UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO PROGRAMA DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS Descripción del impacto reportado en la literatura científica en el periodo entre 2010-2024 de la omisión la disección axilar completa en pacientes con cáncer de mama y ganglio centinela positivo después de la terapia neoadyuvante comparado con aquellos a quienes sí se les realiza la disección Trabajo Final de Graduación sometido a la consideración del comité de la Especialidad en Cirugía General para optar por el grado y título de Especialista en Cirugía General María Alejandra Chaves Chaves Ciudad Universidad Rodrigo Facio, Costa Rica 2024 ii DEDICATORIA Y AGRADECIMIENTOS Dedicada a mi papá y mi mamá; todo lo que he logrado ha sido gracias a ellos. Gracias a mi novio Mario, por haber sido un apoyo incondicional en este proceso. Gracias a mis perritos Agustín y Valentina, por acompañarme en todas las trasnochadas. Gracias a mis amigos, por cada salida, cada fiesta, cada paseo que hicieron este proceso más fácil. Gracias al Dr. Blanco, no solo por haber sido un profesor excepcional, sino también por los consejos profesionales y de vida que nos da a todos los residentes. iii iv v vi Resumen En las últimas décadas, el manejo quirúrgico del cáncer de mama ha experimentado cambios significativos, particularmente en lo que respecta al tratamiento de la axila. La introducción de la biopsia del ganglio centinela (BGC) ha revolucionado la forma en que los cirujanos abordan el manejo de los ganglios linfáticos sin necesidad de realizar una disección axilar completa (ALND). Esta tesis se centra en la evaluación del impacto de omitir la disección axilar completa en pacientes con cáncer de mama que presentan un ganglio centinela positivo tras recibir terapia neoadyuvante, en comparación con aquellos a quienes sí se les realiza la ALND. A través de una revisión exhaustiva de la literatura científica publicada entre 2010 y 2024, se abordan diversos aspectos clave, incluyendo las características clínicas de las pacientes, las complicaciones postquirúrgicas, la sobrevida libre de progresión, la sobrevida global y las tasas de recurrencia local. Los resultados obtenidos indican que la biopsia del ganglio centinela, como alternativa a la ALND, presenta ventajas significativas en la reducción de la morbilidad, entre las que se destaca una menor incidencia de linfedema, dolor crónico y otras complicaciones asociadas con la ALND. Además, se observa que la omisión de la ALND no compromete la eficacia oncológica en términos de recurrencia locorregional y supervivencia global, siempre que se seleccione adecuadamente a las pacientes. La investigación resalta la importancia de un enfoque personalizado y multidisciplinario en la toma de decisiones quirúrgicas, considerando no solo las características del tumor, sino también la respuesta individual a la neoadyuvancia y las condiciones clínicas de cada paciente. En conclusión, la BGC se perfila como una estrategia segura y eficaz para mejorar la calidad de vida de las pacientes, ya que reduce la morbilidad sin incrementar el riesgo de recurrencia o afectar negativamente la supervivencia a largo plazo. vii Summary In recent decades, the surgical management of breast cancer has undergone significant changes, particularly concerning axillary treatment. The introduction of sentinel lymph node biopsy (SLNB) has revolutionized the way surgeons approach lymph node management without the need for complete axillary lymph node dissection (ALND). This thesis focuses on evaluating the impact of omitting complete axillary lymph node dissection in breast cancer patients with a positive sentinel lymph node following neoadjuvant therapy, compared to those who undergo ALND. Through a comprehensive review of the scientific literature published between 2010 and 2024, various key aspects are addressed, including the clinical characteristics of patients, postoperative complications, progression-free survival, overall survival, and local recurrence rates. The findings indicate that sentinel lymph node biopsy, as an alternative to ALND, offers significant advantages in reducing morbidity, particularly with a lower incidence of lymphedema, chronic pain, and other complications associated with ALND. Additionally, it is observed that omitting ALND does not compromise oncological efficacy in terms of locoregional recurrence and overall survival, provided that patients are appropriately selected. The research highlights the importance of a personalized and multidisciplinary approach in surgical decision- making, considering not only the tumor characteristics but also the individual response to neoadjuvant therapy and the clinical conditions of each patient. In conclusion, SLNB emerges as a safe and effective strategy to improve the quality of life for patients, reducing morbidity without increasing the risk of recurrence or negatively impacting long-term survival viii Tabla de contenido Resumen .................................................................................................................... vi Summary................................................................................................................... vii Tabla de contenido ................................................................................................. viii Lista de abreviaturas .............................................................................................. xii Índice de figuras ...................................................................................................... xv Capítulo I: Introducción y objetivos ..................................................................... 16 1.1 Introducción .................................................................................................... 16 1.2 Justificación .................................................................................................... 17 1.3 Formulación del problema expandido ............................................................ 18 1.4 Objetivos ......................................................................................................... 19 1.4.1 Objetivo general .................................................................................. 19 1.4.2 Objetivos específicos detallados .......................................................... 19 1.5 Metodología detallada .................................................................................... 20 1.5.1 Selección de estudios y proceso de revisión .......................................... 20 1.6 Alcances y limitaciones................................................................................... 20 1.6.1 Alcances............................................................................................. 20 1.6.2 Limitaciones ....................................................................................... 21 1.7 Impacto esperado detallado ........................................................................... 21 Capitulo II: Generalidades ..................................................................................... 22 2.1 Anatomía de la pared torácica ....................................................................... 22 2.2 Anatomía de la axila ....................................................................................... 23 2.3 Anatomía de las mamas ................................................................................. 26 Capítulo III. Cáncer de mama ................................................................................ 30 3.1 Historia del cáncer de mama.......................................................................... 30 ix 3.2 Patogénesis del cáncer de mama .................................................................. 30 3.2.1 Mutaciones genéticas y epigenéticas .................................................... 30 3.2.2 Alteraciones en la señalización celular ................................................. 31 3.2.3 Microambiente tumoral ....................................................................... 31 3.2.4 Alteraciones Metabólicas:............................................................................ 32 3.3 Factores de riesgo .......................................................................................... 32 3.3.1 Factores genéticos .............................................................................. 32 3.3.2 Factores hormonales: .......................................................................... 32 3.3.3 Factores ambientales y de estilo de vida ............................................... 33 3.3.4 Edad ................................................................................................... 33 3.4 Tipos histológicos de cáncer de mama .......................................................... 33 3.4.1 Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) ........................................................... 33 3.4.2 Carcinoma Lobulillar In Situ (CLIS)........................................................ 34 3.4.3 Carcinoma Ductal Invasivo (CDI) .......................................................... 34 3.4.4 Carcinoma Lobulillar Invasivo (CLI) ....................................................... 34 3.4.5 Carcinoma Inflamatorio (CIM) .............................................................. 35 3.4.6 Enfermedad de Paget........................................................................... 35 3.5 Biomarcadores ................................................................................................ 36 3.5.1 Receptores hormonales (HR) ............................................................... 36 3.5.2 Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) ........... 36 3.5.3 Índice Ki-67 ......................................................................................... 37 3.6 Tipos moleculares de cáncer de mama ......................................................... 37 3.6.1 Receptores hormonales positivos (HR+) ................................................ 37 3.6.2 HER2 positivo (HER2+) ......................................................................... 37 3.6.3 Triple negativo (TN) .............................................................................. 38 3.6.4 Basal-Like ........................................................................................... 38 3.6.5 Claudin-Low ....................................................................................... 39 3.7 Diagnóstico ..................................................................................................... 39 3.7.1 Examen físico ...................................................................................... 39 3.7.2 Técnicas de imagen ............................................................................. 39 3.8 Estadificación del cáncer de mama ............................................................... 42 x 3.8.1 Componente Tumor (T) ........................................................................ 42 3.8.2 Componente Ganglionar (N) ................................................................. 43 3.8.3 Componente Metástasis (M) ................................................................ 44 3.9 Estadificación global del cáncer de mama .................................................... 44 Capítulo IV: Modalidades de tratamiento del cáncer de mama ........................ 46 4.1 Terapia sistémica.............................................................................................. 47 4.1.1 Terapia neoadyuvante .................................................................................. 48 4.1.1.1 Quimioterapia convencional neoadyuvante ........................................ 51 4.1.1.2 Terapia dirigida neoadyuvante ........................................................... 52 4.1.1.3 Inmunoterapia neoadyuvante ............................................................ 53 4.1.1.4 Hormonoterapia neoadyuvante ......................................................... 