niveles de IgG, desarrollando los pacientes una patología 

similar a la inmunodeficiencia común variable (Kaplan, 2018). Los medicamentos 

que inducen inmunosupresión se utilizan para el mantenimiento de la remisión 

clínica, disminuir las reactivaciones y como agentes ahorradores de esteroides 

en patologías autoinmunes y patología asociada a malignidad. Su uso, al igual 

que el beneficio clínico, conlleva efectos adversos en el sistema innato y 

adaptativo, este es principalmente perjudicial en pacientes con patologías que 

conlleven inmunodeficiencias de base. Por lo dicho, tratar autoinmunidad y 

malignidad sin el reconocimiento de inmunodeficiencias primarias puede 

aumentar el riesgo de forma significativa de infecciones y las complicaciones 

asociadas, de ahí la importancia del tamizaje previo a la introducción de este tipo 

de medicamentos. 

Medicamentos inmunosupresores no biológicos 

En este grupo se encuentran los glucocorticoides, sulfasalazina, mofetilo de 

micofenolato, metrotexate, azatioprina y agentes alquilantes. Su combinación 

lleva a un riesgo mayor y aumento en la severidad de hipogammaglobulinemia 

(Patel et al, 2019).  



31 
 

TABLA 3 MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES QUE CAUSAN 

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA ADAPTADO DE KAPLAN, 2018. 

 

 

Terapia Target contra las células B  

La activación aberrante y la proliferación de las células B es una de las vías 

fisiopatológicas presentes en trastornos linfoproliferativos y enfermedades 

autoinmunes. A partir de este descubrimiento, se ha logrado aprobar como 

terapias de primera línea medicamentos que depleten esta línea celular. La 

mayoría de estos medicamentos son anticuerpos monoclonales (mAb) que se 

unen al receptor CD20 y producen citotoxicidad mediada por anticuerpos, 

opsonización por complemento y apoptosis de las células B. El receptor CD20 se 

expresa en las células circulantes en sangre periférica y no se expresa en células 

de la médula ósea o células plasmáticas. Por lo tanto, se esperaría que los 

anticuerpos monoclonales anti CD20 no deberían eliminar el pool completo de 

células B y teóricamente no deberían comprometer la inmunidad humoral dado 

que los precursores que vienen de médula ósea no se encuentran directamente 

inhibidos. Sin embargo, la hipogammaglobulinemia se observa, reflejando la 



32 
 

limitación en la diferenciación de las células B. Las teorías establecidas para este 

hallazgo son la depleción de células B de memoria CD27+, alteración en el 

balance de las células T y/o las células presentadoras de antígeno y su 

interacción con las células B, y un bloqueo en la capacidad de maduración de las 

células B (Christou et al., 2017). 

 

ILUSTRACIÓN 10 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES 

ANTI CD 20 (CHRISTOU ET AL, 2017) 

La incidencia de hipogammaglobulinemia secundaria varía según la condición 

patológica de base del paciente y la terapia inmunosupresora o inmunoablativa 

concomitante que se brinde. La mayoría de información de este tema se 

encuentra en asociación con el uso de rituximab, el primer anticuerpo monoclonal 

quimérico anti CD20.  Este medicamento fue el primer mAb aprobado por la FDA 

en 1997 como tratamiento para el cáncer en pacientes con linfoma no Hodking 

CD20 positivos. Este ejerce sus acciones por señalización directa de apoptosis 

por medio de las vías dependientes e independientes de caspasas; la porción Fc 

del anticuerpo puede inducir citotoxicidad mediada por complemento y lisis de las 

células B por medio del complejo ataque de membrana; induce citotoxicidad 



33 
 

mediada por anticuerpos cuando su región Fc se une al FcγRIIIa de las células 

natural killers y se puede generar fagocitosis dependiente de anticuerpos cuando 

los macrófagos reconocen células marcadas por Rituximab ( Tejas y Barmetter, 

2023). El objetivo de utilizar este tratamiento consiste en erradicar las clonas B 

malignas y prevenir la producción de auto anticuerpos por medio de células 

plasmáticas de corta vida autorreactivas derivadas de las células B que expresan 

CD20 (Christou et al., 2017).  No existe una verdadera frecuencia establecida de 

la presentación de hipogammaglobulinemia y limitación en la reconstitución de 

las células B dada la faltante de estudios prospectivos en diferentes tipos de 

cohorte. Además, la significancia clínica de este hallazgo es controversial ante la 

discrepancia entre pacientes con presentación de infecciones graves versus 

aquellos que se mantienen asintomáticos, lo cual hace pensar que existen otros 

factores correlacionados que facilitan el paso a la infección. Hay también una 

segunda generación de anti CD20 que suelen ser más efectivos y mejor tolerados 

ante su menor capacidad de inmunogenicidad. Entre ellos se encuentra el 

Ofatunumub, un anticuerpo monoclonal humano tipo IgG1 -к, que se une de 

forma específica a la porción corta y larga de los loops extracelulares del CD20. 

