UNIVERSIDAD DE COSTA RICA SISTEMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO EN ESPECIALIDADES MÉDICAS TEMA SELECTO EN MEDICINA MATERNO FETAL LA RELACION DEL FACTOR SOLUBLE TIROSIN KINASA Y EL FACTOR DE CRECIMIENTO PLACENTARIO EN PACIENTES EMBARAZADAS CON DIAGNOSTICO DE RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO FETAL TRABAJO FINAL DE GRADUACIÓN SOMETIDO A CONSIDERACIÓN DE LA COMISIÓN DEL PROGRAMA DE ESTUDIOS DE POSGRADO EN MEDICINA PARA OPTAR AL GRADO Y TÍTULO DE MÉDICO ESPECIALISTA EN MEDICINA MATERNO FETAL AUTOR: DR. ANDRÉS ARTURO SEGREDA CONSTENLA CUIDAD UNIVERSITARIA RODRIGO FACIO, COSTA RICA 2023 DEDICATORIA A mi padre Dr. Oscar Francisco Segreda Rodríguez que en paz descansa y que murió durante mi subespecialidad. Papá fuiste más que un ejemplo y guía para mis hermanos y para mi persona. A mi madre Mayra por enseñarme valores y la gran importancia de tener amor por mi vocación como médico. A mi esposa Eugenia por estar siempre a mi lado y apoyarme en los buenos y malos momentos. Uno de los motores más importantes de mi vida. ii AGRADECIMIENTO A mis dos jefes del servicio de obstetricia. El Dr. Gustavo Fonseca y el Dr. Gustavo Brenes los cuales son unos excelentes seres humanos y profesionales. Personas dignas de seguir y admirar. Aquellos que se ponen el posgrado de medicina materno fetal en el hombro y siempre dan esa milla extra. GRACIAS JEFES!! A los demás asistentes de obstétrica y de ginecología. Se pudo combatir la pandemia con mucho esfuerzo y mucha vacación con tan lindo grupo. iii iv LISTA DE ABREVIATURAS RCIU: Restricción de crecimiento intrauterino PGLF : Factor de crecimiento placentario SFLT-1: Factor soluble de tirosin kinasa V TABLA DE CONTENIDOS Dedicatoria ……………..……………………………………………………………………………………..ii Agradecimiento……………………………………………………………………………………………..iii Hoja de aprobación………………………………………………………………………………………...iv Lista de Abreviaturas………………………………………………………………………………………v Tabla de Contenidos……………………………………………………………………………………….vi Resumen ……………………………………………………………………………………………………..…1 Abstract………………………………………………………………………………………………………….2 Marco teórico………………………………………………………………………………………………….3 Antecedentes Nacionales ………………………………………………………………………………12 Antecedentes locales ……………………………………………………………………………………12 Bibliografía…………………………………………………………………………………………………...14 vi RESUMEN La evaluación del crecimiento fetal resulta en uno de los pilares de la atención antenatal, representando uno de los primeros signos de bienestar fetal. El crecimiento fetal es regulado en parte importante por la función placentaria durante la gestación. Existen factores como la presencia de patología materna, desnutrición, tabaquismo e incluso condiciones geográficas como la altura que pueden jugar un papel significativo en la aparición de trastornos del crecimiento fetal durante el embarazo. De este modo las anormalidades del crecimiento y en especial la restricción del crecimiento intrauterino se asocia con un aumento significativo de morbilidad y mortalidad perinatal. Su diagnóstico se basa en el seguimiento seriado de parámetros biofísicos como el peso fetal cuantificado a través de ultrasonido. Existen además variaciones inherentes al método y al operador con respecto a la cuantía del peso fetal. Dado que la función placentaria es probablemente el punto más importante para permitir un adecuado crecimiento fetal; las anormalidades o desbalances entre la angiogénesis placentaria representada por el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la anti-angogénesis representada por el factor soluble de tirosin kinasa - 1 (sFlt-1)constituyen unos de los mecanismos primarios que conducen a la restricción de crecimiento intrauterino por disfunción placentaria. Misma asociación se demuestra con otras patologías placentarias como la preeclampsia durante el embarazo. En la actualidad pocos estudios han evaluado el papel de la relación entre el sFlt- 1 y el PlGF y la aparición de restricción de crecimiento intrauterina (RCIU) y los riesgos de desenlaces adversos maternos y neonatales. Por esto y dada la accesibilidad de estas pruebas bioquímicas en Costa Rica; iniciando en el Hospital Calderón Guardia desde el año 2018, la presente revisión describe la relación entre factores angiogénicos y anti antigénicos (sFlt-1/ PlGF) en embarazo con productos con RCIU. 1 ABSTRACT The evaluation of fetal growth is one of the pillars of prenatal