54 4.2 Terapia adyuvante ............................................................................................ 55 4.2.1 Quimioterapia adyuvante ..................................................................... 55 4.2.2 Terapia dirigida adyuvante.................................................................... 56 4.2.3 Hormonoterapia adyuvante .................................................................. 57 4.3 Técnicas quirúrgicas de mama ...................................................................... 58 4.3.1 Cirugía conservadora de mama (CCM) o tumorectomía ......................... 59 4.3.2 Mastectomía simple o total .................................................................. 60 4.3.3 Mastectomía radical modificada (MRM) ................................................ 61 4.3.4 Mastectomía con preservación de piel o preservación del complejo areola- pezón ......................................................................................................... 62 4.4 Radioterapia adyuvante................................................................................... 62 4.4.1 Radioterapia de la mama completa ...................................................... 64 4.4.2 Radioterapia postmastectomía ............................................................ 64 Capítulo V: Biopsia de ganglio centinela (BGC)................................................. 66 5.1 Indicaciones para realización de biopsia de ganglio centinela ................. 66 5.2 Técnicas de localización de ganglio centinela ............................................. 68 5.2.1 Tinción Azul ........................................................................................ 68 5.2.2 Linfa gammagrafía axilar ...................................................................... 69 5.2.3 Verde de indocianina (ICG) ................................................................... 69 xi 5.2.4 Semilla radioactiva .............................................................................. 70 5.3 Técnicas histopatológicas para la evaluación del ganglio centinela ....... 71 5.3.1 Hematoxilina y eosina (H&E) ................................................................ 72 5.3.2 Inmunohistoquímica (IHC) ................................................................... 72 5.3.3 Cortes en serie .................................................................................... 73 5.3.4 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real .................... 73 5.3.5 One-Step Nucleic Acid Amplification (OSNA) ......................................... 74 5.4. Targeted Axillary Dissection (TAD) ............................................................... 76 5.4.1 Técnica de localización ........................................................................ 76 5.5 SCOUT®: ........................................................................................................... 77 Capítulo VI. Disección axilar ................................................................................ 79 6.1 Complicaciones postoperatorias ................................................................... 81 6.1.1 Linfedema........................................................................................... 81 6.1.2 Dolor crónico y limitación del movimiento ............................................. 82 6.1.3 Neuropatía y lesión nerviosa ................................................................ 82 6.1.4 Seroma ............................................................................................... 83 6.1.5 Limitación del movimiento del hombro ................................................. 83 Capítulo VII: Biopsia de ganglio centinela vs. disección axilar completa: impacto en la calidad de vida ............................................................................... 85 7.1 Morbilidad.......................................................................................................... 85 7.2 Repercusiones psicológicas y emocionales ................................................ 86 7.3 Calidad de vida global ..................................................................................... 86 Capítulo VI: Ganglio centinela positivo posterior a neoadyuvancia. ¿Cuándo diferir la disección axilar completa? .................................................................... 88 Resultados .............................................................................................................. 99 Conclusiones ........................................................................................................ 101 Referencias bibliográficas .................................................................................. 104 xii Lista de abreviaturas 99mTc: Tecnecio – 99m. AJCC: American Joint Committee of Cancer. ALND: disección axilar completa. BGC: Biopsia de ganglio centinela. CC: Cráneo-caudal. CCM: Cirugía conservadora de mama. CDI: Carcinoma ductal invasor. CDIS: Carcinoma ductal in situ. CdV: Calidad de vida. CIM: Carcinoma inflamatorio de la mama. CISH: Hibridación cromogénica in situ. CK19: Citoqueratina 19. CLI: Carcinoma lobulillar invasor. CLIS: Carcinoma lobulillar in situ. CMLA: Cáncer de mama localmente avanzado. EE: Enfermedad estable. EGFR: Factor de crecimiento epidérmico. ER: Receptores de estrógenos. ERE: Enfermedad residual extensa. ERM: Enfermedad residual mínima. FISH: Hibridación fluorescente in situ. GC: Ganglio centinela. xiii H&E: Hematoxilina y eosina. HER2: Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. HR: Receptores hormonales. IA: Inhibidores de la aromatasa. ICG: Verde de indocianina. IHC: Inmunohistoquímica. MLO: Medio lateral oblicua. MRM: Mastectomía radical modificada. mRNA: Ácido ribonucleico mensajero. NAC: Terapia neoadyuvante. OSNA: One-step nucleic acid amplification. PCR: Respuesta clínica completa. PE: Progresión de la enfermedad. PET: Tomografía por emisión de positrones. PET/CT: Imagen por emisión de positrones/tomografía computarizada. PR: Receptores de progesterona. RCC: Respuesta clínica completa. RCP: Respuesta clínica parcial. RD: Recurrencia a distancia. RL: Recurrencia local. RM: Resonancia magnética. RPC: Respuesta patológica completa. RR: Recurrencia regional. xiv SERM: Moduladores selectivos del receptor de estrógeno. SG: Supervivencia global. SLE: Supervivencia libre de enfermedad. TAC: Tomografía axial computarizada. TAD: Targeted Axillary Dissection. UICC: Union for International Cancer Control. xv Índice de figuras Figura 1. Anatomía de la pared toráxica. Tomado de Kenhub (2024). ................... 22 Figura 2. Anatomía de las axilas. Tomado de Macéa y Tavares (2005). ............... 24 Figura 3. Anatomía de las axilas. Tomado de Macéa y Tavares (2005). ............... 26 Figura 4. Anatomía de las mamas. Tomado de Macéa y Tavares (2005). ............. 28 16 Capítulo I: Introducción y objetivos 1.1 Introducción El tratamiento del cáncer de mama se ha ido transformando y ha evolucionado significativamente en las últimas décadas, sobre todo en cuanto al manejo de la axila. La introducción de la biopsia del ganglio centinela, en la década de 1990, significó una revolución en el enfoque quirúrgico de las pacientes. Este procedimiento ha permitido a los cirujanos identificar el primer ganglio linfático en la vía principal de diseminación del tumor, sin la necesidad de extirpar todos los niveles ganglionares de la axila (1). Estos avances han proporcionado una disminución significativa de las complicaciones postoperatorias que pueden llegar a presentarse, como el linfedema, que puede afectar hasta al 30 % de las pacientes tras una disección axilar completa. Además, se ha disminuido la incidencia de dolor crónico, la disfunción del miembro superior y las neuropatías (1). A pesar de estos importantes logros, la decisión de no realizar una disección axilar completa en pacientes cuyo ganglio centinela es positivo tras recibir terapia neoadyuvante sigue suponiendo uno de los grandes dilemas clínicos en la actualidad (2). La terapia neoadyuvante, que incluye tratamientos como la quimioterapia, la hormonoterapia y la terapia biológica administrados antes de la cirugía podría llevar a una respuesta patológica completa en los ganglios linfáticos hasta en el 40 % de los casos (3). Este hecho plantea la pregunta crítica de si la disección axilar completa sigue siendo necesaria cuando el ganglio centinela es positivo posterior a neoadyuvancia. 17 1.2 Justificación El manejo quirúrgico del cáncer de mama ha evolucionado significativamente en las últimas décadas, en particular con respecto al tratamiento de la axila. Tradicionalmente, la disección axilar completa se consideraba un paso necesario en el manejo de los pacientes con cáncer de mama para reducir el riesgo de recurrencia local. Sin embargo, los avances en la biología molecular del cáncer, las técnicas de imagen y los estudios clínicos han puesto en duda la necesidad de esta intervención en ciertos subgrupos de pacientes. El cambio en la interpretación de los resultados clínicos y la falta de consenso en las guías de práctica clínica actuales sobre la realización o no de una disección axilar completa subrayan la necesidad de una evaluación más profunda y consolidada de la evidencia disponible al respecto. En particular, la creciente adopción de la biopsia de ganglio centinela como alternativa a la disección axilar completa en pacientes con enfermedad de bajo riesgo ha generado interrogantes sobre su seguridad a largo plazo, especialmente en cuanto a la supervivencia global y el control local de la enfermedad. Por consiguiente, llevar a cabo un análisis exhaustivo que investigue tanto los beneficios como los riesgos de omitir dicho procedimiento quirúrgico podría proporcionar una guía crucial para cirujanos y oncólogos. Es esencial tener en cuenta no solo los resultados oncológicos, sino también el impacto en la calidad de vida de los pacientes, en vista de las morbilidades asociadas a la disección axilar completa, tales como el linfedema, el dolor crónico, y la limitación funcional del miembro superior afectado. Además, la personalización del tratamiento oncológico es un enfoque cada vez más relevante en la medicina actual. La posibilidad de evitar cirugías invasivas innecesarias en pacientes con cáncer de mama puede llevar a una medicina más precisa, adaptada a las características individuales de cada caso, con el potencial de mejorar significativamente los desenlaces clínicos y reducir el sufrimiento asociado a las intervenciones extensas. Finalmente, esta investigación no solo busca aclarar aspectos clínicos y terapéuticos, sino también contribuir al debate sobre la estandarización de las 18 recomendaciones internacionales, brindando a los equipos quirúrgicos y oncológicos una base sólida para la toma de decisiones clínicas informadas y basadas en la evidencia más actualizada. 1.3 Formulación del problema expandido La principal interrogante que se busca responder con este análisis es: ¿Cuál es el impacto a largo plazo de omitir la disección axilar completa en pacientes con cáncer de mama y ganglio centinela positivo después de la terapia neoadyuvante en comparación con aquellos a quienes sí se les realiza la disección? Este cuestionamiento se evaluará en términos de recurrencia del cáncer, tanto local como a distancia, supervivencia general, supervivencia libre de enfermedad y calidad de vida. Se tomará en cuenta cómo estas dimensiones se afectan por la presencia de factores confundentes como el tipo y el grado del tumor, la carga tumoral en el ganglio centinela y la respuesta general al tratamiento neoadyuvante. 19 1.4 Objetivos 1.4.1 Objetivo general Describir el impacto reportado en la literatura científica de omitir la disección axilar completa en pacientes con cáncer de mama y ganglio centinela positivo después de la terapia neoadyuvante en comparación con aquellos a quienes sí se les realiza la disección en el periodo entre 2010-2024 1.4.2 Objetivos específicos detallados 1. Identificar las principales características clínicas de las pacientes de la población de estudio. 