Su aprobación inicial se dio en el 2019 para su uso en pacientes con Leucemia 

Linfocítica Crónica en pacientes refractarios a Fludarabina y Alemtuzumab pero 

actualmente también se extiende su uso a artritis reumatoide, linfoma no Hodking 

folicular, linfoma difuso de células B y esclerosis múltiple (Sacco y Abraham, 

2018). 

Los estudios clínicos respaldan el uso de Rituximab en los últimos veinte años 

de forma persistente, unos de los anticuerpos monoclonales más ampliamente 

usados y presente en muchos esquemas de tratamiento de diversas 

especialidades inclusive con indicación off label (Barmettler et al., 2018). Los 

datos de prevalencia de hipogammaglobulinemia se basan principalmente en 

estudios retrospectivos de adultos en pacientes con linfoma y enfermedades 

autoinmunes, particularmente artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. 

La mayoría de estos estudios definen hipogammaglobulinemia como valores 

séricos de IgG < 6g/dl; otros utilizan 5.65, 5.8 o como corte más alto 7g/dl, sin 



34 
 

establecer diferencia en relación con la edad del paciente. Además, establecen 

una diferenciación entre hipogammaglobulinemia como hallazgo de laboratorio e 

hipogammaglobulinemia sintomática como descenso de IgG en valores descritos 

e infecciones no asociadas a neutropenia.  

TABLA 4 ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE ESTUDIOS DE COHORTE DESCRIBIENDO LA 

PREVALENCIA DE HIPOGAMMAGLOBULINEMIA Y LA INCIDENCIA DE INFECCIÓN EN 

PACIENTES TRATADOS CON RITUXIMAB POR LINFOMA (ADAPTADO DE SACCO Y 

ABRAHAM, 2018) 

 

En las cohortes que trataron linfomas, la prevalencia general de 

hipogammaglobulinemia fue de 39-42%, sin embargo, la 

hipogammaglobulinemia sintomática fue significativamente menor, siendo esta 

de un 6%. Además, la incidencia de procesos infecciosos no fue estadísticamente 

mayor en los pacientes que tuvieron hipogammaglobulinemia de novo con el uso 

de rituximab versus aquello que tenían hipogammaglobulinemia instaurada pre 

tratamiento. Los factores concomitantes que se asociaron a mayor riesgo de 

infección fueron a los que se le asoció de forma concomitante un trasplante 

autólogo.  

 



35 
 

 

Los estudios asociados con Artritis Reumatoide describen una prevalencia menor 

de hipogammaglobulinemia en relación con las neoplasias hematológicas. De los 

procesos infecciosos desarrollados, la forma de presentación más común grave 

fueron las infecciones sinopulmonares. Los pacientes con 

hipogammaglobulinemia prolongada e infecciones serias tenían una tasa de 

infecciones considerables inclusive antes de la hipogammaglobulinemia, lo que 

sugiere otros factores de riesgo correlacionados con el desarrollo de las mismas 

(Van Vollehoven et al., 2015). En pacientes con LES, la prevalencia de 

hipogammaglobulinemia varía entre 14% y 26%. La mayoría de estos estudios 

retrospectivos no logran describir el tiempo específico de desarrollo de la 

TABLA 5 ANÁLISIS DE COHORTE DESCRIPTIVAS DE LA PREVALENCIA DE HIPOGAMMAGLOBULINEMIA E 

INCIDENCIA DE INFECCIÓN EN PACIENTES CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y USO DE RITUXIMAB COMO 

TERAPIA (ADAPTADO DE SACCO Y ABRAHAM, 2018) 



36 
 

hipogammaglobulinemia en relación con la infusión de Rituximab. La 

heterogeneidad de la población en los diferentes grupos de tratamiento refleja la 

variedad en la prevalencia de hipogammaglobulinemia, infecciones asociadas y 

la dinámica de reconstitución de la población de células B (Sacco y Abraham, 

2018). Llama la atención que, en las poblaciones, tanto hematológicas como de 

enfermedades autoinmunitaria, donde se midieron los diversos isotipos de 

inmunoglobulinas, la IgM se documentó baja en un mayor porcentaje de la 

población, aunque se desconoce hasta el momento su factor pronóstico y, por 

tanto, su significado clínico. Solo Nishio et al. reportaron niveles menores de IgG 

e IgA en pacientes con hipogammaglobulinemia, siendo estos tratados con 

Rituximab y un trasplante autólogo.  

