Los defectos cromosómicos son una im- portante causa de enfermedad y mortalidad. En alrededor del 50 % de los abortos espontáneos del primer trimestre, se documenta la cromoso- mopatía como la causa de la pérdida gestacio- nal. Cerca del 97 % de los embriones y fetos afectados con trisomía para el cromosoma nú- mero 21 (síndrome de Down), son abortados espontáneamente. Sin embargo, los fetos que logran escapar de estos mecanismos depurado- res, consiguen llegar al término del embarazo y nacen con defectos congénitos y retardo mental. Es de esta manera como los problemas cromo- sómicos de todo tipo afectan a uno de cada 156 recién nacidos (Pflueger 1999, Randolph 1999). Algunos neonatos afectados mueren poco des- pués de nacer, otros logran sobrevivir cuando las malformaciones que acarrean pueden ser re- paradas quirúrgicamente, aunque se desenvuel- ven con retardo mental, en mayor o menor gra- do y aún otros, afectados por rearreglos cromo- sómicos balanceados, viven normalmente Diagnóstico prenatal citogenético mediante amniocentesis durante los trimestres II y III de gestación en Costa Rica Isabel Castro Volio1, Kay Sander Mangel2, Manuel Vargas Prado3, Luis Sánchez Cháves2 y Gerardo Escalante López2 1 Sección de Genética Humana, Instituto de Investigaciones en Salud (INISA), Universidad de Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. Fax (506) 207 5130; corel: icastro@cariari.ucr.ac.cr 2 Unidad de Perinatología, Servicio de Obstetricia, Hospital R. A. Calderón Guardia, Caja Costarricense del Seguro Social (C.C.S.S.), San José, Costa Rica. 3 Unidad de Perinatología, Servicio de Obstetricia, Hospital México, C.C.S.S, San José, Costa Rica. Recibido 04-V-2000. Corregido 18-I-2001. Aceptado 08-II-2001. Abstract: The identification of fetal abnormal chromosomes in high risk pregnancies allows proper pediatric and obstetric management of the cases as well as genetic counseling. The results of 842 genetic amniocentesis from 1986 to 1999 are reported. All procedures were performed transabdominally and under ultrasound guid- ance, in hospitals of the social security system and in private facilities. There were two main reasons for refer- ral: abnormal ultrasound assessment (48 % of cases) and advanced maternal age (35 %). Most procedures (66 %) were performed during the second trimester of pregnancy and 34 % during the third trimester. Fetal cells were closed cultured and suspension harvested. Median turn around time was 14 days. In 217 amniotic fluid samples no diagnosis could be obtained, mainly due to absence of cell growth in late gestation samples or because of blood contamination. Of 625 fetal karyotypes 55 (9 %) were abnormal, due to 33 trisomies (including a Robertsonian translocation trisomy 13), eight cases of monosomy X, three mosaics (including a mosaic trisomy 22), balanced and unbalanced translocations, extra structurally abnormal chromosomes and other defects. Pseudomosaicism was detected in five cases. Taking into account the reason for referral, cases studied as a result of abnormal ultrasound assessment exhibited 17 % abnormal karyotypes, in contrast to 2.5 % cytogenetic defects in pregnancies of women 35 years or older. Prenatal cytogenetic and sonographic findings correlated with the phenotype of the newborn in 211 cases available for follow-up. Prenatal diagnosis of fetal defects allowed genet- ic counseling as well as better obstetric management and pediatric care. Normal results of both tests provided reassurance to prospective parents. Key words: Amniocentesis, prenatal diagnosis, fetal karyotypes, high risk pregnancy, sonography, human cyto- genetics. Rev. Biol. Trop. 49(3-4): 1227-1236, 2001 www.ucr.ac.cr www.ots.ac.cr www.ots.duke.edu REVISTA DE BIOLOGÍA TROPICAL1228 hasta cuando intentan reproducirse, momento en el que aparecen los abortos a repetición o el nacimiento de hijos afectados por malforma- ciones múltiples y retardo mental. El diagnóstico prenatal de defectos cro- mosómicos y otras patologías de origen gené- tico, es un campo en rápido desarrollo que abar- ca tanto el tamizaje de, por ejemplo, alfa feto proteína y otros marcadores bioquímicos en suero materno, como los exámenes definitivos. En los