2. Describir las principales complicaciones postquirúrgicas de las intervenciones estudiadas. 3. Establecer la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global de las pacientes de la población de estudio. 4. Comparar las tasas de recurrencia local y metastásica en pacientes que no se someten a disección axilar completa versus aquellos que sí lo hacen, cuando se presentan ganglio centinela positivo posterior a terapia neoadyuvante. 5. Establecer los posibles escenarios de atención a las pacientes con cáncer de mama que recibieron neoadyuvancia con resultados de ganglio centinela positivo. 20 1.5 Metodología detallada 1.5.1 Selección de estudios y proceso de revisión Para la revisión bibliográfica que se presenta a continuación, se realizó una búsqueda exhaustiva en varias bases de datos científicas reconocidas, incluyendo PubMed, Cochrane Library, Scopus, Web of Science y Embase. Se consideraron estudios publicados durante los últimos quince años (2010-2024), tanto en español como en inglés, para garantizar la actualidad y relevancia de los datos. Los términos de búsqueda utilizados incluyeron combinaciones de "Axillary dissection", "Breast cancer", "Positive sentinel lymph node", "Neoadjuvant therapy", y "De-escalation". Los criterios de inclusión y exclusión se aplicaron rigurosamente, y se siguió un proceso de selección sistemático que incluyó la revisión de títulos, resúmenes y textos completos, de modo que se eliminaran los duplicados y se asegurara la relevancia de los estudios seleccionados. Todas estas estrategias estuvieron encaminadas a que la revisión fuese comprensiva, actualizada y basada en evidencia científica sólida. De esta manera, se procura una aproximación a la información que sea lo más confiable posible. 1.6 Alcances y limitaciones 1.6.1 Alcances Este análisis tiene el potencial de aclarar controversias para los cirujanos en el manejo de los ganglios axilares posterior a terapia neoadyuvante y de guiar futuras directrices clínicas. Al comparar los beneficios y riesgos de la biopsia de ganglio centinela y la disección axilar completa, se espera proporcionar información valiosa para mejorar los resultados oncológicos y reducir las complicaciones postoperatorias. Los hallazgos de este estudio también podrían influir en la creación de nuevas directrices clínicas que promuevan un tratamiento más personalizado y menos invasivo, favoreciendo la calidad de vida de los pacientes. Además, el análisis podría contribuir a una mayor eficiencia en el uso de los recursos sanitarios, 21 al reducir la incidencia de morbilidades asociadas a procedimientos quirúrgicos extensos. 1.6.2 Limitaciones Al tratarse de un estudio de fuentes secundarias, una posible limitación es que se dispone únicamente de la información publicada, la cual incluye los posibles sesgos de los autores, como la variabilidad en los regímenes de terapia neoadyuvante y en las técnicas quirúrgicas empleadas en las distintas investigaciones. Además, la calidad de los datos depende de la precisión con la que se hayan registrado los resultados en los estudios originales. 1.7 Impacto esperado detallado Por medio de la ejecución del presente estudio, se busca proporcionar un contexto basado en evidencia que podría reducir intervenciones quirúrgicas innecesarias. Esto permitiría disminuir la morbilidad asociada con la cirugía y mejorar los resultados a largo plazo en pacientes con cáncer de mama, lo cual supone un avance significativo en el manejo de dicha patología. Por otro lado, esta investigación propone una aproximación comprensiva a una cuestión clínica importante, utilizando el marco metodológico para proporcionar respuestas claras y aplicables en el contexto clínico. 22 Capitulo II: Generalidades 2.1 Anatomía de la pared torácica Se conoce que la pared torácica está formada por un esqueleto compuesto por doce vertebras torácicas, el esternón, las doce costillas ubicadas a cada lado, y el respectivo cartílago costal (Figura 1) (4). A continuación, se detallan cada una de estas estructuras. Figura 1. Anatomía de la pared toráxica. Tomado de Kenhub (2024). • Vértebras torácicas: Se trata de doce vértebras que facilitan un buen marco para la pared torácica. • Esternón: Es un hueso plano ubicado en el medio de la pared torácica anterior. Está compuesto de tres partes: manubrio, cuerpo y apófisis xifoides. • Costillas: Son doce pares de huesos que se unen a las vértebras torácicas por la parte posterior. Cada costilla consta de cabeza, cuello, tubérculo y eje. Los primeros siete pares de costillas se conocen como costillas verdaderas, porque se unen directamente al esternón a través de su propio cartílago costal. En el caso de los tres pares siguientes, se denominan ‘costillas falsas’, porque su cartílago costal se une indirectamente al esternón. Finalmente, los dos últimos pares se llaman costillas flotantes porque no se unen en absoluto al esternón. 23 • Cartílago costal: Está compuesto por cartílago hialino. Su función es conectar los doce pares de costillas al esternón. El cartílago costal proporciona flexibilidad y permite el movimiento durante la respiración. • Músculos intercostales: Estos músculos se encuentran entre las costillas y desempeñan un papel crucial en la respiración. En este sentido, ayudan a expandir y contraer la cavidad torácica durante la inhalación y la exhalación. • Nervios y vasos sanguíneos intercostales: Los haces neurovasculares, incluidos los nervios y vasos sanguíneos intercostales, discurren entre los músculos intercostales. Estos vasos irrigan los músculos y otras estructuras de la pared torácica. • Cavidad torácica: la pared torácica encierra la cavidad torácica, que contiene el corazón, los pulmones, el esófago y otras estructuras vitales. La pared torácica proporciona protección y soporte a estos órganos. 2.2 Anatomía de la axila Se conoce como axila al espacio piramidal que se sitúa entre la parte superior de la pared torácica y el brazo. Su forma y tamaño es variable, ya que depende de la posición del brazo. Macéa y Tavares describieron que la axila forma un conducto para que los vasos y nervios del tórax lleguen a la extremidad superior. Anatómicamente, se considera que está compuesta por un ápice, una base y cuatro paredes, tres de las cuales están formadas por músculos. En esta parte del cuerpo, se encuentran importantes estructuras como vasos sanguíneos y linfáticos, plexo braquial, ganglios linfáticos, músculos, tendones y glándulas sudoríparas (Figura 2) (5). En los siguientes párrafos, se explica con detalle su composición anatómica. a) Ápice (o margen cervicoaxilar): Es la zona que corresponde a la parte inferior del cuello y la parte más alta de la axila. Se compone de huesos, y limita medialmente con la primera costilla; posteriormente con el margen superior de la escápula y la cara medial de la apófisis coracoidea de la escápula; y anteriormente con la clavícula. En cuanto a las arterias y los nervios, estos 24 atraviesan el vértice desde el tórax hasta la extremidad superior, mientras que las venas y los vasos linfáticos van en la dirección opuesta (5). Figura 2. Anatomía de las axilas. Tomado de Macéa y Tavares (2005). b) Base: La base de la axila es una superficie imaginaria orientada hacia abajo, la cual es más ancha en la región del tórax y se estrecha hacia el brazo. Esta área se relaciona con la piel y la fascia axilar, y está situada entre los márgenes inferiores del músculo pectoral mayor (pliegue axilar anterior), de manera anterior, y el músculo dorsal ancho (pliegue axilar posterior), de manera posterior (5). c) Pared anterior: Está conformada por los músculos pectorales mayores y menores. Todo el pectoral mayor forma parte de la pared, contrario al pectoral menor, el cual forma la porción intermedia de la axila. La fascia clavipectoral es una fascia gruesa que se encuentra situada en la porción clavicular del músculo pectoral mayor. Mientras tanto, el ligamento suspensorio de la axila se encuentra en el espacio entre el margen inferior del músculo pectoral menor y la dermis, 25 en la base axilar. En la porción más craneal de la fascia clavipectoral, hay un engrosamiento conocido como ‘ligamento costocoracoideo’ o ‘ligamento de Halsted’ (términos no reconocidos por la nomenclatura anatómica), que se extiende desde la primera articulación costosternal hasta el proceso coracoideo de la escápula (5). d) Pared posterior: Está formada por el músculo subescapular en su parte superior, y por los músculos redondo mayor y dorsal ancho en su parte inferior (5). e) Pared medial: Está formada por las cuatro primeras costillas con sus músculos intercostales, y también por la parte superior del músculo serrato anterior (5). f) Pared lateral: Las paredes anterior y posterior convergen lateralmente hacia el húmero, y la pared lateral está formada por el tendón de la cabeza larga (Caput longum) del músculo bíceps braquial, y medialmente por el músculo coracobraquial (5). En cuanto al contenido de la axila, esta comprende la arteria axilar y sus ramas, la vena axilar y sus afluentes, y los nervios que provienen principalmente del plexo braquial. También los vasos y los ganglios linfáticos axilares forman parte de ella. En la porción proximal, los elementos mencionados están rodeados por la vaina axilar, conocida como una prolongación de la porción prevertebral de la Fascia cervicalis. Otros elementos ubicados en la zona y que no son menos importantes son el tejido adiposo y, en algunos casos, el tejido mamario, que se proyecta cranealmente desde la cara anterior del tórax hacia la axila (5). 26 Figura 3. Anatomía de las axilas. Tomado de Macéa y Tavares (2005). El canal axilar, los vasos axilares y las ramas del plexo branquial cruzan desde el ápice de la axila hacia su base. El haz neurovascular axilar atraviesa el primer espacio intercostal, emergiendo por detrás de la clavícula debido a la oblicuidad de las costillas superiores. En esta zona, se distingue la arteria axilar, que, al ser una continuación de la arteria subclavia, se extiende desde el borde lateral de la primera costilla hasta la parte inferior del músculo redondo mayor del húmero (Figura 3) (5). 2.3 Anatomía de las mamas En el caso de la anatomía de las mamas, estas se caracterizan por la presencia de glándulas mamarias compuestas por lóbulos y ductos, los cuales se encuentran rodeados de tejido adiposo y conectivo. También cuentan con una red de vasos sanguíneos y linfáticos, y nervios que las nutren y las mantienen en funcionamiento. La mama se divide en cuatro cuadrantes, de los cuales, el superior externo es el comúnmente más afectado por diferentes patologías como tumores. Por otro lado, se destaca la presencia de estructuras como el pezón, la areola y los ligamentos suspensorios de Cooper, que ayudan a mantener su forma y posición (5). A continuación, se especifican su forma, sus medidas y sus porciones. 