En resumen, se puede definir que en un gran porcentaje de los casos la 

hipogammaglobulinemia es de causa multifactorial; en el de las enfermedades 

autoinmunitarias es secundaria a inflamación persistente, uso de glucocorticoides 

y terapia inmunomoduladora concomitante. La IgG baja se ha asociado 

principalmente con el uso previo de Mofetilo de Micofenolato. Evidencia con otros 

inmunosupresores como Ciclofosfamida son variados por la heterogeneidad de 

la población a la que se le aplica, su contribución a la hipogammaglobulinemia 

no se ve replicada en patologías como el lupus eritematoso sistémico (Tejas y 

Barmettler, 2023).   En patología hematológica, la combinación de Rituximab con 

quimioterapia lleva a hipogammaglobulinemia persistente y un arresto en la 

diferenciación de las células B, siendo el medicamento más asociado, la 

Fludarabina.  

Además, se ha visto este mismo hallazgo en pacientes que utilizan Rituximab y 

posteriormente se someten a un trasplante autólogo. Otro factor de riesgo a tomar 

en cuenta, del cual aún no se ha podido dilucidar su peso, es la diferencia en los 

protocolos de aplicación y la dosis de Rituximab a la que se exponen los 

pacientes. La dosis estándar para enfermedades del tejido conectivo es 1000mg 

separados por 1 mes, mientras que la dosis para linfomas, citopenias 

autoinmunes y vasculitis se ajusta según superficie corporal, con una dosis 



37 
 

promedio de 375mg/m2.  Es difícil que al paciente se le aplique como opción 

terapéutica una única dosis de Rituximab, pero sí se ha observado que el riesgo 

es mayor conforme más dosis se apliquen (Casulo et al., 2013). En pacientes con 

linfoma que reciben más de ocho dosis de Rituximab, se ha observado una 

incidencia mayor de hipogammaglobulinemia prolongada (más de seis meses) 

(Finlanovsky et al., 2016).  Un factor de riesgo genético son los polimorfismos en 

el gen FCGR3A (gen que codifica para el receptor CD16, expresado en las 

células NK), ya que mutaciones homocigotas de 158 V/V hacen que exista mayor 

afinidad del Rituximab hacia su receptor y por lo tanto una mejora en la respuesta 

clínica del tratamiento, pero mayor riesgo de hipogammaglobulinemia (Sacco y 

Abraham, 2018).  



38 
 

 

Si se habla específicamente de riesgo de infección asociado a 

hipogammaglobulinemia, los factores más descritos se pueden clasificar en 4 

categorías: inmunológicos, farmacológicos, comorbilidades clínicas y 

demográficos. Respecto a las condiciones inmunológicas, los niveles de IgG 

bajos previos y ciclos prolongados de rituximab son los principales factores de 

TABLA 6 FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A INFECCIÓN POST INFUSIÓN DE RITUXIMAB (ADAPATADO DE 

CHRISTOU ET AL, 2018). 



39 
 

riesgo asociados, apoyando el tamizaje inmunológico de los pacientes previo a 

la terapia.  En el área farmacológica, el uso concomitante de esteroides y el uso 

de medicaciones de tipo mieloablativo se asocian a mayor riesgo de infección. 

Respecto a comorbilidades, la presencia de insuficiencia cardiaca, enfermedad 

pulmonar, diabetes y compromiso extraarticular en la Artritis Reumatoide son los 

factores asociados y respecto a características demográficas, la que presenta 

mayor peso es la edad avanzada (Tejas y Barmettler, 2023) (Christou et al., 

2018). 

El tiempo que se reconoce como normal en la mayoría de los estudios para llegar 

a niveles de inmunoglobulinas basales posterior al tratamiento es de 6 meses 

cuando el rituximab se utiliza como monoterapia y de 6 -9 meses en pacientes 

que lo reciben en combinación con quimioterapia (Christou et al, 2017) 