países más avanzados, el advenimiento de métodos confiables de planificación familiar, ha provocado la reducción planeada del tamaño familiar y ha enfatizado en el resultado óptimo de cada embarazo. Además los médicos han re- conocido la necesidad de determinar los riesgos genéticos y ambientales que amenazan cada gestación y la necesidad de conocer los servi- cios de diagnóstico prenatal disponibles. El diagnóstico cromosómico fetal me- diante amniocentesis y cultivo de las células fetales descamadas en el líquido amniótico, es el método más utilizado, forma parte de las normas de atención de la mujer embarazada de alto riesgo en la mayoría del mundo desarrolla- do (Annas y Elias 1990) y es un componente indispensable de los programas preventivos en genética que impulsa la Organización Mundial de la Salud (Anónimo1984). En Costa Rica, la experiencia del diagnóstico fetal citogenético ha demostrado que la amniocentesis para de- tectar anomalías cromosómicas es un método seguro y confiable (Castro et al. 1995). El objetivo de este estudio fue identificar cromosomopatía fetal en voluntarias con em- barazos de alto riesgo citogenético, brindar adecuada atención obstétrica y pediátrica a los afectados y proporcionar asesoramiento gené- tico a la pareja. MATERIALES Y MÉTODOS Este estudio prospectivo se basó en la cap- tación, mediante muestreo no probabilístico, de 842 embarazadas con alto riesgo de cromo- somopatía fetal ya sea por examen de ultraso- nido anormal N = 407 ó 48 %, edad igual o mayor que 35 años N = 293 o 35 % y otras in- dicaciones menos frecuentes N = 142 o 17 %. Ultrasonografía anormal comprendió los casos referidos por: poli/oligoamnios, retardo del crecimiento intrauterino, disrrafias del tubo neural, otros defectos de las estructuras anató- micas fetales, higroma quístico, molas , hidro- pesía fetal y marcadores sonográficos de triso- mía. La captación de los casos ocurrió en la consulta prenatal y en las unidades de perina- tología de los hospitales nacionales R.A. Calde- rón Guardia N = 559, México N = 133, San Juan de Dios N = 2, Hospital de la Mujer A. Carit N = 35; provinciales Hospital Max Peralta N = 2, Hospital Tony Facio N = 6 y en la con- sulta privada (incluye cinco muestras de líquido amniótico enviadas desde Nicaragua) N = 105. Previa aceptación informada, las embara- zadas se sometieron voluntariamente a una amniocentesis transabdominal, guiada por ul- trasonografía, según técnicas usuales (Quee- nan 1985). Las amniocentesis se realizaron en el 66 % de los casos en el II trimestre, en las siguien- tes edades gestacionales: semanas 10 a 16 N = 83 (10 %), semanas 17 y 18 N = 162 (20 %), semanas 19 y 20 N = 104 (13 %), semanas 21 a 27 N = 183 (23 %) y en el III trimestre de gestación N = 277 (34 %). En 33 casos no se informó la edad gestacional. Comparando la indicación para realizar el procedimiento y la edad gestacional en que se realizó la amnio- centesis, tenemos que en los casos de edad ma- terna igual o superior que 35 años, la punción se efectuó el 72 % de las veces en la primera mitad del embarazo (hasta la vigésima semana gestacional), el 93 % de las veces en el II tri- mestre (hasta la vigésimo séptima semana) y solamente el 7 % en el III trimestre (de 28 a 37 semanas). En los casos referidos por examen de ultrasonido anormal sucedió lo contrario, en la primera mitad del embarazo se estudió el 17 %, en el II trimestre el porcentaje ascendió hasta 43 % solamente y en el III trimestre se realizaron el 57 % de las amniocentesis. El 94 % de las veces la penetración de la cavidad uterina fue única, se repitió en el 6 % restante. El calibre de la aguja fue Nº 22 en el INTERNATIONAL JOURNAL OF TROPICAL BIOLOGY AND CONSERVATION 1229 84 % de las punciones, Nº 20 en el 14 %, Nº 19 en tres casos y Nº 18 en ocho oportuni- dades. La apariencia del líquido amniótico fue normal (51 %), turbia (43 %), color café (2 %) y sanguinolenta (5 %). Las 842 muestras de líquido amniótico se estudiaron desde 1986 hasta un corte efectuado en octubre de 1999. Los procedimientos de cultivo celular y análisis cromosómico ya han sido descritos (Castro et al. 1995), la única variación introdu- cida en este estudio es que las muestras