27 a) Forma: Tienen forma cónica y se sitúan una a cada lado de la pared torácica, específicamente dentro de la capa subcutánea, anterior al músculo pectoral mayor. Se extienden desde la segunda hasta la sexta o séptima costilla, y lateralmente llegan hasta la línea axilar anterior o, en algunas ocasiones, hasta la línea axilar media. Su borde medial alcanza el margen lateral del esternón, haciendo contacto con la fascia del músculo pectoral mayor (5). b) Medidas: Tienen una base circular que mide alrededor de 10 a 12 cm, aunque se debe tomar en consideración que su volumen puede variar según la contextura de la paciente. Se conoce que el peso de una mama no lactante oscila entre 150 y 225 g, contrario a una mama lactante, que puede superar los 500 g. Asimismo, se ha determinado que las mamas de las mujeres nulíparas tienen una forma semiesférica, mientras que las de las mujeres multíparas son más anchas y colgantes. Otro aspecto que interviene es el envejecimiento, el cual provoca que el volumen de la mama disminuya, lo que conlleva a una mama menos firme, plana y colgante (5). c) Porciones: Se divide en tres porciones: la glándula propiamente dicha (glándula mamaria), la papila mamaria (Papilla mammariae) y la areola (Areola mammae). Estas partes se explican de la siguiente forma: • La glándula mamaria está formada por entre quince y veinte lóbulos (Lobi glandulae mammariae) que están dispuestos radialmente y separados por septos de tejido conjuntivo y tejido adiposo en la capa subcutánea (Figura 4). El parénquima mamario es más abundante en la mitad superior de la glándula, especialmente en el cuadrante superior externo. En esta zona, 28 puede encontrarse una prolongación del tejido mamario hacia la axila, lo que es conocido como ‘cola de Spence’. Cada lóbulo está drenado por un conducto principal, el conducto lactífero (Ductus lactiferus), que desemboca por separado en la papila mamaria. Cada uno de estos lóbulos se compone de unidades funcionales más pequeñas, los lóbulillos (lobuli), en donde convergen conductos hacia el conducto principal. En la capa subcutánea, se observan fascículos de tejido conjuntivo que impregnan los lóbulos y lobulillos, los cuales atraviesan la mama anteroposteriormente, extendiéndose desde la dermis hasta la fascia del músculo pectoral mayor. Estos fascículos son conocidos como ‘ligamento superior’ o ‘ligamento de Cooper de la mama’. En algunos textos, aunque no de manera oficial, el espacio situado entre la parte profunda y la capa subcutánea se denomina ‘bursa retromamaria’, ‘bursa serosa submamaria’ o también ‘bursa de Chassaignac’. Este espacio se identifica fácilmente durante la mastectomía y facilita el plano de disección de la mama y la pared torácica (5). Figura 4. Anatomía de las mamas. Tomado de Macéa y Tavares (2005). • La papila mamaria representa el ápice del cono, ya que contiene toda todos los conductos láctiferos de los lóbulos. Cerca del ápice de la papila, cada conducto presenta una dilatación distal en forma de saco, conocida como 29 ‘seno lactífero’ (Sinus lactiferi). Es necesario destacar que el término ‘pezón’ se usa de manera general, sin embargo, según la terminología anatómica, es recomendable utilizar la expresión ‘papila mamaria’ (5). • La areola corresponde a un área ligeramente elevada, en forma de disco y de tamaño variable, que rodea la papila mamaria. Generalmente tiene una tonalidad rosada, pero en algunos casos puede pigmentarse de manera irreversible y adquirir un color marrón castaño a partir del segundo mes de embarazo. En su superficie, presenta elevaciones granulares y puntiagudas, las cuales se conocen como ‘tubérculos areolares’ (Tubercula areolares) o ‘tubérculos de Montgomery’ (5). 30 Capítulo III. Cáncer de mama 3.1 Historia del cáncer de mama El cáncer de mama ha sido un tema de interés médico desde la antigüedad. Los primeros registros escritos de esta enfermedad se encuentran en el papiro de Edwin Smith, datado alrededor de 1600 a.C., el cual describe tumores de la mama tratados con cauterización. Del mismo modo, Hipócrates, en el siglo V a.C., documentó varios padecimientos de la mama, incluyendo lo que se cree que eran casos de cáncer. Durante la Edad Media y el Renacimiento, los tratamientos eran mayoritariamente paliativos y basados en supersticiones. En el siglo XIX, el cirujano estadounidense William Halsted revolucionó el tratamiento del cáncer de mama con la introducción de la mastectomía radical, un procedimiento agresivo que implicaba la remoción de la mama, los músculos pectorales y los ganglios linfáticos axilares. Esta técnica dominó el tratamiento durante gran parte del siglo XX hasta la llegada de enfoques más conservadores y menos invasivos gracias a los avances en radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia (6). 3.2 Patogénesis del cáncer de mama El cáncer de mama se origina a partir de una serie de eventos genéticos y moleculares. La patogénesis de este tipo de cáncer puede dividirse en varias etapas clave, las cuales se explican a continuación. 3.2.1 Mutaciones genéticas y epigenéticas - BRCA1 y BRCA2: Las mutaciones en estos genes de susceptibilidad al cáncer de mama son responsables de un alto porcentaje de los casos hereditarios de esta enfermedad. Estos genes funcionan como supresores de tumores, y sus mutaciones llevan a una deficiencia en la reparación del ADN por recombinación homóloga, lo que puede conducir a un aumento de la acumulación de mutaciones somáticas (7). 31 - Otros genes: Las mutaciones en TP53 (p53), PTEN y ATM también están implicadas en la carcinogénesis mamaria. TP53 regula la apoptosis y la reparación del ADN, mientras que PTEN regula la señalización celular y la apoptosis (8). 3.2.2 Alteraciones en la señalización celular - Receptores de factores de crecimiento: La sobreexpresión del receptor HER2/neu (ERBB2) está presente en aproximadamente entre el 20 % y el 30 % de los cánceres de mama y se asocia con un fenotipo agresivo y un mal pronóstico. La señalización aberrante a través de HER2 promueve la proliferación y supervivencia celular (9). - Receptores de estrógeno y progesterona: Los estrógenos y la progesterona aumentan el riesgo de cáncer de mama principalmente a través de la estimulación de la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis. La activación de estos receptores en las células mamarias induce la expresión de genes que promueven la división y la supervivencia celular. También, los metabolitos de los estrógenos pueden causar daños en el ADN y mutaciones, mientras que la modulación del microambiente tumoral por estas hormonas puede favorecer un entorno inflamatorio propicio para la carcinogénesis. La exposición prolongada a estas hormonas, como ocurre en casos de menarquia temprana y menopausia tardía, incrementa significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de mama (10). 3.2.3 Microambiente tumoral El microambiente tumoral del cáncer de mama, compuesto por células estromales, inmunes, matriz extracelular y vasos sanguíneos, juega un papel crucial en la progresión tumoral (11). Los fibroblastos asociados al cáncer y los adipocitos promueven la invasión y resistencia a la apoptosis mediante la secreción de factores de crecimiento y citoquinas (12). Las células inmunes, como los macrófagos relacionados con tumores, facilitan la angiogénesis y la evasión inmune (13). La matriz extracelular, remodelada por metaloproteinasas, crea un entorno propicio para la migración celular. Asimismo, la angiogénesis y linfangiogénesis 32 proporcionan nutrientes y vías de diseminación metastásica. Factores solubles como TGF-β y VEGF modulan estos procesos, favoreciendo la proliferación, invasión y evasión del sistema inmunológico (14). 3.2.4 Alteraciones Metabólicas: Las células neoplásicas frecuentemente presentan un metabolismo alterado, conocido como el ‘efecto Warburg’, el cual se caracteriza por un aumento en la glicólisis aeróbica. Este cambio metabólico apoya la rápida proliferación celular y la resistencia a la apoptosis (15). 3.3 Factores de riesgo El cáncer de mama es una enfermedad multifactorial, en la cual influyen diversos factores genéticos, hormonales, ambientales y de estilo de vida. La identificación de estos factores de riesgo es fundamental para comprender mejor la etiología de la enfermedad y para desarrollar estrategias de prevención más eficaces. A continuación, se detallan los principales factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer de mama, agrupados en tres categorías: genéticos, hormonales y ambientales. 3.3.1 Factores genéticos • Historia familiar: Un antecedente familiar de cáncer de mama aumenta significativamente el riesgo, especialmente si existen múltiples familiares afectados y/o diagnósticos a edades tempranas (10). • Mutaciones hereditarias: Mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, y otros genes de predisposición, están vinculados con un riesgo aumentado de cáncer de mama y de otros órganos (8). 3.3.2 Factores hormonales: • Exposición estrogénica: Una menarca temprana, una menopausia tardía y la exposición a la terapia de reemplazo hormonal aumentan la exposición a 33 los estrógenos, lo cual se asocia con un mayor riesgo de padecer cáncer de mama (9). • Paridad y lactancia: La nuliparidad o tener el primer embarazo a una edad avanzada (≥ 35 años) se asocian con un mayor riesgo, mientras que la lactancia materna prolongada puede reducir el riesgo, ya que se relaciona con una disminución de los niveles de estrógenos (16). 3.3.3 Factores ambientales y de estilo de vida • Consumo de alcohol: El consumo de alcohol está relacionado con un aumento del riesgo de presentar cáncer de mama, debido a sus efectos sobre los niveles de estrógenos (17). • Obesidad y dieta: La obesidad postmenopáusica se ha relacionado con un mayor riesgo, debido a los niveles aumentados de estrógenos producidos en el tejido adiposo. Además, una dieta rica en grasas saturadas también está vinculada con un riesgo aumentado de cáncer de mama (18). 3.3.4 Edad La incidencia de cáncer de mama aumenta con la edad, y la mayoría de los casos se diagnostican en mujeres mayores de 50 años. En una mujer, el riesgo de presentar cáncer de mama antes de los 49 años es de 1.9 %; entre los 50 y los 59 años, el riesgo es de 2.3 %; entre los 60 y los 69 años, 3.5 %; y a partir de los 70 años, el riesgo pasa a ser de 6.9 % (15). 3.4 Tipos histológicos de cáncer de mama El cáncer de mama es una entidad heterogénea con varios subtipos histológicos, cada uno con características clínicas y pronósticos específicos. En los párrafos siguientes se explican los más comunes. 3.4.1 Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) El CDIS es una proliferación neoplásica no invasiva confinada dentro de los ductos mamarios. Representa una fase preinvasiva del cáncer de mama que es 34 detectable principalmente mediante mamografía, debido a su asociación con microcalcificaciones. Histológicamente, el CDIS se clasifica según la arquitectura y el grado nuclear en comedonecrosis, cribriforme, micropapilar y sólido. El CDIS tiene un excelente pronóstico, con una tasa de supervivencia cercana al 100 % si se recibe el tratamiento adecuado. Sin embargo, sin tratamiento, puede progresar a carcinoma ductal invasivo (10). 3.4.2 Carcinoma Lobulillar In Situ (CLIS) El CLIS es una proliferación de células epiteliales en los lobulillos mamarios que, a diferencia del CDIS, no causa alteraciones en la arquitectura normal del tejido. Aunque no es un verdadero cáncer, se considera un marcador de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama invasivo en ambas mamas. A pesar de que el CLIS no requiere tratamiento inmediato, las pacientes deben ser monitoreadas de cerca debido al riesgo incrementado de cáncer invasivo (19). 3.4.3 Carcinoma Ductal Invasivo (CDI) El CDI es el tipo más común de cáncer de mama, el cual representa aproximadamente entre el 70 % y el 80 % de los casos. Histológicamente, se caracteriza por la invasión de células malignas más allá de los ductos mamarios hacia el tejido circundante. Se clasifica en varios subtipos según sus características morfológicas y moleculares, como el tipo medular, mucinoso, tubular y metaplásico. El pronóstico del CDI varía ampliamente dependiendo de factores como el tamaño del tumor, el grado histológico, la presencia de receptores hormonales y el estado HER2/neu. Las tasas de supervivencia a cinco años se sitúan entre el 80 % y el 90 % para las etapas tempranas de este tipo de cáncer (20). 3.4.4 Carcinoma Lobulillar Invasivo (CLI) El CLI representa entre el 10 % y el 15 % de los casos de cáncer de mama. Este se origina en los lobulillos y tiene una tendencia a ser bilateral y multifocal. Histológicamente, se caracteriza por células en fila india debido a la pérdida de E- cadherina. El CLI suele tener un pronóstico similar al CDI, aunque su detección puede ser más difícil debido a su patrón de crecimiento difuso (21). 