(Barmettler et al., 2018). El estudio realizado por Barmetller et al. en el 2018 es 

el más grande publicado en relación a la aplicación de rituximab y la asociación 

con los niveles de inmunoglobulinas y riesgo de infección y mortalidad. Contaba 

con una población total 4479 pacientes, con diversidad de patologías (cáncer, 

enfermedades autoinmunes, desórdenes hematológicos e inmunodeficiencias 

primarias), a los que se les aplicó rituximab como parte de su tratamiento; con 

una edad superior a los 14 años y que al menos contaron con 3 citas de 

seguimiento post aplicación de rituximab. El estudio descubrió que un 85.4% de 

los pacientes no contaban con niveles de inmunoglobulinas previo al uso de la 

terapia CD20, a pesar de que valores bajos pre tratamiento se ha establecido 

como un factor de riesgo para desarrollar procesos infecciosos. De los que sí 

contaban con niveles basales, se observó que hubo un empeoramiento de las 

inmunoglobulinas con el uso de la terapia anti CD20.  En relación con las 

infecciones, 28.2% de los pacientes presentaron infecciones que requirieron 

hospitalización, principalmente en los primeros 6 meses. No hubo diferencia 

estadística en lo que respecta a los diferentes grupos etiológicos de la 

enfermedad de base.  Además, la cantidad de pacientes al que se le hizo un 

fenotipo de las células B era insuficiente, lo que limitaba una predicción de la 

recuperación celular.  



40 
 

En lo que respecta al proceso de reconstitución de la población B, esta varía en 

temporalidad en dependencia a la duración del tratamiento, contexto clínico de 

fondo y la edad, entre otros factores. La mayoría de marcadores con los que se 

cuenta, específicamente la citometría de flujo básica, mide de forma parcial este 

proceso, ya que solo cuantifica linfocitos B en sangre periférica; esta es una 

representación pequeña de la población celular total alojada principalmente en 

órganos linfáticos primarios.  El proceso de reconstitución imita el orden 

ontogénico; si se realiza una citometría de flujo extendida (PIDOT), se puede 

observar durante el proceso de reconstitución una disminución de las células 

switched de memoria B (IgD-CD27+) y un incremento de las células B naive 

(IgD+CD27-). Repetir la dosis de rituximab aparenta aumentar el riesgo de 

depleción prolongada de las células B, mientras que su combinación con 

quimioterapia retrasa el proceso de reconstitución. Para estos pacientes en los 

que el tiempo reconstitución se prolonga más de lo esperado se ha utilizado el 

término Inmunodeficiencia Persistente después del tratamiento con 

medicamentos inmunomoduladores (PITID) (Christou et al., 2017) (Sacco y 

Abraham, 2018). 

A partir de estos hallazgos, según la evolución clínica del paciente, se podría 

clasificar en 4 grandes grupos:  

• Pacientes con hipogammaglobulinemia pero que tiene una recuperación 

numérica de las células B periféricas. 

• Pacientes que no han recuperado la población B total para el tiempo 

esperado pero que no desarrollan hipogammaglobulinemia. 

• Pacientes con hipogammaglobulinemia sin recuperación numérica de las 

células B periféricas. 

• Pacientes con hipogammaglobulinemia con conteos normales de 

CD19/CD20, pero niveles bajos de células B switched en la citometría 

extendida.  

Los estudios existentes hasta la actualidad no definen qué porcentaje de 

pacientes se categoriza en cada uno de los cuatro grupos y si esta 



41 
 

caracterización correlaciona con el tipo de tratamiento que recibe el paciente 

(Sacco y Abraham, 2018).  

En patologías neurológicas como lo es la esclerosis múltiple, la terapia anti C20 

se vuelve uno de los pilares de tratamiento, siendo el Ofatunumab, Ocrelizumab 

y el Ublituximab los medicamentos aprobados por la FDA. A pesar de que el 

rituximab no tiene una indicación abalada para dicha patología, este 

medicamento se ha utilizado de forma extensa en esclerosis múltiple y 

neuromomielitis óptica por más de una década.  El ocrelizumab es un anticuerpo 

monoclonal humanizado anti CD 20 que ha demostrado eficacia en esclerosis 

múltiple remitente y recurrente y la forma primaria progresiva. Los protocolos que 

sustentan su uso, OPERA I/II y ORATORIO excluyeron pacientes que pre 

selección tuviesen niveles de IgG por debajo del 18% de lo que se considera 

normal o 8% del rango normal para IgM. De forma similar, los protocolos de 

ofatunumab, ASCLEPIOS I/II excluyeron pacientes en la pre selección que tenían 

IgG e IgM por debajo de rangos normales e indicaban interrupción del 

medicamento si las inmunoglobulinas descendían 20% y 10% respectivamente. 