del Hospital México fueron de menor volumen, 20 ml de líquido en dos tubos, que por lo tan- to fueron procesados por duplicado. Se utilizó el sistema cerrado de histocultivo y la cosecha en suspensión mediante tripsinización. Las preparaciones cromosómicas se bandearon (GTG) y analizaron utilizando la nomenclatura y recomendaciones internacionales (Anónimo 1995). Tomando en cuenta que las dos o tres bo- tellas de cultivo no siempre están listas para cosechar simultáneamente, en la mayoría de los casos el resultado final demoró 14 días en obtenerse; el 51 % de los diagnósticos tardó entre 7 y 15 días, entre 7 y 22 días se obtuvo el 80 % de los resultados y el 94 % entre una y cuatro semanas. RESULTADOS En 217 de las 842 muestras de líquido am- niótico no fue posible obtener el cariotipo fetal por: ausencia de crecimiento celular (N = 143), la cosecha rindió preparaciones cromosómicas de calidad o cantidad insuficientes (N = 26), contaminación bacteriana poco después de ini- ciado el cultivo y antes de efectuar el primer cambio de medio de cultivo, por lo que pudie- ron contaminarse al momento de tomar las muestras (N = 20), contaminación luego de uno o varios cambios de medio de cultivo (N = 25) y combinaciones de varias causas de fracaso (N = 3). Respecto a las muestras que fracasaron en crecer y la apariencia del líquido, el 14 % de los casos de apariencia normal no crecieron, lo mismo que el 20 % de los casos de líquido turbio, el 40 % de las muestras san- guinolentas no crecieron y tampoco creció el 19 % de los líquidos color café. La edad gesta- cional de la muestra fue otro factor que influyó en el fracaso en el crecimiento celular, el 48 % de las muestras que no prosperaron eran de eda- des gestacionales superiores a las 27 semanas. Los 625 cariotipos fetales obtenidos fue- ron femeninos normales en 286 estudios, mas- culinos normales en 284 casos y anormales en 55 casos (cuadro 1). Además se detectaron CUADRO 1 Cariotipos fetales obtenidos a partir de 625 cultivos de líquido amniótico TABLE 1 Fetal karyotypes from 625 amniotic fluid cultures Cariotipo N • Normal: 46.XX 286 46,XY 284 • Trisomías: 47,XX,+21 10 47,XY,+21 7 47,XX,+18 8 47,XY,+18 4 47,XY,+13 3 46,XY,der(13;14)(q10;q10) 1 • Síndrome de Turner: 45,X 8 • Mosaicos: 3 mos 47,XY,+22 / 46,XY mos 92,XXXX / 46,XX mos 46,XY,del(21)(q22) / 46,XY • Cromosoma extra estructuralmente anormal: 47,XY,+inv dup(15)pat 1 • Triploidía: 69,XXX 1 • Translocación balanceada: 46, XX,t(8;21)mat 1 • Otros defectos estructurales: 8 46,XY,der(3)t(3;9)pat 46,XY,der(15) 46,XY,der(4) 46,XX,del(22)(pter ➔ q13:) 46,XX,del(3)(p13p14) 46,XX,ins(16;?)(q12;?) 46,XY,dup(6)(p11p12)de novo 46,X,+mar REVISTA DE BIOLOGÍA TROPICAL1230 cinco pseudomosaicos (0.8 %): un isocromo- soma del brazo largo del cromosoma X además del par normal [47,XX,+i(Xq) / 46,XX], una translocación recíproca aparentemente balan- ceada [46,XX,t(1;2) (q21;q31) / 46,XX], una in- versión [46,XX,inv(17) / 46,XX], un marcador extra [47,XX,+mar / 46,XX] y por último una tetraploidía (92,XXXX / 46,XX ). También se diagnosticó una inversión pericéntrica del cro- mosoma 9 de origen paterno [46,XX,inv(9)(pq- )pat)] en un caso con indicación por exposición a teratógenos o mutágenos. Si comparamos la cantidad y el tipo de los defectos cromosómicos con la indicación de amniocentesis (cuadro 2), vemos que en las embarazadas de edad igual o mayor que 35 años, hubo seis cariotipos anormales en 239 obtenidos (2.5 %), en los de ultrasonograma anormal hubo 48 cariotipos anormales en 284 obtenidos (17 %) y un cariotipo defectuoso más en una mujer estudiada por ser portadora de una translocación (8;21). El seguimiento de los casos se realizó, hasta el año 1996, para 211 de las pacientes es- tudiadas. Encontramos, dentro de la primera semana post-punción, contracciones uterinas de moderada intensidad (N = 13), labor prema- tura (N = 5), sangrado vaginal (N = 1), ruptura prematura de membranas (N = 1) y muerte fe- tal de cinco productos polimalformados. En el resto de las embarazadas no se presentó ningu- na complicación. De una semana post-punción en adelante se produjeron cuatro abortos y de los partos, 42 fueron mediante operación cesá- rea. Las indicaciones