35 3.4.5 Carcinoma Inflamatorio (CIM) El carcinoma inflamatorio de mama (CIM) es una entidad infrecuente, pero representa una presentación agresiva del cáncer de mama (22). La presentación clínica del CIM es tan única que generalmente se considera suficiente para confirmar el diagnóstico. Algunos síntomas como el eritema cutáneo y cambios en la textura de la piel, a menudo descritos como "piel de naranja", junto con la congestión con o sin la presencia de masa palpable, son signos patognomónicos del CIM (23). Estos síntomas progresan rápidamente –usualmente en unas pocas semanas, pero en menos de seis meses– y afectan a más de un tercio de la mama. El CIM representa aproximadamente entre el 1 % y el 5 % de todos los cánceres de mama diagnosticados, y afecta con mayor frecuencia a mujeres jóvenes y a ciertos grupos étnicos y raciales, como las mujeres afroamericanas (24). Es importante diferenciar los cambios cutáneos típicos del CIM de los observados en el cáncer de mama localmente avanzado (CMLA), en el cual el tumor invade la piel causando eritema, edema y ulceración de la mama. En el CMLA, los cambios en la piel nunca se extienden uniformemente en la mama y, típicamente, este compromiso no está asociado con edema difuso (25). El diagnóstico de CIM se basa en síntomas clínicos y pruebas de imagen, y puede confirmarse mediante biopsia de la piel y del tejido mamario (26). El pronóstico del CIM es menos favorable en comparación con otros tipos de cáncer de mama, debido a su naturaleza agresiva y tendencia a la diseminación rápida, aunque los avances en los tratamientos han mejorado dicho panorama en los últimos años (27). 3.4.6 Enfermedad de Paget La enfermedad de Paget de la mama es un tipo poco común de cáncer de mama que generalmente afecta a la papila mamaria o pezón. Sus síntomas incluyen erupciones, prurito, ulceraciones, entre otros, que en algunos casos pueden extenderse a la areola y la piel de la mama. Aunque se asemeja a otras afecciones 36 de la piel, como el eccema y la psoriasis, se puede diferenciar porque estas suelen ser bilaterales, a diferencia de la enfermedad de Paget, que es unilateral (28). Aproximadamente, entre el 1 % y el 3 % de todos los cánceres de mama son enfermedad de Paget y pueden afectar tanto a hombres como a mujeres. Usualmente, puede verse asociado a otros tipos de cáncer de mama ipsilateral, siendo el CDI el más comúnmente encontrado (29). 3.5 Biomarcadores Los biomarcadores juegan un papel crucial en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer de mama, ya que permiten una mayor precisión en la clasificación tumoral y en la selección de terapias dirigidas. Entre los más relevantes, se encuentran los receptores hormonales, el receptor HER2 y el índice Ki-67, que no solo ayudan a determinar el comportamiento biológico del tumor, sino también a guiar las decisiones terapéuticas, optimizando los resultados clínicos. 3.5.1 Receptores hormonales (HR) Estos receptores incluyen los de estrógeno (ER) y los de progesterona (PR). La presencia de estos receptores indica que el crecimiento del tumor puede estar impulsado por estas hormonas y, por lo tanto, puede responder a terapias hormonales que actúan bloqueándolos (30). 3.5.2 Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) HER2 es una glucoproteína perteneciente a la familia de receptores ErbB, está sobreexpresada en la membrana externa de las células cancerosas y ha sido un importante objetivo terapéutico para el desarrollo de fármacos dirigidos, como los anticuerpos monoclonales trastuzumab y pertuzumab. La sobreexpresión de HER2 está vinculada con una mayor agresividad, alta frecuencia de metástasis y peor pronóstico (31). 37 3.5.3 Índice Ki-67 El Ki-67 es un marcador de proliferación celular que indica el porcentaje de células en división dentro de un tumor. Un índice Ki-67 alto sugiere la presencia de un tumor de crecimiento rápido y más agresivo, mientras que un índice bajo indica un crecimiento más lento y un comportamiento menos agresivo del tumor (32). 3.6 Tipos moleculares de cáncer de mama El cáncer de mama se clasifica en diferentes tipos moleculares según la expresión de receptores hormonales, la proteína HER2 y el índice de proliferación Ki-67. Esta clasificación tiene importantes implicaciones para el pronóstico y el tratamiento (30). 3.6.1 Receptores hormonales positivos (HR+) Este tipo incluye tumores que expresan receptores de estrógeno (ER) y/o de progesterona (PR). Se divide en dos subtipos principales: • Luminal A: Caracterizado por la alta expresión de ER y PR, una baja proliferación celular (Ki-67 bajo) y, generalmente, un HER2 negativo. Este subtipo tiene el mejor pronóstico y responde bien a la terapia hormonal (33). • Luminal B: También expresa ER y/o PR, pero tiene una mayor tasa de proliferación (Ki-67 alto) y puede tener un HER2 positivo. Este subtipo tiene un pronóstico peor que el del luminal A y puede requerir quimioterapia además de la terapia hormonal (34). 3.6.2 HER2 positivo (HER2+) Este tipo incluye tumores que sobreexpresan la proteína HER2, lo que facilita el crecimiento y diseminación del tumor. El Ki-67 suele estar alto, lo que se traduce en un tumor con mayor tasa de proliferación y, por ende, de mayor agresividad. En este caso, ER y PR pueden ser positivos o negativos. La presencia o ausencia de estos receptores influye en las opciones de tratamiento y en el pronóstico (26). 38 Dos técnicas comunes que se utilizan para evaluar la sobreexpresión o amplificación del gen HER2 son la hibridación in situ cromogénica (CISH) y la hibridación in situ fluorescente (FISH). La hibridación in situ cromogénica (CISH) utiliza sondas de ADN etiquetadas con un marcador cromogénico para detectar la amplificación del gen HER2 en el ADN de las células tumorales. Una de las principales ventajas de la CISH es que permite la visualización de la amplificación del gen HER2 mediante el uso de un microscopio óptico convencional, lo cual es más accesible en muchos laboratorios (35). La hibridación in situ fluorescente (FISH), por otro lado, utiliza sondas de ADN etiquetadas con fluorocromos para detectar la amplificación del gen HER2 en el ADN de las células tumorales. La FISH es considerada el estándar de oro debido a su alta sensibilidad y especificidad, ya que permite una cuantificación precisa del número de copias del gen HER2 mediante un microscopio de fluorescencia. Este método es recomendado para confirmar casos ambiguos o cuando los resultados de la CISH no son concluyentes (36). En cuanto a la comparación y uso clínico, la CISH es más accesible y menos costosa, lo que la hace ideal para entornos con recursos limitados (37). La FISH, por su parte, ofrece mayor precisión y es el estándar de oro, siendo preferida en centros con capacidad para ejecutar análisis de fluorescencia (38). 3.6.3 Triple negativo (TN) Este subtipo no expresa ER, PR ni HER2. Representa aproximadamente entre el 15 % y el 20 % de los cánceres de mama y tiende a ser el más agresivo y con peor pronóstico. Las opciones de tratamiento son más limitadas que en el resto de los casos, aunque recientemente se han desarrollado terapias dirigidas y tratamientos con inmunoterapia (39). 3.6.4 Basal-Like El subtipo Basal-Like se superpone en gran medida con el triple negativo, pero se identifica por la expresión de ciertos marcadores genéticos y proteicos 39 típicos de las células basales de la mama. Tiene un comportamiento clínico agresivo similar al del triple negativo y a menudo presenta un alto índice Ki-67 (40). 3.6.5 Claudin-Low Este es un subtipo menos común que también tiende a ser triple negativo y se caracteriza por la baja expresión de claudinas (proteínas de unión celular). Además, muestra características de células madre y un comportamiento agresivo, con un índice Ki-67 variable (41). 3.7 Diagnóstico El diagnóstico temprano del cáncer de mama es crucial para mejorar el pronóstico y las tasas de supervivencia. El proceso diagnóstico implica una combinación de examen físico, imágenes radiológicas y estudios histopatológicos. A continuación, se detalla cada uno de estos componentes diagnósticos. 3.7.1 Examen físico El autoexamen y el examen físico realizado por un profesional de la salud son los primeros pasos en la detección de anomalías mamarias. Estos métodos ayudan a identificar masas palpables, cambios en la piel y secreciones anormales del pezón. En este sentido, la identificación temprana de síntomas puede llevar a una evaluación más detallada y oportuna (10). 3.7.2 Técnicas de imagen Entre los estudios imagenológicos que se pueden llevar a cabo para detectar la presencia de anomalías en las mamas, se encuentran los siguientes. Mamografía: Es una imagen del tejido mamario obtenida por medio de una radiografía. Permite obtener imágenes en dos proyecciones de cada una de las mamas: cráneo-caudal (CC) y medio lateral oblicua (MLO). Se recomienda como herramienta de cribado (popularmente conocido como tamizaje) para detectar el cáncer de mama en mujeres a partir de los 40 años. Es la técnica de imagen más utilizada para la detección temprana de cáncer de mama, 40 ya que es capaz de identificar microcalcificaciones y masas antes de que sean palpables (10). La mamografía se utiliza tanto para el cribado de rutina en mujeres asintomáticas como para la evaluación diagnóstica en mujeres con sintomatología y sospecha de cáncer (42). La sensibilidad de la mamografía se sitúa aproximadamente entre un 70 % y un 90 %; sin embargo, en mamas densas, puede ser más baja, alrededor del 50 % (43). En cuanto a la especificidad de la mamografía, generalmente se encuentra entre el 90 % y el 95 % (44). Ecografía mamaria: Es especialmente útil para evaluar masas en la mama y diferenciar entre lesiones quísticas y sólidas. Asimismo, es un complemento de la mamografía, especialmente en casos de mujeres con mamas densas, donde la sensibilidad de dicho examen puede ser limitada. Se utiliza para evaluar hallazgos mamográficos anormales, masas, quistes y otras anomalías, y resulta de utilidad para guiar procedimientos intervencionistas como la biopsia con aguja. Tiene una sensibilidad que varía entre un 60 % y un 95 %, con especificidad entre el 85 % y el 90 % cuando se utiliza como complemento de la mamografía (45). Tomosíntesis mamaria (mamografía 3D): La tomosíntesis es una forma avanzada de mamografía que crea una serie de imágenes de cortes finos, lo que permite una visualización tridimensional. Esta tecnología mejora la detección de cáncer de mama al reducir la superposición de tejidos, por lo que puede detectar lesiones que estaban ocultas en la mamografía convencional. También es conocida por reducir la tasa de falsos positivos (46). Este examen tiene utilidad tanto para el cribado como para el diagnóstico. Del mismo modo, complementa la evaluación de mamas densas y permite una caracterización más precisa de las masas y distorsiones arquitectónicas (47). La tomosíntesis ha mostrado una mejora en la sensibilidad en comparación con la mamografía convencional, con estudios que reportan un aumento del 10 % al 30 % en la detección de cáncer, especialmente en mamas densas, llevando la 41 sensibilidad cerca del 85 % y el 95 % (47). La especificidad también mejora en comparación con la mamografía convencional, con valores entre un 93 % y un 97 % (46). Tomografía axial computarizada (TAC): La tomografía axial computarizada utiliza rayos X y procesamiento computarizado para crear imágenes detalladas de cortes transversales del cuerpo. A pesar de que no es una herramienta de cribado de rutina para el cáncer de mama, se utiliza para la estadificación del cáncer de avanzado de este tipo. Además, el TAC permite valorar la extensión del cáncer de mama, así como la presencia de metástasis y complicaciones relacionadas con la enfermedad. Es una técnica que se emplea en la planificación de tratamientos quirúrgicos y radioterapéuticos (48). Resonancia magnética (RM): La RM de mama utiliza campos magnéticos y ondas de radio para producir imágenes detalladas de los tejidos mamarios. Para este propósito, no se utiliza radiación ionizante. Es recomendada para la detección del padecimiento en mujeres con alto riesgo, para la evaluación preoperatoria de la extensión tumoral, para la detección de cánceres ocultos en mujeres con metástasis axilar de origen desconocido y para la evaluación de la respuesta al tratamiento neoadyuvante. La RM mamaria tiene una sensibilidad muy alta, generalmente superior al 90 % e incluso, en algunos estudios realizados en mujeres de alto riesgo, alcanza un 98 % (49). La especificidad es más variable, y se ubica entre el 80 % y el 90 %, debido a la alta tasa de falsos positivos, lo que puede llevar a biopsias innecesarias (50). Imagen por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT): La PET/CT combina la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía axial computarizada (TAC) para proporcionar imágenes metabólicas y anatómicas del cuerpo. Es útil para la estadificación del cáncer de mama avanzado y la evaluación de la respuesta al tratamiento (51). Este examen se utiliza en la 42 evaluación de la enfermedad metastásica, la planificación del tratamiento radioterapéutico y el seguimiento de la respuesta terapéutica en pacientes con cáncer de mama avanzado (52). Tiene una alta sensibilidad para la detección de metástasis, que puede alcanzar entre el 85 % y el 95 % (51). Mientras tanto, la especificidad varía del 80 % al 95 %, y su mayor utilidad reside en la evaluación de la extensión de la enfermedad y la detección de metástasis ocultas (52). 