Ante dichas excepciones y discontinuación del tratamiento, se limitó la capacidad 

de captar el riesgo de hipogammaglobulinemia asociado al medicamento. En un 

análisis de seguridad de los estudios ASCLEPIOS I/II, APLIOS, APOLITOS y 

ALITHIOS, para un total de 1969 pacientes, que incluían aquellos que utilizaban 

ofatunumab desde un inicio y aquellos que iniciaron con Teriflunomide y 

cambiaron a ofatunumb; solo 2 (0.1%) tuvieron interrupción del tratamiento de 

forma temporal y 4 (0.2%) tuvieron interrupciones permanentes debido a niveles 

bajos de IgG. En el estudio ULTIMATE de ublituximab, la proporción de los 

pacientes con niveles de IgG por debajo del valor normal se mantuvo estable en 

las 96 semanas de seguimiento y los niveles fueron similares con teriflunamide 

(una terapia que no es anti CD20). En un estudio retrospectivo conducido en la 

Universidad de Cleveland, se reclutaron a los pacientes con patología 

neuroinmunológica que recibieron tratamiento con ocrelizumab o rituximab entre 

los años 2017 y 2022, esto con el fin de valorar la incidencia y los factores de 

riesgo para hipogammaglobulinemia. La incidencia de hipogammaglobulinemia 



42 
 

fue de 12%, siendo una tasa inferior a estudios similares en los que los pacientes 

se exponían únicamente a rituximab. Además, el rituximab se asoció con 

mayores infecciones totales comparado con ocrelizumab. A pesar de que las 

infecciones serias fueron más en pacientes con hipogammaglobulinemia, no se 

estableció un valor estadísticamente significativo. De los 21 pacientes que 

desarrollaron infecciones serias, el tiempo prolongado de tratamiento y la 

linfopenia eran factores asociados compartidos en dicha población. Una de las 

principales limitantes de este estudio era que un gran porcentaje de los pacientes 

(>50%) no contaban con valores séricos de inmunoglobulinas previo a recibir la 

terapia, por lo que no se puede analizar este factor como contribuyente en la 

evolución clínica del paciente (Mears et al., 2023). El rituximab y el ocrelizumab 

comparten epítopos en el dominio extracelular CD20, mientras que ofatunumab 

y ublituximab comparten un epítopo externo a CD20. Este sitio de acción y las 

diferencias de estructura de los anticuerpos monoclonales pueden contribuir a los 

diferentes mecanismos de depleción de las células B y por lo que tanto limitar la 

expresión de inmunoglobulinas principalmente con rituximab y ocrelizumab, 

además de que estos medicamentos cuentan con estudios de mayor seguimiento 

en tiempo en comparación con ofatunumab y ublituximab. Respecto a la IgM, los 

niveles de esta inmunoglobulina disminuyen con el tiempo en relación con que 

se utiliza la terapia. Estos parecen disminuir previo a los niveles de IgG, por lo 

que se podría considerar como un eventual marcador predictivo de descenso de 

IgG. El estudio de la asociación de hipogammaglobulinemia con procesos 

infecciosos ha demostrado por medio de análisis de seguridad en fase 3 con el 

uso de ocrelizumab, descubrieron que el riesgo de infecciones serias era de 5.68 

por cada 100 pacientes con inmunoglobulinas bajas (< 565mg/dl) comparada con 

2.16 por cada 100 pacientes con inmunoglobulinas en rangos normales, en 

cambio con ofatunumab no hay asociación en estudios, entre el descenso de 

anticuerpos y el riesgo de infecciones. Como en las poblaciones descritas de 

previo, sí se han establecido factores de riesgo preexistentes que aumenten las 

posibilidades de infección en pacientes que utilizan rituximab. Factores propios 

de la enfermedad que también se han considerado de importancia son el sexo 



43 
 

masculino, edad superior a 55 años, la presencia de discapacidad física y el uso 

de medicamentos de previo como el natalizumab y el fingolimod (Alvarez et al., 

2023). 

 

Terapia con antígenos quiméricos contra el receptor de la célula T (CAR-T) 

La terapia basada en células CART es una inmunoterapia novedosa. Los 

linfocitos T son genéticamente modificados y utilizan un vector viral que posee un 

receptor de antígeno quimérico. Este receptor codifica para un dominio 

extracelular que logra reconocer el tumor (como el CD19 que reconoce las células 

B) y este a su vez se mantiene unido a un dominio intracelular que produce una 

señalización para la activación de la célula T. Los mecanismos a partir de los 

cuales se disminuye la inmunidad son multifactoriales. Primeramente, las 

patologías tratadas con esta terapia de forma basal implican disfunción inmune, 

además, en la mayoría de los pacientes que se opta por esta medicación ya han 

recibido al menos 3 líneas de terapias previas, lo que implica un cúmulo de 

disfunción inmune ya presente en el paciente. El medicamento como tal, a partir 

del mecanismo descrito, puede desarrollar aplasia de células B e 

hipogammaglobulinemia; ambas condiciones capaces de predisponer a 

infecciones de forma inmediata post exposición o años después. Estas 

consecuencias son esperadas cuando el target de la célula CART es el CD19; 

una glicoproteína transmembrana que se puede encontrar en las células B 

malignas y en los linfomas de células B. La aplasia resulta de la falta de 

diferenciación por parte de la terapia entre células B normales versus aquellas 

que se consideran patológicas. La severidad y la duración de la aplasia de células 