de cesárea fueron hernias medulares, gastrosquisis y otras lesiones abier- tas (N = 11), sufrimiento fetal (N = 6), despro- porción céfalo-pélvica (N = 5), primigesta año- sa o edad materna avanzada (N = 6), hidrocefa- lia (N = 2), feto hidrópico (N = 2), oligoamnios (N = 2), masa pélvica (N = 2), cesárea anterior (N = 2) y un caso cada uno de presentación pél- vica, placenta previa, desprendimiento prematu- ro de placenta, y para extraer tumor de ovario. En los recién nacidos se encontró concor- dancia entre el cariotipo y el fenotipo, lo mis- mo que entre el diagnóstico ultrasonográfico fetal y la condición del neonato. En ninguno de estos niños se detectó secuelas de la punción. DISCUSIÓN La mayoría de los centros de diagnóstico prenatal en el mundo, en los casos de riesgo fe- tal de cromosomopatía predecible, se proponen CUADRO 2 Cantidad de defectos cromosómicos fetales detectados según las principales indicaciones para realizar diagnóstico prenatal mediante amniocentesis TABLE 2 Abnormal fetal karyotypes detected according to reason for referral Defecto Cromosómico Indicación Ultrasonograma anormal Edad materna ≥ 35 años (284 diagnósticos) (239 diagnósticos) N % N % Trisomía 21 13 4.6 4 1.7 Trisomía 18 11 3.9 1 0.4 Trisomía 13 4 1.4 0 45,X 8 2.8 0 Triploidía 1 0.3 0 Mosaicos 3 1.1 0 Aberraciones estructurales 8 2.8 1 0.4 Total 48 16.9 6 2.5 INTERNATIONAL JOURNAL OF TROPICAL BIOLOGY AND CONSERVATION 1231 conseguir el cariotipo antes de la vigésimo- cuarta semana de gestación, límite usual para la edad gestacional en la cual la interrupción del embarazo por patología fetal es legalmente permitida. En consecuencia, la indicación de amniocentesis más del 80 % de las veces, es edad materna avanzada y la frecuencia de cro- mosomopatía fetal es alrededor de 5 % o me- nos (Eydoux et al. 1989, Boué y Muller 1995). Por el contrario, en la segunda mitad del emba- razo, la principal indicación de amniocentesis, cordocentesis o biopsia placentaria es el ha- llazgo inesperado de examen ultrasonográfico anormal, en una embarazada sin factores de riesgo predecibles (Philip 1992). Las anoma- lías sonográficas son usualmente por retardo del crecimiento fetal, poli u oligohidramnios, feto hidrópico y malformaciones fetales (Boué y Muller 1995). En estas circunstancias cabe esperar frecuencias mayores de cariotipos de- fectuosos, tales como 11 % ( Boué y Muller 1995), 13 % (Eydoux et al. 1989), 14 % (Nico- laides et al. 1992) y 23 % (Wilson et al. 1992). Esto concuerda con el hallazgo de 2.5 % de cromosomopatía encontrada en este estudio en las mujeres estudiadas por edad avanzada, y 17 % en las estudiadas por alteraciones sonográficas. Además de cuantitativas, las diferencias entre una población estudiada primordialmen- te por edad materna avanzada y otra con predo- minio de anomalías fetales, son también cuali- tativas. En 36 754 estudios prenatales en muje- res mayores que 38 años, la trisomía 21 fue responsable del 1.5 % de los cariotipos anor- males, la trisomía 18 del 0.4 % y la trisomía 13 del 0.1 %; mientras que la frecuencia de estos defectos en estudios por ultrasonido anormal fue de 3.2 % (+21), 3 % (+18) y 1 % (+13) (Boué y Muller 1995). Éste y otros informes (Nicolaides et al. 1992) se comparan con nues- tros resultados (cuadro 2). Al igual que en nuestro estudio, en la lite- ratura se documentan otros casos de fracasos en el crecimiento celular asociados con avan- zada edad gestacional de la muestra: 10 % en líquidos de edades iguales o superiores que 24 semanas y 0.27 % en los de edades inferiores. En esa misma publicación se informa que ade- más existe el defecto de estructuras fetales en esas muestras tardías y que el fracaso para cre- cer no correlaciona con aumento en la inciden- cia de cariotipos anormales (Lam et al. 1998). En vista de que la mayoría de las cromo- somopatías, obedecen a mutaciones frescas o de novo, y tomando en cuenta que son de diag- nóstico relativamente fácil, pero de tratamien- to inexistente (a lo sumo rehabilitación), la prevención en materia de genética surge como una de las acciones de salud más importantes. Las herramientas con las que se cuenta actual- mente en países desarrollados para lograr esta