3.8 Estadificación del cáncer de mama El sistema TNM es una clasificación estándar utilizada mundialmente para estadificar el cáncer, incluyendo el cáncer de mama. Desarrollado por el American Joint Committee of Cancer (AJCC) y la Union for International Cancer Control (UICC), el sistema TNM evalúa tres componentes principales: el tamaño del tumor (T), la afectación de los ganglios linfáticos (N) y la presencia de metástasis a distancia (M) (53). 3.8.1 Componente Tumor (T) El componente "T" del sistema TNM describe el tamaño y extensión del tumor primario. Los prefijos “c” y “p” hacen referencia al estadio clínico y patológico, respectivamente. • Tis: Carcinoma in situ, sin carcinoma invasivo • T1: Tumor de 2 cm o menos en su dimensión mayor. o T1mi: Micro invasión de 0.1 cm o menos. o T1a: Tumor de más de 0.1 cm, pero de no más de 0.5 cm. o T1b: Tumor de más de 0.5 cm, pero de no más de 1 cm. o T1c: Tumor de más de 1 cm, pero de no más de 2 cm. • T2: Tumor de más de 2 cm, pero de no más de 5 cm. • T3: Tumor de más de 5 cm. • T4: Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica y/o a la piel. 43 o T4a: Involucra la pared torácica. o T4b: Involucra la piel (ulceraciones, nódulos, edema). o T4c: Involucra pared torácica y piel (T4a y T4b). o T4d: Carcinoma inflamatorio. El tamaño del tumor es un factor crucial para determinar el pronóstico y las opciones de tratamiento (53). 3.8.2 Componente Ganglionar (N) El componente "N" evalúa la extensión de la afectación ganglionar regional. Similar al T, los prefijos “c” y “p” hacen referencia al estadio clínico y patológico respectivamente. • N0: No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales. o N0(i-): No hay evidencia de metástasis. o N0(i+): Presencia de micro metástasis <2mm o N0(mol+): No hay evidencia de metástasis, sin embargo, hay presencia de células tumorales aisladas. • N1: Metástasis en 1-3 ganglios linfáticos axilares ipsilaterales y/o en ganglios linfáticos mamarios internos detectados por biopsia de ganglio centinela, pero no clínicamente. • N2: Metástasis en 4-9 ganglios linfáticos axilares ipsilaterales o en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente detectables sin afectación axilar. o N2a: Metástasis en 4-9 ganglios linfáticos axilares. o N2b: Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente detectables sin afectación axilar. • N3: Metástasis en 10 o más ganglios linfáticos axilares, en ganglios linfáticos subclavios, en ganglios linfáticos mamarios internos y axilares, o en ganglios linfáticos supraclaviculares. o N3a: Metástasis en 10 o más ganglios linfáticos axilares o en ganglios linfáticos subclavios. o N3b: Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos y axilares. o N3c: Metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares. 44 La afectación de los ganglios linfáticos es un indicador significativo de la diseminación de la enfermedad y ayuda a determinar la necesidad de tratamientos adyuvantes (53). 3.8.3 Componente Metástasis (M) El componente "M" describe la presencia o ausencia de metástasis a distancia: • M0: No hay metástasis a distancia. • M1: Presencia de metástasis a distancia. La presencia de metástasis a distancia es un indicador de enfermedad avanzada y tiene implicaciones importantes para el pronóstico y el tratamiento (53). 3.9 Estadificación global del cáncer de mama La combinación de los componentes T, N y M se utiliza para asignar un estadio global al cáncer de mama, que va desde el estadio 0 (carcinoma in situ) hasta el estadio IV (cáncer metastásico). Esta clasificación es esencial para planificar el tratamiento y predecir el pronóstico del paciente (53). • Estadio 0: Tis, N0, M0. • Estadio I: T1, N0, M0. • Estadio II: Dividido en IIA (T0-T1, N1, M0 o T2, N0, M0) y IIB (T2, N1, M0 o T3, N0, M0). • Estadio III: Dividido en IIIA (T0-T2, N2, M0 o T3, N1-N2, M0), IIIB (T4, N0- N2, M0) y IIIC (cualquier T, N3, M0). • Estadio IV: Cualquier T, cualquier N, M1. El sistema TNM es una herramienta fundamental en la gestión del cáncer de mama. Es imprescindible para evaluar la extensión de la enfermedad, planificar el tratamiento y predecir el pronóstico de manera precisa. La utilización de esta clasificación estandarizada mejora la comunicación entre los profesionales de la 45 salud y asegura que las pacientes reciban un manejo adecuado y consistente de su enfermedad (53). 46 Capítulo IV: Modalidades de tratamiento del cáncer de mama El tratamiento del cáncer de mama se fundamenta en una combinación de estrategias terapéuticas cuyo objetivo principal es la erradicación completa de la enfermedad, priorizando la calidad de vida a largo plazo de las pacientes (10). Este enfoque ha dado lugar a un manejo multidisciplinario que ha evolucionado significativamente en los últimos años, orientándose hacia metas más específicas que incluyen la supervivencia libre de enfermedad (SLE), la prevención de la recurrencia del cáncer a nivel local (RL), regional (RR) y a distancia (RD), la supervivencia global (SG) y la calidad de vida (CdV) postratamiento (42). La supervivencia libre de enfermedad se refiere al período en el que una paciente permanece sin evidencia clínica, radiológica o histopatológica de cáncer tras el tratamiento inicial. Este parámetro es crucial en la evaluación del éxito terapéutico, ya que está estrechamente relacionado con un buen pronóstico a largo plazo y una reducción significativa del riesgo de mortalidad asociada al cáncer de mama (54). Distintos estudios han demostrado que intervenciones terapéuticas efectivas pueden prolongar la SLE, especialmente en pacientes con tumores locales y receptores hormonales positivos, quienes se benefician de terapias hormonales adyuvantes prolongadas (55). La recurrencia del cáncer continúa siendo una preocupación significativa, y puede manifestarse de manera local, regional o a distancia. La recurrencia local ocurre cerca o en el mismo sitio del tumor primario. Mientras tanto, la recurrencia regional es la aparición de células cancerígenas en las cadenas ganglionares cercanas al tumor inicial, incluyendo las cadenas ganglionares axilares, supraclaviculares, infraclaviculares y mamarias internas. Finalmente, la recurrencia a distancia implica la aparición de metástasis a órganos lejanos, siendo los más comunes huesos, pulmones, hígado y cerebro (56). La prevención de estas recurrencias es fundamental para mejorar la supervivencia global, la cual representa el tiempo total transcurrido desde el diagnóstico hasta la muerte de la paciente por cualquier causa, ya sea relacionada o no con su patología oncológica. Este es un indicador integral que refleja la 47 capacidad de un tratamiento para prolongar la vida de una paciente, independientemente de la causa de la muerte (57). En el caso del cáncer de mama, la SG se ve influenciada por factores como el estadio oncológico al momento del diagnóstico, la respuesta a la terapia neoadyuvante o adyuvante, y la presencia de factores de riesgo adicionales (58). Los avances en la terapia sistémica, incluyendo la quimioterapia, terapia hormonal y terapias dirigidas, han demostrado ser efectivos en la reducción de las tasas de recurrencia y en la mejora de la SG, especialmente en subtipos biológicos agresivos como el HER2 positivo y el triple negativo (59). Actualmente, el abordaje oncológico ha tenido nuevos enfoques como lo es la calidad de vida. La CdV en pacientes con cáncer de mama abarca múltiples dimensiones, incluyendo la capacidad funcional, el bienestar emocional y la reducción de los efectos adversos a largo plazo del tratamiento, como el linfedema, el dolor crónico y las alteraciones de la imagen corporal (60). En este sentido, es crucial proporcionar una atención integral a las pacientes, que incluya un seguimiento psicológico adecuado, rehabilitación física y la búsqueda de resultados estéticos satisfactorios, con el fin de minimizar el impacto en su autoestima y autoimagen. También es esencial el manejo oportuno del dolor y sintomatología, ya sea asociado al cáncer o a sus diferentes tratamientos, para así garantizar que las pacientes no solo sobrevivan, sino que vivan con la mejor calidad posible (61). 4.1 Terapia sistémica La terapia sistémica es uno de los pilares fundamentales en el manejo integral del cáncer de mama y está orientada tanto a la reducción del riesgo de recurrencia como al control de la enfermedad metastásica. Este abordaje terapéutico abarca el uso de quimioterapia, terapia hormonal, terapia dirigida e inmunoterapia; cada una de estas estrategias está diseñada para actuar a nivel 48 sistémico y afectar no solo al tumor primario, sino también a las posibles células tumorales diseminadas en el organismo (62). 4.1.1 Terapia neoadyuvante La terapia neoadyuvante en el cáncer de mama se refiere a la administración de terapia sistémica, como quimioterapia, hormonoterapia, terapia dirigida o inmunoterapia, antes de la cirugía. Tiene varios objetivos, entre los que se destaca el reducir el tamaño del tumor (downstaging), de manera que se alcance una mayor tasa de cirugías conservadoras, sin comprometer los márgenes de resección del tumor. Asimismo, es una herramienta valiosa para evaluar la respuesta del tumor al tratamiento, lo que puede conducir a un mejor pronostico, o en su defecto, guiar a diferentes tratamientos postoperatorios (62). Mediante la aplicación de esta terapia, se han demostrado beneficios como el control de la enfermedad micrometastásica, mejorando el pronóstico a largo plazo (63). Está indicada principalmente en los siguientes escenarios clínicos: • Cáncer de mama localmente avanzado: En pacientes con tumores >5 cm (T3 o T4), pacientes T2 que no son candidatas a cirugías conservadoras de inicio, compromiso de ganglios linfáticos regionales (N1- N3) (62). • Cáncer de mama inflamatorio: En este subtipo agresivo, la terapia neoadyuvante es estándar y se utiliza para control de la enfermedad localmente y así mejorar la posibilidad de realizar una cirugía con márgenes negativos (64). • Cáncer de mama HER2 positivo y triple negativo: Estos subtipos moleculares son conocidos por su agresividad y peor pronóstico. Se benefician significativamente de la quimioterapia neoadyuvante combinada con terapias dirigidas o inmunoterapia (63). La valoración de la respuesta al tratamiento neoadyuvante es un componente crítico en el manejo del cáncer de mama, ya que proporciona información vital sobre 49 la efectividad del régimen terapéutico empleado y guía las decisiones en el abordaje quirúrgico y adyuvante. Para valorar esta respuesta, se utiliza la evaluación clínica de las pacientes, iniciando por el examen físico, y observando cualquier cambio en el tamaño, consistencia y movilización del tumor y de la axila (62). Posteriormente, se realiza un control imagenológico. Las técnicas más utilizadas para esta