care, representing one of the first signs of fetal well-being. Fetal growth is regulated in an important part by placental function during gestation. There are factors such as the presence of maternal pathology, malnutrition, smoking and even geographical conditions such as height that can play a significant role in the appearance of fetal growth disorders during pregnancy. Fetal growth abnormalities and especially intrauterine growth restriction are associated with a significant increase in perinatal morbidity and mortality. Its diagnosis is based on serial monitoring of biophysical parameters such as fetal weight quantified through ultrasound. There are also variations inherent to the method and the operator with respect to the amount of fetal weight. Since placental function is probably the most important point to allow adequate fetal growth; abnormalities or imbalances between placental angiogenesis represented by placental growth factor (PlGF) and anti-angiogénesis represented by tyrosine kinase soluble like -1 1 (sFlt-1) constitute one of the primary mechanisms that lead to restriction of intrauterine growth due to placental dysfunction. The same association is demonstrated with other placental pathologies such as preeclampsia during pregnancy. Currently, few studies have evaluated the role of the relationship between sFlt-1 and PlGF and the occurrence of intrauterine growth restriction (IUGR) and the risks of adverse maternal and neonatal outcomes. For this reason and given the accessibility of these biochemical tests in Costa Rica; starting at the Calderón Guardia Hospital in 2018, the present review describes the relationship between angiogenic and anti-antigenic factors (sFlt-1/ PlGF) in pregnancy with IUGR products. 2 MARCO TEÓRICO La restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) se puede definir como una falla en el feto para alcanzar su potencial de crecimiento, o como un ponderado del peso fetal menor al percentil diez (p10) de crecimiento para una edad gestacional determinada (1,2). Representando así una de las principales causas de morbilidad y mortalidad perinatal a nivel mundial. Produce un aumento del riesgo de óbito fetal e hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, hipotermia, enterocolitis aguda necrotizante e insuficiencia respiratoria durante el periodo neonatal y una mortalidad hasta 5 veces mayor con respecto a productos con un peso considerado como normal (8). Dicho esto, uno de los principales puntos de controversia con respecto a su definición es que no existe en la actualidad un concepto o definición aceptado de manera universal que permita diferenciar a estos fetos de aquellos que de manera no patológica presentan una constitución pequeña. La que ha llevado consecuentemente a que, el término pequeño para edad gestacional se haya convertido rutinariamente en sinónimo de RCIU. Por esto, es cada vez más frecuente la identificación de neonatos con un peso menor al percentil 10 por demás sanos, los cuales se presentan con una constitución pequeña de manera hereditaria, sin que entonces esta constitución o peso ponderal reducida represente la exposición a un ambiente intrauterino anormal, y por tanto como es de esperar los desenlaces perinatales de estos productos constitucionalmente pequeños son similares a los fetos de un crecimiento normal. Dicho esto, se ha planteado el uso de curvas de crecimiento fetal personalizadas, las cuales toman en cuenta variables como el peso, altura, etnia y paridad materna a fin de poder establecer el potencial de crecimiento individual de cada feto (3). Así, en el contexto de RCIU es esperable la presencia de cambios hemodinámicos, los cuales pueden ser demostrados durante la evaluación ultrasonografía, especialmente con el uso de ultrasonido doppler, evidenciando así alteraciones en el flujo sanguíneo hacia los lechos placentarios a partir de un aumento de la resistencia hacia el flujo que retorna hacia este territorio, siendo este identificable 3 en la evolución de la arteria umbilical y los lechos sistémicos fetales, más específicamente el cerebral en donde se puede demostrar una redistribución del flujo sanguíneo dada por una vasodilatación de la vasculatura regional a fin de mejorar el aporte sanguíneo a estos lechos especialmente en la evaluación de la arteria cerebral media, además la evaluación de los lechos vasculares maternos como la arteria