prevención, son principalmente el tamizaje prenatal de toda la población de embarazadas, el diagnóstico prenatal de las gestaciones de alto riesgo, el aborto selectivo de los casos afectados , el asesoramiento genético y la iden- tificación de grupos de mayor riesgo. En el ta- mizaje prenatal de trisomías se utilizan tanto marcadores bioquímicos como sonográficos. En Costa Rica, los perinatólogos utilizan cada día más los marcadores sonográficos que per- miten, incluso a edades gestacionales relativa- mente tempranas, sospechar la presencia de cromosomopatía fetal aún en embarazadas sin factores de riesgo predecibles (Nicolaides et al. 1992). Estos marcadores son, en casos entre 15 y 22 semanas gestacionales, la medición del grosor del pliegue nucal, del largo del fé- mur, del largo del húmero, la presencia de car- diopatías, de atresia duodenal, de dilatación de la pelvis renal y de intestino hiperecogénico. En embarazos de edades gestacionales de 14 semanas o menos, el marcador sonográfico es la translucencia nucal y corresponde a la medi- da de un espacio lleno de líquido en la parte posterior de la nuca fetal (Wald et al. 1997). Cabe esperar que con el aumento siempre cre- ciente de la resolución de los equipos, con el incremento en la utilización de los mismos por parte de cada vez más obstetras y con la ganan- cia concomitante de experiencia y pericia, au- mente paralelamente la cantidad y variedad de defectos fetales diagnosticados in utero. En estos casos, es imprescindible estudiar el cario- tipo fetal, puesto que el abordaje del problema REVISTA DE BIOLOGÍA TROPICAL1232 dependerá fundamentalmente de la normalidad o no del mismo. Por ejemplo, la cirugía fetal para corregir o contrarrestar las secuelas de una malformación, que ya se ha practicado en Costa Rica con éxito por uno de los autores de este trabajo (G.E.L.), estaría contraindicada en caso de trisomía cromosómica. El síndrome de Down o trisomía 21 diag- nosticada en 17 fetos (cuadro 1), es la causa más común de retardo mental severo. El coefi- ciente intelectual promedio a la edad de 21 años es de alrededor de 42, que equivale a una edad mental de 5 años. De los adultos de 21 años, solamente el 40 % se alimentan, visten, bañan y van al sanitario sin ayuda, alrededor del 17 % se pueden dejar en casa desatendidos. Este síndrome también se asocia con proble- mas de salud importantes, alrededor del 50 % de los recién nacidos requieren cirugía por al menos una anomalía congénita seria, usual- mente cardiopatía (45 %) y defectos gastroin- testinales (6 %). Además son más susceptibles a padecer leucemia, parálisis cerebral, hidroce- falia, hipotiroidismo, epilepsia y enfermedad de Alzheimer. La mortalidad asociada es alta, cuatro de cada cinco casos sobreviven hasta la edad de cinco años. Pasada esta primera etapa, su expectativa de vida es de alrededor de 60 años. Las trisomías 13 y 18 diagnosticadas en 16 fetos (cuadro 1) son de mal pronóstico, la sobrevida promedio de la trisomía 18 es de cuatro días, el 45 % sobreviven hasta una se- mana, el 3-9 % sobreviven hasta seis meses y 0-5 % alcanzan el año de edad (Root y Carey 1994). Los sobrevivientes tienen un promedio de dos operaciones al cumplir su primer año y se desenvuelven en los ámbitos de retardo se- vero y profundo (Baty et al. 1994a, b). Los mosaicos encontrados (cuadro 1) son el resultado de dos poblaciones celulares con cariotipos diferentes, una población con cario- tipo normal y otra con alteraciones cromosó- micas. En los tres casos el ultrasonograma fue anormal, en dos de ellos además existía el an- tecedente de edad materna avanzada. La triso- mía 22 en mosaico es un fenómeno raro en el diagnóstico prenatal, se han documentado por lo menos otros doce casos en la literatura, en ellos, al igual que en el nuestro, el retardo del crecimiento intrauterino también fue un hallaz- go frecuente (Berghella et al. 1998). La tetra- ploidía (92 cromosomas) con alguna frecuen- cia le dificulta el diagnóstico al citogenetista, ya que pueden existir focos de células tetra- ploides en la placenta, que al ser cultivadas pueden sufrir expansión clonal y enmascarar un cariotipo fetal normal. Por otro lado, se ha documentado la existencia