evaluación son la mamografía y la ecografía, las cuales son útiles para comparar las características del tumor antes y después del tratamiento neoadyuvante. La mamografía es útil para valorar la respuesta en términos de reducción del tamaño y densidad tumoral, mientras que la ecografía permite valorar los cambios en la arquitectura tumoral, además de tener la ventaja de que permite la evaluación de los ganglios linfáticos de la axila (65). Por su parte, la resonancia magnética ofrece una imagen tridimensional del tumor y permite la evaluación precisa de la reducción volumétrica y el patrón de respuesta, especialmente en casos de cáncer de mama multifocal o multicéntrico (66). Existen conceptos oncológicos clave que se utilizan para evaluar la respuesta del tumor al tratamiento neoadyuvante, los cuales se basan en el examen físico y los estudios de imagen: • Respuesta clínica completa (RCC): Se refiere a la desaparición completa del tumor tanto en el examen físico como en los estudios radiológicos. Aunque la RCC es un indicador favorable, no siempre está asociada con una respuesta patológica completa (67). • Respuesta clínica parcial (RCP): Se define como una disminución del tamaño del tumor mayor al 30 % de su diámetro mayor, sin aparición de nuevas lesiones. Esto quiere decir que el tumor sigue siendo palpable o visible mediante estudios de imagen, aunque ha disminuido notablemente en tamaño en comparación con la evaluación inicial previa al tratamiento neoadyuvante (68). • Enfermedad estable (EE): Se utiliza para referirse al tumor que no muestra una reducción significativa de tamaño, pero tampoco progresa durante la terapia. En estos casos, aunque la reducción tumoral no sea óptima, la 50 cirugía sigue siendo una opción y la evaluación patológica del espécimen resecado es crucial para determinar el riesgo de recurrencia y guiar el tratamiento adyuvante (67). • Progresión de la enfermedad (PE): La progresión puede manifestarse como un aumento en el tamaño del tumor, aparición de nuevas lesiones, tanto en la mama como en la axila, o metástasis a distancia durante el tratamiento neoadyuvante. Es un indicador de mal pronóstico y sugiere que el tumor es resistente a la terapia empleada. En estos casos, es necesario reconsiderar el enfoque terapéutico, lo que puede implicar un cambio en el régimen de quimioterapia, la inclusión de terapias dirigidas o la consideración de ensayos clínicos (67). Además de los mencionados, también se cuenta con una categoría de conceptos oncológicos basados en la respuesta del tumor en la valoración histopatológica de las lesiones resecadas por medio de cirugía, los cuales se detallan a continuación. • Respuesta patológica completa (RPC): Se define como la ausencia de células tumorales invasivas tanto en la mama como en los ganglios linfáticos regionales después del tratamiento neoadyuvante. Esto significa que puede haber restos de carcinoma in situ, los cuales la dividen en dos subtipos: o RPC total (ypT0 ypN0): Ausencia completa de células tumorales invasivas y carcinoma in situ en la mama y en los ganglios linfáticos. o RPC parcial (ypT0/is ypN0): Ausencia de células tumorales invasivas en la mama y en los ganglios linfáticos, pero presencia de carcinoma in situ en la mama (69). La RPC es el objetivo de la terapia neoadyuvante y está relacionada con una mejor SLE y SG, además de una reducción significativa del riesgo de recurrencia (63, 70). • Enfermedad residual mínima (ERM): Se habla de ERM cuando se tiene presencia de un pequeño número de células tumorales invasivas remanentes en la mama o en los ganglios linfáticos de manera posterior a la terapia 51 neoadyuvante. El tumor remanente es pequeño, con un volumen reducido en comparación con la presentación inicial. Además, puede estar asociada a la presencia de micrometástasis en los ganglios linfáticos, lo que se define como pequeños focos de células tumorales que miden entre 0,2 mm y 2 mm en la valoración histológica (71). • Enfermedad residual extensa (ERE): Se refiere a la persistencia de una cantidad significativa de células tumorales invasivas en la mama o en los ganglios linfáticos después del tratamiento neoadyuvante. Es un indicador de una respuesta no óptima del tumor al tratamiento preoperatorio, por lo que se relaciona con un elevado riesgo de recurrencia y menor sobrevida a largo plazo (72). En estos casos, el tumor residual tiene un volumen considerable o múltiples focos de cáncer invasivo en la mama y/o en los ganglios linfáticos. En este contexto, se puede encontrar macrometástasis en los ganglios linfáticos, definida como la presencia de depósitos tumorales de >2 mm. La presencia de macrometástasis se asocia con un peor pronóstico (73). El tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama incluye varias opciones terapéuticas, entre las que se destacan la quimioterapia convencional, la terapia dirigida, la inmunoterapia y la hormonoterapia. La selección y combinación de estas modalidades dependen de las características específicas del tumor y de la paciente, y tienen el objetivo de optimizar la eficacia del tratamiento antes de la cirugía El uso de terapias combinadas ha demostrado estar vinculada con una mejor respuesta tumoral. Este enfoque multidisciplinario permite no solo reducir el tamaño tumoral, sino también evaluar la sensibilidad del tumor a las diferentes terapias (62). 4.1.1.1 Quimioterapia convencional neoadyuvante La quimioterapia se basa en el uso de agentes citotóxicos que interfieren en la proliferación celular, induciendo daño en el ADN o inhibiendo la mitosis, con el objetivo de inducir la apoptosis. Este tratamiento afecta tanto a las células tumorales como a células sanas de rápida proliferación (62). Dentro de los fármacos quimioterapéuticos utilizados en el contexto de cáncer de mama, se incluyen 52 antraciclinas, taxanos, alquilantes y antimetabolitos, que se administran en regímenes combinados para maximizar la eficacia y minimizar la resistencia tumoral (59). En el caso del cáncer de mama, los más utilizadas son las antraciclinas y los taxanos. Las antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina) se intercalan entre las bases del ADN e inhiben la topoisomerasa II, enzima que se encarga de desenrollar el ADN durante la replicación y transcripción, induciendo un daño extenso de este, lo que eventualmente conduce a la apoptosis celular (74). En el caso de los taxanos (paclitaxel, docetaxel), estos actúan estabilizando los microtúbulos, estructuras proteicas esenciales para la mitosis, previniendo su desensamblaje, lo que facilita la separación de los cromosomas durante la mitosis, bloquea el ciclo celular e induce la apoptosis (75). Un régimen común es el régimen AC-T, el cual consta de la combinación de doxorrubicina (antraciclina) y ciclofosfamida (alquilante), seguida de paclitaxel (taxano). Es administrado en ciclos, típicamente cada dos o tres semanas, y ha demostrado ser altamente efectivo en la reducción del tamaño tumoral en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado y HER2 negativo (62). Otro régimen común es el FEC-T, el cual combina el 5-fluorouracilo (antimetabolito), epirrubicina (antraciclina) y ciclofosfamida, seguido de docetaxel. Es particularmente eficaz en pacientes con tumores de gran tamaño y ganglios linfáticos positivos. Además, está asociado con tasas de respuesta clínica parcial o completa, las cuales han permitido la conversión de mastectomías previstas a cirugías conservadoras de mama (70). 4.1.1.2 Terapia dirigida neoadyuvante A diferencia de la quimioterapia convencional, que afecta tanto a células tumorales como a células normales, la terapia dirigida busca inhibir las rutas moleculares específicas que son críticas para la proliferación y supervivencia de las células tumorales. Esto aumenta la eficacia del tratamiento y reduce los efectos secundarios. 53 En el contexto del cáncer de mama, los receptores HER2 y las vías relacionadas son blancos moleculares de estas terapias (76). Dentro de los agentes terapéuticos, se cuenta con los anticuerpos monoclonales (trastuzumab, pertuzumab), los cuales actúan uniéndose al receptor de HER2 en la superficie de la célula tumoral, bloqueando la señalización celular que promueve su crecimiento y supervivencia. Se ha visto que la combinación de pertuzumab con trastuzumab potencia la inhibición del crecimiento tumoral y mejora la respuesta terapéutica (77). También existen agentes inhibidores de la tirosina quinasa (lapatinib), los cuales bloquean las vías de señalización intracelular del receptor HER2 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se utilizan en combinación con quimioterapia o terapia hormonal, especialmente en pacientes con poca tolerancia al trastuzumab o en casos de resistencia adquirida (78). Del mismo modo, se pueden usar en conjunto con quimioterapia convencional, como en el caso del régimen TCHP. Este protocolo combina docetaxel, carboplatino, trastuzumab y pertuzumab. Además, es el régimen neoadyuvante estándar para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. La adición de trastuzumab y pertuzumab a la quimioterapia ha demostrado mejorar la tasa de RPC en comparación con administrar únicamente quimioterapia, lo que se traduce en una mejor supervivencia a largo plazo (77). El régimen FEC-THP es un protocolo que inicia con la combinación de 5- fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida (FEC), seguida de trastuzumab, pertuzumab y docetaxel (THP). Está indicado en pacientes con alto riesgo de recurrencia o en enfermedad localmente avanzada (78). 4.1.1.3 Inmunoterapia neoadyuvante Es un enfoque terapéutico relativamente nuevo en el tratamiento del cáncer de mama, especialmente para el subtipo triple negativo (TN), para el cual las opciones de tratamiento sistémico son limitadas y el pronóstico suele ser más desfavorable. La inmunoterapia se centra en el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios, como los inhibidores de PD-1 (programmed cell death protein 54 1) y PD-L1 (programmed death-ligand 1). Estos puntos de control son proteínas que regulan la respuesta inmune y actúan como frenos para evitar una activación excesiva del sistema inmunitario. En los tumores TN, las células tumorales expresan la PD-L1, la cual se une al receptor PD-1 de los linfocitos T, bloqueando la activación inmunitaria y permitiendo que el sistema de vigilancia inmune pase por alto las células neoplásicas. Los inhibidores de PD-1, como el pembrolizumab, bloquean esta interacción entre proteína y ligando, y permiten que los linfocitos T se activen y ataquen las células tumorales (79). En combinación con quimioterapia basada en taxanos y antraciclinas, el pembrolizumab ha demostrado mejorar las tasas de RPC en pacientes con cáncer de mama TN (80). 4.1.1.4 Hormonoterapia neoadyuvante También conocida como terapia endocrina, actúa mediante la interferencia de la señalización hormonal, la cual es crucial para la proliferación de células tumorales en el cáncer de mama ER/PR positivo. Dentro de los agentes utilizados, se cuenta con los inhibidores de aromatasa (anastrazol, letrozol), los cuales actúan inhibiendo la enzima aromatasa encargada de convertir el andrógeno en estrógeno en el tejido periférico, de manera que se reduce el estímulo sobre las células de los tumores ER positivos (81). Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), como el tamoxifeno, se encargan de bloquear la acción del estrógeno en el tejido mamario al unirse con los receptores de esta hormona de las células en tumores ER positivos (82). Aunque su indicación sea menos frecuente que la quimioterapia, la terapia hormonal neoadyuvante puede utilizarse en mujeres posmenopáusicas con tumores ER positivos, con el fin de reducir el tamaño tumoral previo a la cirugía, especialmente en pacientes postmenopáusicas o que presenten comorbilidades que contraindiquen la quimioterapia neoadyuvante. Los inhibidores de la aromatasa, anastrozol y letrozol, son preferidos en este contexto, ya que han demostrado una eficacia superior en comparación con el tamoxifeno (83). 