uterina en general demostraran una mayor resistencia de flujo dada por la ausencia de cambios fisiológicos en estos vasos lo que entonces dará como resultado un aporte sub óptimo de oxígeno y nutrientes hacia el feto (4). Dicho esto, es posible distinguir dos formas fenotípicamente distintas de RCIU, las cuales de acuerdo a su fisiopatología y momento de presentación han sido denominadas como RCIU temprano y RCIU tardío (4). De modo que en general aquellos fetos que se catalogan como RCIU temprano representaran entre un 20-30% del total de los casos representando a aquellos productos con un fallo de crecimiento de inicio previo a las 32+0 semanas de edad gestacional, siendo este el grupo asociado de manera más significativa a una mayor morbilidad y mortalidad perinatal dado que presentaran una mayor asociación a cambios hemodinámicos identificables en la ultrasonografía doppler tanto de la arteria umbilical y cerebral media, producto del ambiente hipoxico y la depleción de nutrientes a la que son expuestos durante la gestación dada la presencia de enfermedad placentaria subyacente que en general afecta de manera extensa la arquitectura de esta, así como también este grupo será el que más frecuentemente expuestos al nacimiento de manera prematura secundaria al deterioro o progresión de las alteraciones hemodinámicas fetales y la morbilidad asociada a este.De manera importante se debe descartar la presencia de otras etiologías distintas a las placentarias como factores etiológicos asociados a este grupo, especialmente anormalidades genéticas o infecciosas (4,5). Por otro lado, aquellos casos que se presentan posterior a las 32+0 semanas se catalogan como RCIU de inicio tardío, representando el grupo mayoritario con un 70-80% de todos los casos. Siendo la presencia de disrupción placentaria más sutil en estos casos y de hecho en general la afectación presente en estos casos se asociara a anormalidades de difusión de gases como el oxígeno y dióxido de carbono y por tanto las anormalidades en la ultrasonografía doppler serán más 4 sutiles demostradas por una anormalidad de relación entre el flujo cerebral y placentario (relación cerebro placentaria) presente hasta en el 25% de estos, la cual se verá afectada de manera más temprana que cualquiera de sus dos componentes de manera individual, y de hecho a diferencia de lo que ocurre en los casos de presentación temprana es infrecuente la afectación de vasos como la arteria umbilical (4). A pesar de tener una naturaleza “benigna” en comparación con la RCIU de inicio temprano dada su progresión más lenta y el nacimiento en el periodo de pre termino tardío o termino temprano, los fetos con restricción de inicio tardío están asociados con estrés fetal intraparto y acidosis neonatal producto de una menor tolerancia a la exposición a hipoxia (4). De este modo, es importante mencionar que la progresión de afectación de estos productos se ha establecido en cuatro estadios definidos esencialmente por la afectación de sus parámetros de evaluación en la ultrasonografía doppler, así aquellos que se catalogan como en un estadio uno, en general presentaran una disfunción placentaria leve y por tanto es frecuente que presenten un flujo normal en la arteria umbilical demostrado por la presencia de diástole en la onda espectral de este vaso aunque podrán ser identificados por la presencia de una o más de las siguientes anomalías, un índice de pulsatibilidad ( calculado como la velocidad de flujo en sístole menos la velocidad de flujo en diástole entre el promedio de velocidad de flujo) superior al percentil 95 para una edad gestacional determinada, además dada la presencia de vasodilatación de la arteria cerebral media en general el índice de pulsatibilidad de este vaso podrá ser inferior al percentil 5 para la edad gestación, y como es de esperar dada la afectación de uno o ambos de estos factores es frecuente que la relación cerebro placentaria también presentara un indicie de pulsatibilidad menor al percentil 5. Por otro lado, la exploración de los lechos maternos y específicamente la arteria uterina demostrara un flujo de alta resistencia con un índice de pulsatibilidad promedio entre ambos vasos superior al percentil 95 para la edad gestacional (4, 20). Por esto típicamente se recomiendo la evaluación semanal de estos productos por ultrasonografía doppler y el nacimiento a la semana 37+0 de edad gestacional en general por vía vaginal. 