de personas con te- traploidía pura y en mosaico, con graves con- secuencias fenotípicas (Tessier et al. 1997, Meiner et al. 1998). En nuestros casos de mo- saico y pseudomosaico (cuadro 1) encontra- mos predominio del clon 92,XXXX en una embarazada con feto polimalformado y en otra estudiada por edad materna avanzada y antece- dente de trisomía 13, con ultrasonograma sin datos patológicos. En esta última paciente se repitió la amniocentesis y el cariotipo fetal re- sultó femenino normal, por lo que se hizo el diagnóstico de pseudomosaico. El otro carioti- po anormal en mosaico, deleción terminal del cromosoma 21 (cuadro 1), también llamado síndrome 21q- (Yunis 1977), pertenece al gru- po de deleciones variables en 21 q, la mayoría de las cuales son esporádicas (Gardner 1996). Se presentó en un caso referido por retardo del crecimiento intrauterino junto con edad mater- na avanzada y precisamente el retardo del de- sarrollo físico y mental es la principal caracte- rística de los neonatos afectados (Yunis 1977). Otro tipo de defecto cromosómico de nú- mero, esta vez por déficit, es la monosomía del cromosoma X, que produce el síndrome de Turner. El 99 % de los fetos afectados mueren antes de cumplir 28 semanas gestacionales. Los casos que se presentan como abortos del II trimestre o como mortinatos, muestran edema fetal, hidropesía y una masa nucal llamada hi- groma quístico del cuello (Robinson et al. 1992). Todos nuestros diagnósticos de 45,X mostraron estas alteraciones en el ultrasono- grama (cuadro 2). En el asesoramiento genéti- co de estos casos, además de informar sobre la alta posibilidad de muerte fetal, los futuros pa- dres deben saber que, en caso de sobrevivir la etapa perinatal, las niñas muestran mucha INTERNATIONAL JOURNAL OF TROPICAL BIOLOGY AND CONSERVATION 1233 variabilidad fenotípica y es imposible predecir el pronóstico de cada una. Por lo general, no se espera el retardo mental como secuela, la talla será pequeña, la infertilidad es muy pro- bable, puede acompañarse de malformaciones congénitas tales como coartación de la aorta, cuello alado y nefropatías. Las niñas tienen más riesgo de presentar retrasos en el lenguaje y en habilidades neuromotoras y de aprendiza- je (Robinson et al. 1992). La triploidía (69 cromosomas) se encuen- tra en alrededor del 12 % de los abortos espon- táneos del primer trimestre pero es rara en na- cidos vivos. Las complicaciones obstétricas de las triploidías completas en el 92 % de los ca- sos son: poli u oligohidramnios, retardo del crecimiento intrauterino, degeneración hidati- diforme de la placenta, preeclampsia y prema- turidad. El 100 % mueren durante el primer año de vida (Faix et al. 1984, Mittal et al. 1998). Oligohidramnios e hidrocefalia estuvie- ron presentes en el caso nuestro (cuadro 2). Aproximadamente 1:500 nacidos vivos es portador de un rearreglo balanceado de la es- tructura cromosómica (Hsu 1992), lo cual no afecta su salud pero sí reduce su posibilidad de tener descendencia cromosómicamente nor- mal. Esta es la situación del padre portador de una translocación entre los cromosomas 3 y 9 (cuadro 1) y de la madre que se conocía porta- dora de otra translocación recíproca, esta vez entre los cromosomas 8 y 21, cuya hija heredó su mismo rearreglo cromosómico (cuadro 1). En el primer caso se produjo un cariotipo fetal desbalanceado por trisomía parcial del cromo- soma 9 y monosomía parcial del cromosoma 3 y en el segundo caso la niña es portadora sana con riesgo elevado de cromosomopatía en su descendencia, lo mismo que su madre. El cariotipo 46,XY,+13,der(13;14) refleja trisomía 13 por translocación (cuadro 1). El 20 % de los casos de trisomía 13 es por esta causa (Yunis 1977). En este caso ha ocurrido una transposición de tipo robertsoniano, en la cual hay fusión por el centrómero de los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos, con pérdida simultánea de ambos brazos cortos (Anónimo 1995). Este caso puede tratarse de una mutación fresca o de translocación balan- ceada [45,XY, der (13;14)] en el padre (la ma- dre es 46,XX). La translocación robertsoniana entre los cromosomas 13 y 14 es el rearreglo más común en la raza humana, se estima que una de cada 1 