55 4.2 Terapia adyuvante 4.2.1 Quimioterapia adyuvante La quimioterapia adyuvante se administra tras la cirugía para eliminar las células tumorales residuales y reducir el riesgo de recurrencia a largo plazo. Este enfoque es particularmente relevante en pacientes con características de alto riesgo, como ganglios linfáticos positivos, tumores de alto grado y cáncer de mama triple negativo (6). La evidencia ha mostrado que la quimioterapia adyuvante mejora la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG), reduciendo así las tasas de recurrencia local y a distancia (7). Los fármacos utilizados en este proceso son prácticamente los mismos que se mencionaron en la quimioterapia neoadyuvante, y está indicado en una variedad de escenarios clínicos que dependen de las características biológicas del tumor, el estadio de la enfermedad y los factores específicos del paciente (84). De igual manera, en la mayoría de los casos, se utilizan regímenes combinados para aumentar la tasa de éxito de respuesta al tratamiento; entre los más comunes se encuentran los siguientes: • AC-T (Doxorrubicina y ciclofosfamida seguido de paclitaxel): Este régimen consiste en la administración de doxorrubicina y ciclofosfamida durante 4 ciclos, seguido de paclitaxel durante otros 4 ciclos (85). Es un esquema de uso común en pacientes con ganglios positivos, tumores mayores de 2 cm, o características biológicas agresivas, como el HER2 positivo (combinado con trastuzumab) y carcinoma triple negativo (86). • TCH (Docetaxel, carboplatino, trastuzumab): Este es específico para tumores HER2 positivos. Combina la quimioterapia con la terapia dirigida (trastuzumab) y es menos cardiotóxico que los regímenes que incluyen antraciclinas. Su principal indicación es para tratar carcinomas HER2 positivo con ganglios positivos o tumores mayores de 1 cm (87). • Dosis densas de AC-T: Es similar al esquema AC-T, pero se administra en un intervalo de 2 semanas en lugar de 3 semanas, lo que aumenta la intensidad de la dosis. Requiere soporte con factores estimulantes de 56 colonias (filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim) para mitigar el riesgo de neutropenia (88). Es utilizado en pacientes con alto riesgo de recurrencia, como aquellos con múltiples ganglios positivos o tumores T3-T4 (89). • CMF (Ciclofosfamida, Metotrexato, 5-FU): Es un esquema antiguo y menos utilizado actualmente, por lo que se ha reservado para pacientes que no toleran antraciclinas o taxanos debido a comorbilidades o edad avanzada (90). • FEC-D (5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida seguido de docetaxel): Este esquema combina quimioterapia de antraciclinas (epirrubicina) y antimetabolitos (5-FU) con un taxano (docetaxel). Es comúnmente utilizado en pacientes con afectación ganglionar extensa o tumores grandes (T3-T4) (62). 4.2.2 Terapia dirigida adyuvante Al igual que en la terapia neoadyuvante, este tipo de tratamientos están principalmente indicados en pacientes con tumores HER2 positivos. La administración de trastuzumab durante un año ha demostrado reducir significativamente el riesgo de recurrencia y mejorar la supervivencia global en este tipo de pacientes (91). El T-DM1 es un conjugado anticuerpo-fármaco que combina trastuzumab con un agente quimioterapéutico, DM1, el cual es un inhibidor de los microtúbulos. Este conjugado permite que el fármaco quimioterapéutico se entregue directamente a las células tumorales HER2 positivas, minimizando la exposición sistémica y reduciendo los efectos secundarios (92). Está principalmente indicado en pacientes con enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante con trastuzumab y quimioterapia. El estudio KATHERINE demostró que el T-DM1 reduce significativamente el riesgo de recurrencia y muerte en comparación con trastuzumab en pacientes con enfermedad residual tras la terapia neoadyuvante (93). La terapia de doble bloqueo se refiere a la combinación de trastuzumab y pertuzumab con la intención de bloquear la señalización de HER2 de manera más 57 eficaz que cualquiera de los agentes por separado. Este enfoque dual previene tanto la homodimerización (HER2-HER2) como la heterodimerización (HER2-HER3), dos mecanismos clave por los cuales las células tumorales HER2 positivas promueven su crecimiento y supervivencia (91). Está indicado principalmente en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo con alto riesgo de recurrencia, como aquellas con ganglios linfáticos positivos o tumores mayores de 2 cm (94). Es el tratamiento de primera línea el cáncer de mama HER2 positivo metastásico, generalmente en combinación con quimioterapia basada en taxanos (77). El estudio CLEOPATRA demostró que la combinación de trastuzumab, pertuzumab y docetaxel mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico, en comparación con administrar trastuzumab y docetaxel solos (95). Por su parte, el estudio APHINITY evaluó la eficacia del doble bloqueo en el contexto adyuvante. Los resultados mostraron que la adición de pertuzumab a trastuzumab y quimioterapia en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano redujo significativamente el riesgo de recurrencia invasiva, particularmente en aquellos con afectación ganglionar (94). 4.2.3 Hormonoterapia adyuvante Se trata de fármacos cuya función es bloquear la acción de los estrógenos y la progesterona, y son los mismos mencionados en la sección de hormonoterapia neoadyuvante. Adicionalmente, la supresión ovárica juega un papel importante en la adyuvancia. El uso de agonistas de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), como los son la goserelina y leuprolida, induce una menopausia farmacológica al inhibir la producción de estrógenos por los ovarios en mujeres premenopáusicas (96). La ooforectomía es otra opción para la supresión ovárica permanente, aunque es menos utilizada que los agonistas de GnRH (97). Las indicaciones de la hormonoterapia varían dependiendo de si la paciente se encuentra pre o posmenopáusica. 58 • Mujeres premenopáusicas: En estos casos, tamoxifeno es el tratamiento estándar durante 5 a 10 años (55). En mujeres de alto riesgo, la combinación de tamoxifeno con supresión ovárica ha demostrado ser más eficaz que la administración de tamoxifeno solo (98). • Mujeres posmenopáusicas: El uso de inhibidores de la aromatasa (IA) es preferido sobre el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas, ya que se ha demostrado una mayor eficacia en reducir el riesgo de recurrencia (99). El tamoxifeno está indicado en estas mujeres en caso de que no toleren los IA o tengan contraindicaciones para su uso (83). La hormonoterapia estándar tiene una duración de 5 años como mínimo. Sin embargo, los estudios han demostrado que extender el tratamiento a 10 años puede ofrecer beneficios adicionales en términos de reducción del riesgo de recurrencia, especialmente en pacientes de alto riesgo con tumores de gran tamaño o con afectación ganglionar (55). 4.3 Técnicas quirúrgicas de mama El tratamiento quirúrgico del cáncer de mama es una piedra angular en el manejo de la enfermedad, y su elección depende de múltiples factores, incluidos el tamaño y localización del tumor, el subtipo del cáncer, y las características y preferencias de la paciente. Es importante resaltar que el objetivo de la cirugía es la resección completa de la lesión al mismo tiempo que se procura el mejor resultado posible a nivel estético (62). Históricamente, la mastectomía radical de Halsted dominó el tratamiento quirúrgico del cáncer de mama. Es un procedimiento extenso que implica la resección completa de la mama, los ganglios linfáticos axilares (niveles I, II y III), y los músculos pectorales mayor y menor. Esta técnica se basaba en la creencia de que una resección extensa ofrecía el mejor control de la enfermedad (100). Afortunadamente, con el avance en la comprensión de la biología tumoral del cáncer de mama y la evidencia acumulada a través de ensayos clínicos, ha habido una 59 transición hacia procedimientos quirúrgicos menos radicales y más conservadores que ofrecen resultados oncológicos equivalentes y con menos morbilidad (101). 4.3.1 Cirugía conservadora de mama (CCM) o tumorectomía La CCM –también conocida como lumpectomía, cuadrantectomía o segmentectomía– implica la resección del tumor primario con un margen de tejido sano circundante para asegurar la remoción completa del tumor y minimizar el riesgo de recurrencia local. Está indicado principalmente para tumores ≤5 cm, tumores únicos, y pacientes que pueden recibir radioterapia adyuvante. Dentro de las técnicas quirúrgicas es el procedimiento que ofrece menor invasión y que está asociado con mejores resultados estéticos (62). El procedimiento comienza con la marcación preoperatoria del tumor, en el caso de los tumores no palpables, que puede incluir la localización mediante arpón, semillas radioactivas o técnicas de imágenes como la ecografía intraoperatoria. Se realiza una incisión en la piel sobre el tumor, preferiblemente en una línea de pliegue natural de la piel para optimizar los resultados cosméticos. Una vez realizada la incisión, el tejido mamario se diseca cuidadosamente para identificar y extirpar el tumor con un margen de al menos 1 cm de tejido sano circundante, siempre que sea posible. El tejido resecado se orienta y marca con clips o suturas para permitir una evaluación histopatológica precisa de los márgenes. El lecho quirúrgico debe ser marcado con clips metálicos para facilitar la planificación de la radioterapia adyuvante. El cierre de la incisión se realiza en capas para minimizar la tensión en la piel y para mejores resultados estéticos. La muestra del tejido resecado se envía a patología para confirmar márgenes negativos (102). En la cirugía conservadora de mama, la valoración de los márgenes es primordial para la toma de decisiones posteriores a la cirugía. Un margen quirúrgico positivo se refiere a la presencia de células tumorales en el borde del tejido extirpado, lo que sugiere que no se obtuvo una resección completa de la lesión. La definición exacta de un margen positivo puede variar ligeramente según las guías y los estudios, pero generalmente se considera positivo en las siguientes situaciones. 60 • Células tumorales en el borde de la resección: La presencia de células tumorales en el margen del tejido resecado (definido como "margen a 0 mm") se considera un margen positivo. Esto indica que el tumor se extiende hasta el borde del tejido extirpado, lo que aumenta el riesgo de recurrencia local (103). • Invasión ductal o lobulillar in situ en el margen: Si se encuentran células de CDIS o CLIS en el margen, también se considera positivo, ya que estas células pueden representar enfermedad residual en la mama (104). • Márgenes estrechos: Aunque no se consideran estrictamente márgenes positivos, los márgenes estrechos (menos de 1 mm) son motivo de preocupación y pueden justificar una reexcisión, dependiendo del contexto clínico y las características del tumor (105). La importancia de obtener márgenes negativos es reducir el riesgo de recurrencia local del cáncer de mama. Los estudios han demostrado que los márgenes positivos están asociados con un aumento en el riesgo de recurrencia local, lo que podría comprometer la efectividad de la cirugía conservadora de mama (106). En el caso de obtener resultados con márgenes positivos, la reexcision es el tratamiento estándar, con el objetivo de extirpar el tejido adicional hasta obtener márgenes negativos. En algunos casos, especialmente cuando una reexcisión no es factible, se puede considerar un “boost” de radiación al lecho tumoral como parte del tratamiento adyuvante para intentar erradicar cualquier célula tumoral residual (107). 4.3.2 Mastectomía simple o total La mastectomía simple o total implica la extirpación completa de todo el tejido mamario, incluyendo el tejido glandular y el complejo areola-pezón, sin la resección de ganglios linfáticos axilares ni los músculos pectorales. Esta cirugía se indica en casos de carcinoma ductal in situ extenso, tumores multicéntricos