B puede servir como una medida farmacodinámica de la persistencia y 

funcionalidad de las células CART infundidas. La depleción de células B ocurre 

después de 2 semanas a 1 mes de infusión. La hipogammaglobulinemia se ha 

descrito de incidencia variable en la bibliografía. Después de 90 días de infusión, 

la hipogammaglobulinemia (definida como IgG < 400mg/dl) se presenta el 35%, 

27% y 46% de los pacientes adultos entre los días 15-30, 31-60 y 61-90 



44 
 

respectivamente (Hill et al., 2018). La hipogammaglobulinemia es más frecuente 

en los niños en comparación con la población adulto, su incidencia fue descrita 

en estudios realizados en infantes de hasta un 100%. Este hallazgo puede estar 

en relación a que la maduración de algunas subclases de inmunoglobulinas se 

concluye en etapas más avanzadas de la vida y la menor cantidad de población 

de células plasmáticas protectoras por una menor exposición antigénica (Wat y 

Barmettler,2021).  

En los pacientes que reciben células CART, las infecciones se han documentado 

de un 23-42% en el primer mes, siendo el 80% de estas de presentación en los 

primeros 10 días; sin embargo, los estudios en adultos que establezcan una 

relación de causalidad entre infecciones e hipogammaglobulinemia son pocos. 

Un factor contribuyente a los procesos infecciosos es el uso de quimioterapia que 

depleta la línea linfoide previo a recibir la infusión células CART, para así 

disminuir de forma significativa las células T reguladoras y otras células inmunes, 

de esta manera mejoran la función de las células T y la eficacia de la actividad 

anti tumoral de las células CART infundidas. La combinación de fludarabina y 

ciclofosfamida ha sido utilizada en la mayoría de los estudios hasta el día de hoy. 

Existen 5 estudios (4 en adultos y 1 en niños) que han investigado la infección en 

asociación con la terapia CART. Cuatro estudios fueron de carácter retrospectivo; 

los rangos de infección temprana, definida como menor a treinta días fue de 17- 

42% y de infección tardía, definida como mayor a treinta días, fue de 14-31% 

(Bupha-Intr et al., 2020) (Wat y Barmettler,2021).  

El estudio más grande, liderado por Hill et al., valoró una población total de 133 

pacientes tratados en estudio abierto con una población mixta de neoplasias 

hematológicas. En los primeros 28 días seguidos del uso de células CART, 23% 

de los pacientes desarrollaron 43 infecciones, para una densidad de infecciones 

de 1.19 por cada 100 días. La densidad de infecciones descendió a 0.67 por cada 

100 días entre el día 29 y 90 post infusión. En los primeros 28 días las infecciones 

bacterianas eran las más usuales y aproximadamente la mitad desarrollaron 

bacteriemia. La mayoría de las infecciones eran de leves a moderadas y solo 



45 
 

hubo 2 muertes relacionadas. Después de los 90 días seguidos de la infusión, la 

densidad de infecciones se mantuvo en 0.55 por cada 100 días.  Ante lo descrito 

y la limitada cantidad de estudios, las recomendaciones para el manejo de estos 

pacientes y los efectos secundarios se basan en opiniones de expertos.  

Hipogammaglobulinemia post trasplante  
 

Las infecciones son complicaciones recurrentes, principalmente en los primeros 

años post trasplante y determinantes en la morbilidad mortalidad del paciente, 

por lo que identificar a aquellos con factores de riesgo es de suma importancia. 

De estos factores de riesgo, en los últimos años se ha tomado especial 

importancia la inmunidad humoral, específicamente a la asociación entre 

hipogammaglobulinemia y el riesgo de infecciones. La hipogammaglobulinemia 

definida como IgG <700mg/dl es una complicación común post trasplante de 

órgano sólido y trasplante hematopoyético, aunque su forma severa que consiste 

en niveles de IgG <400mg/dl es menos prevalente, pero parece generar un 

impacto adverso en la tasa de infecciones y mortalidad.  Uno de los principales 

inconvenientes es el número limitado de pacientes en los estudios clínicos, por 

lo que demostrar el impacto del uso de inmunoglobulina y su peso en la evolución 

del paciente ha resultado difícil (Augusto et al, 2016) (Florescu et al. 2014). Por 

dicha causa, la suplementación con inmunoglobulina es conflictiva y no existe 

una práctica uniforme entre las diversas sociedades para su uso. La 

inmunosupresión requerida para evitar el rechazo tiene un papel fundamental en 

este fenómeno inmunológico, además de factores como el tipo de trasplante y la 

edad del receptor. La incidencia de hipogammaglobulinemia en adultos está 

descrita de forma bastante limitada pero los reportes sugieren prevalencias de un 