300 personas es portadora de es- ta translocación (Gardner y Sutherland 1996). Si el padre de nuestro caso resulta ser portador de 45,der(13;14), el riesgo de recidiva de triso- mía 13 en un embarazo posterior es muy bajo, de menos de 0.4 % (Gardner y Sutherland 1996). La prevalencia al nacimiento de los cro- mosomas extra con estructura anormal se esti- ma en 0.14 a 0.72 por 1 000 (Gardner y Suther- land 1996). La duplicación invertida del cro- mosoma 15 es el tipo más frecuente de cromo- soma extra estructuralmente anormal (Blen- now et al. 1995), también llamado marcador, supernumerario, accesorio o por sus siglas en inglés ESAC. Estos son marcadores dicéntri- cos con satélites en ambos brazos, que según su tamaño se clasifican en tres grupos (Webb 1994). El caso nuestro (cuadro 1) fue un diag- nóstico inesperado, en una muestra procedente de Nicaragua con indicación de edad materna avanzada y pertenece al primer grupo, por ser un cromosoma muy pequeño que tiene tan po- ca cromatina entre los centrómeros que parece monocéntrico. Por ser tan pequeño, con mate- rial genético adicional que no sobrepasa 15q11, se considera que menos del 5 % de las veces se asocia con secuelas fenotípicas (Gard- ner y Sutherland 1996). Para precisar mejor el riesgo con miras al asesoramiento genético, se realizó el cariotipo de los progenitores del feto y encontramos el mismo marcador en el padre (portador sano), por lo que fue posible tranqui- lizar a esta pareja en cuanto a que tampoco ten- dría consecuencias fenotípicas para el feto. En un estudio realizado por la presencia de polihidramnios, fémur corto y retardo del crecimiento intrauterino fetal, encontramos un cariotipo 45,X,+mar (cuadro 1). El marcador era un cromosoma más pequeño que el cromo- soma 21, telocéntrico, que no pudimos identi- ficar por carecer de la tecnología apropiada pa- ra estos casos (hibridaciones in situ con sondas REVISTA DE BIOLOGÍA TROPICAL1234 específicas para el cromosoma Y) en nuestro laboratorio. El fenotipo neonatal resultó ser masculino, el recién nacido presentó una talla de 38 cm y pesó 1 520 g y fue catalogado co- mo pequeño para la edad gestacional. Se infor- ma de un caso similar a éste en la literatura re- ciente (Hoshi et al. 1998). Suponemos por lo tanto que el marcador era en realidad un cro- mosoma Y que había perdido buena parte de la región heterocromática, lo cual no afecta el fe- notipo masculino. Los pseudomosaicos encontrados (0.8 %), son anomalías que surgen in vitro y que por lo tanto no reflejan la condición fetal. Este fenó- meno se presenta en el 0.9 % de los cultivos en la experiencia mundial (Hsu 1992). Se han es- tablecido pautas bien definidas que permiten diferenciar el pseudomosaico del verdadero cariotipo fetal (Hsu 1992, Priest 1997), las cuales seguimos. La alta frecuencia de anomalías cromosó- micas en presencia de defectos estructurales fetales y la alta mortalidad fetal, enfatizan la necesidad de obtener el cariotipo. En presencia de cromosomopatía se puede evitar cirugía fe- tal innecesaria, como sucedió en uno de los ca- sos de trisomía 13 con uropatía obstructiva, que se preparaba para reparación quirúrgica in utero en caso de cariotipo normal. Por otro la- do, el conocimiento del cariotipo y del fenoti- po fetal permite a los padres y al personal de salud discutir alternativas y escoger el momen- to, el modo y el lugar más adecuados para el nacimiento. Aún más, dada la alta probabilidad de muerte intrauterina y maceración fetal con- siguiente, el diagnóstico citogenético posparto resulta poco práctico y por lo tanto el asesora- miento genético a fin de evitar recurrencia se dificulta. En Costa Rica, con referencia al diagnós- tico prenatal, tenemos dos problemas funda- mentales: 1) la capacidad del único laboratorio en el país que realiza cariotipos fetales es, por motivos económicos, restringida y definitiva- mente insuficiente para atender a toda la pobla- ción de embarazadas con indicación para am- niocentesis genética, 2) las trabas legales para interrumpir embarazos por defecto fetal. Es así como surge una situación de injusticia: en el nivel privado se ofrece el diagnóstico prenatal a las embarazadas mayores que 35 años, asu- miendo