6-50% en receptores de riñón y de un 77% en receptores de médula en la 

población pediátrica (Bourassae – Blanchett et al., 2017). En pacientes con 

trasplante de órgano sólido con hipogammaglobulinemia severa presentan un 

incremento en el riesgo de citomegalovirus, hongos, infecciones respiratorias y 

una mortalidad más alta el primer año sobre cualquier causa. A pesar de estos 

hallazgos, los escasos estudios presentes no han demostrado que el aumento en 



46 
 

los niveles de inmunoglobulinas mejore la evolución clínica de estos pacientes y 

de aquí la diferencia en el manejo a nivel mundial.  

Canadá es uno de los países referentes en el tema trasplante. Por ello, en el 

2016 se realizó una encuesta a nivel nacional que buscaba evaluar las prácticas 

en relación con la hipogammaglobulinemia y el uso de inmunoglobulina 

intravenosa en esta población. Se realizó un cuestionario de 7 preguntas que se 

distribuyó en 23 centros de trasplante hematopoyético y 24 centros encargados 

de trasplante de órgano sólido. La encuesta para trasplante hematopoyético fue 

dividida en 2 partes: una referente al trasplante alogénico y la otra en relación 

con el trasplante autólogo. Respecto al trasplante de órgano sólido, es importante 

recalcar que la mayoría de los centros participantes realizaban >50 trasplantes 

anuales. De los que se recibió respuesta (15 centros), el 80% no medían de forma 

rutinaria en el periodo pre trasplante y de forma similar, el 87% no medían niveles 

de inmunoglobulina en el periodo post trasplante. Ningún centro utilizó 

inmunoglobulina para reducción de infecciones. Respecto a los trasplantes 

hematopoyéticos, en los de tipo alogénico, el 67% de los que respondieron (12 

centros respondieron) no miden de forma rutinaria los niveles de 

inmunoglobulinas. En contraste, estos sí se miden de forma rutinaria en el periodo 

post trasplante; además el 58% prescribieron inmunoglobulina para la prevención 

de infecciones. En el tipo autólogo, las cifras descritas son bastante similares a 

excepción de que el uso de gammaglobulina IV no era práctica usual (Bourassae 

– Blanchett et al., 2017). 

Hipogammaglobulinemia asociada a pérdida de proteínas  
 

Enteropatía perdedora de proteínas  

La enteropatía perdedora de proteínas es una condición relativamente rara 

determinada a partir de la pérdida excesiva de proteínas por el lumen 

gastrointestinal. No existe una definición precisa o corte específico de 

proteinemia. La enteropatía es un marcador de peor pronóstico, pero se 

considera más como un factor predictor de evolución de su enfermedad de fondo. 



47 
 

La pérdida de albúmina fisiológica por vía gastrointestinal responde al 

catabolismo de un 2-5% de albúmina sérica, sin embargo, en pacientes con esta 

condición la pérdida puede ser hasta de un 60%. Para que la albúmina descienda 

en sangre debe de existir una pérdida de 17 veces el valor fisiológico. Casi todas 

las proteínas sanguíneas pueden estar comprometidas, siendo principalmente 

las de vida media más prolongada como albúmina, las inmunoglobulinas (IgA, 

IgM, IgA), fibrinógeno, lipoproteínas, alfa 1 anti tripsina, transferrina y 

ceruplasmina las más involucradas. Más de 60 patologías se han asociado a esta 

condición y para estudio se pueden clasificar en 3 grandes grupos: enfermedades 

con incremento de la presión intersticial, enfermedades que implican lesiones 

erosivas de la mucosa y condiciones intestinales que generan una mucosa más 

permeable (Elli et al., 2020).  