su capacidad económica para el aborto selectivo fuera de nuestras fronteras. A las ase- guradas, se les realiza el estudio fundamental- mente cuando el examen ultrasonográfico es anormal para determinar la posible etiología cromosómica del problema y ofrecer asesora- miento genético para preparar el núcleo fami- liar para el mejor recibimiento del niño y con miras a futuros embarazos. Puesto que está demostrado que los niños con síndrome de Down en quienes se invierte en aceptación, amor, cuidados, estimulación temprana, terapia de lenguaje, terapia ocupa- cional, fisioterapia, integración en el sistema escolar, etc., pueden llegar a ser personas auto- suficientes, resulta paradójico que las clases sociales con menos recursos económicos para costear todas estas terapias e intervenciones y con mayor cantidad de factores de riesgo aso- ciados, sean las que poseen menos posibilida- des de prevención mediante aborto selectivo. AGRADECIMIENTOS A obstetras y neonatólogos que en algún momento han colaborado con nosotros, en es- pecial a Haroldo Mora Palma, Dania Guerra Carles, Carlos Peña Obando, Freddy Pérez Santander, Alberto Johanning Grimaldo y Ra- fael Calderón Torres. Este trabajo es financia- do por la Vicerrectoría de Investigación de la Universidad de Costa Rica a través de los pro- yectos Nº 742-84-115 y Nº 742-95-307. RESUMEN El objetivo de este estudio fue identificar cromoso- mopatía fetal en voluntarias con embarazos de alto riesgo genético, brindar adecuada atención obstétrica y pediátrica y asesoramiento genético. En 842 embarazadas se obtuvo células fetales mediante amniocentesis, realizadas desde 1986 hasta 1999 inclusive. Las punciones se realizaron en hospitales del sistema de seguridad social y en la consulta privada. La indicación del 48 % de las amniocentesis fue INTERNATIONAL JOURNAL OF TROPICAL BIOLOGY AND CONSERVATION 1235 el examen ultrasonográfico anormal y el 35 % de las pun- ciones fue por edad materna avanzada. El 66 % de las veces el estudio se realizó en el II trimestre del embarazo y el 34 % en el III trimestre. Se utilizó el sistema cerrado de histocultivo y la cosecha por suspensión. El resultado final se obtuvo en 14 días (mediana). De las 842 muestras de líquido amniótico, en 217 no fue posible obtener resul- tados. Los 625 cariotipos fetales fueron anormales en 55 casos (9 %): 33 cariotipos trisómicos (incluyendo una tri- somía 13 por translocación Robertsoniana de los cromoso- mas 13 y 14), ocho casos con síndrome de Turner (45,X), tres mosaicos cromosómicos (incluyendo una trisomía 22 en mosaico) y 11 cariotipos anormales por otras causas. Al comparar la cantidad de defectos cromosómicos en rela- ción a la indicación para efectuar la amniocentesis, se en- contró un 17 % de cromosomopatía en los casos estudia- dos por ultrasonograma anormal y 2.5 % en los casos in- vestigados por razón de la edad materna. En el seguimien- to de 211 casos se encontró concordancia entre el carioti- po y el fenotipo del recién nacido, al igual que entre el diagnóstico ultrasonográfico fetal y la condición del neo- nato. El diagnóstico prenatal de cromosomopatía permitió el asesoramiento genético y el manejo obstétrico y pediá- trico de los casos de manera adecuada. En los embarazos con cariotipo normal, esta información alivió la preocupa- ción de muchos de los padres. REFERENCIAS Annas, G.J. & S. Elias. 1990. Legal and ethical implica- tions of fetal diagnosis and gene therapy. Amer. J. Med. Genet. 35: 215-218. Anónimo. 1984. Fetal diagnosis of hereditary diseases. WHO working group. Bull. WHO 62: 345-355. Anónimo. 1995. ISCN An International System for Human Cytogenetic nomenclature. F. Mitelman (ed.). S. Karger, Basilea. 114 p. Baty, B.J., B.L. Blackburn & J.C. Carey. 1994a. Natural history of trisomy 18 and trisomy 13: I. Growth, phy- sical assessment, medical histories, survival, and re- currence risk. Amer. J. Med. Genet. 49: 175-188. Baty, B.J., L.B. Jorde, B.L. Blackburn & J.C. Carey. 1994b. Natural history of trisomy 18 and trisomy 13: II. Psychomotor development. Amer. J. Med. Genet. 49: 189-194. Berghella, V., R.J. Wapner, T. Yang-Feng & M.J. Maho- ney. 1998. 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