Existe muy poca evidencia de que esta condición perdedora de proteínas 

constituya un factor de riesgo para infecciones, sin embargo, existe un reporte de 

caso de hipogammaglobulinemia secundaria a enfermedad de Waldmann. Este 

es un desorden caracterizado por presentar una linfagiectasia intestinal primaria 

resultado en la pérdida de linfa en el intestino delgado que resulta en pérdida 

proteica y finalmente linfopenia, hipoalbuminemia e hipogammaglobulinemia. En 

este caso, el paciente de 26 años fue diagnosticado a los 3 años y fue tratado de 

forma inicial con triglicéridos de cadena media. Se mantuvo asintomático hasta 

los 23 años donde presentó infecciones de tracto respiratorio superior e inferior 

de forma repetitiva y ante hipogammaglobulinemia persistente se inicia 

inmunoglobulina subcutánea que logra mantener niveles de IgG estables y 

parámetros normales en sangre. No se habla respecto a evolución clínica y el 

impacto de la terapia (Patuzzo et al., 2016). Es importante descartar errores 

innatos de la inmunidad en estos pacientes dado que las manifestaciones 

gastrointestinales recurrentes pueden ser su síntoma inicial de presentación.  

Nefropatía perdedora de proteínas  

No existe evidencia bibliográfica que haya estudiado la incidencia de 

hipogammaglobulinemia y riesgo de infecciones en pacientes con 



48 
 

glomerulopatías y síndrome nefrótico secundario. Las guías KDIGO 2022 no 

establecen ninguna recomendación al respecto.  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



49 
 

Capítulo 3 Inmunoglobulina como terapia médica  
 

La aplicación clínica de la inmunoglobulina como agente terapéutico data de más 

de 100 años, a partir del estudio realizado por el alemán Emil Behring en 1890. 

Este ganó en 1901 el premio Nobel de medicina a partir de su observación en 

conjunto con su colega Shibasaburo Kitasato, del papel de la aplicación del suero 

inmune en la mejoraría de la enfermedad secundaria a difteria y tétanos. Ellos 

probaron que al sustraer suero sanguíneo de conejos que fueran inmunizados 

con toxina tetánica y que posteriormente fuera transferido a conejos sanos, los 

protegía del desarrollo de la enfermedad. De este modo, su primer uso fue como 

profilaxis y tratamiento de enfermedades infecciosas (Eibil, 2008). En 1941, las 

técnicas desarrolladas por Cohn et al. en Estados Unidos generaron un proceso 

que permitía la producción a larga escala de inmunoglobulina, favoreciendo su 

uso inclusive en la Segunda Guerra Mundial (Guo et al., 2018). Esta técnica se 

basaba en fraccionar componentes a partir de bajas concentraciones de alcohol, 

reducción de pH y disminuyendo la fuerza iónica. Este procedimiento se realizaba 

a temperaturas bajas para reducir el riesgo de contaminación (Barahona et al., 

2016). Los primeros productos de inmunoglobulina fueron dados para el control 

de infecciones como poliomielitis, varicela, sarampión, rubeola, hepatitis A y 

tosferina. Después del descubrimiento de la agammaglobulinemia de Bruton en 

1952, la sustitución de inmunoglobulinas se convirtió en una nueva indicación, 

pero no fue hasta 1979 que la terapia con inmunoglobulina intravenosa fue 

aprobada por la American Food and Drug Administration (FDA). Inicialmente la 

preparación se aplicaba de forma intramuscular con la limitación que solo se 

podían aplicar pequeñas dosis, dado que generaba irritación y la presencia de la 

degradación proteolítica local. Se limitaba su uso intravenoso debido a la 

presencia de agregados purificados de inmunoglobulinas que llevaba a 

reacciones adversas severas por la activación de complemento. El desarrollo de 

tecnologías de purificación permitió la eliminación de los agregados y por lo tanto 

evitaba la activación del sistema inmunológico. En 1981, durante el tratamiento 

de 2 niños con hipogammaglobulinemia y que de forma concomitante 



50 
 

presentaban púrpura trombocitopénica idiopática, se observó una mejora en el 

conteo plaquetario con la infusión de inmunoglobulina intravenosa (IVIG); 

estudios posteriores confirmaron este hallazgo y se estableció el rol 

inmunomodulador de esta medicación (Stangel, 2006).  

Composición y farmacocinética  
 

La inmunoglobulina intravenosa es una molécula autóloga que contiene como 

sustancia activa anticuerpos policlonales del isotipo IgG sintetizadas a partir de 

un estímulo, tomados de hemo componentes de donadores sanos. El plasma 

utilizado en la producción de IVIG viene de 2 orígenes, 20% de donadores de 

sangre y 80% de donadores propiamente de plasma. Las unidades de plasma 

son agrupadas y el tamaño de cada pool varía según la industria farmacéutica 

que lo prepare; este corresponde a un mínimo de 1000 donadores. Los miles de 

donadores que conforman este pool de plasma permiten el aislamiento de 

muchos anticuerpos co