5 Por otro lado, aquellos casos catalogados como un estadio dos, característicamente presentaran la ausencia de flujo en diástole en la onda espectral de la arteria umbilical en más del 50% de los ciclos, demostrando un mayor deterioro de la condición placentaria, concordante a esto el seguimiento de estos productos se realiza cada dos a cuatro días con un nacimiento planteado de manera prematura a las 34+0 semanas de edad gestacional, siendo necesario el nacimiento por cesárea hasta en el 50% de los casos (4) En el caso del RCIU en estadio 3 es esperable la presencia de un flujo reverso en diástole durante la evaluación de la onda espectral del doppler de la arteria umbilical en más del 50% de los ciclos o la afectación de lechos venosos como el caso del ductus venoso el cual en su evaluación demostrara una alta resistencia al flujo con un índice de pulsatibilidad mayor al percentil 95% producto del inicio de disfunción cardiaca fetal. Por esto es esperable que en general estos fetos se presenten en el contexto de acidosis con una mayor asociación a desenlaces adversos, por lo que su seguimiento se recomienda de manera diaria o cada dos días y el nacimiento programado a la semana 30+0 de edad gestacional por vía de cesárea Finalmente, aquellos productos en un estadio cuatro se presentarán con una mayor disfunción placentaria y fetal, demostrando un flujo reverso en la onda a de la onda espectral del ductus venoso concordante con un flujo reverso durante el llenado activo ventricular cardiaco, o una disminución de la variabilidad a corto plazo a un valor menor a 3 ms antes de la semana 29+0 de edad gestacional por lo que en este contexto la sospecha de acidosis fetal es significativamente más alta, siendo necesario el seguimiento dos veces al día de estos productos así como el nacimiento a partir de la semana 26+0 de edad gestacional (4). Así, el principal desafío en la vigilancia prenatal de la restricción de crecimiento es poder lograr un equilibrio óptimo entre los riesgos fetales de continuar el embarazo y los riesgos neonatales del parto prematuro. Por lo tanto, es importante un ajuste de los intervalos de vigilancia fetal basados en progresión de la enfermedad (21). Esta disfunción placentaria presente en RCIU es un tronco común a otros grandes síndromes como la pre eclampsia y el parto pre termino siendo el resultado de una 6 falla en el modelamiento fisiológico de la arteria uterina. Por tanto, esta arteria conduce un flujo sanguíneo disminuido y de alta velocidad a la placenta distinto al flujo de baja velocidad y alta capacitancia que se establece de manera fisiológica. Llevando así a que se produzca un daño a la arquitectura de las vellosidades coriónicas de la placenta y el desarrollo de hipoxia y la depleción de nutrientes necesarios para el desarrollo fetal. Por el contrario, en condiciones de desarrollo fisiológico, el periodo de invasión trofoblástica se produce entre las semanas 12 y 24 de gestación, y es en este periodo donde las arterias espirales son transformadas en vasos de baja resistencia y alto volumen. Este fenómeno es necesario para que se dé un adecuado intercambio gaseoso en el espacio intervelloso. De modo que cualquier etiología que afecte dicho remodelado puede llegar a producir el fenómeno de disfunción placentaria (6). Lo que conducirá a que, el cito trofoblasto placentario, dado el ambiente de hipoxia, induzca una regulación negativa de un factor pro- angiogénico conocido como factor de crecimiento placentario (PlGF) asociado con un exceso de producción de un factor anti-angiogénico conocido como el factor soluble de tirosin kinasa-1(sFlt-1). Siendo estos evaluados en otros grandes síndromes obstétricos y más específicamente en el contexto de pre eclampsia en la que una proporción significativa de mujeres que desarrollan pre eclampsia tienen un PlGF constantemente disminuido durante el embarazo y un sFlt en un valor mayor al esperado para una determinada edad gestacional. Siendo el desequilibrio entre ambos factores lo que conduce al desarrollo de pre eclampsia y a otros grandes síndromes obstétricos como la restricción del crecimiento intrauterino (20). En general, el sFlt-1 es un factor de crecimiento endotelial que se encuentra presente en la pared celular vascular, y se expresa en el sincitiotrofoblasto placentario. Se encuentra implicado en el desarrollo vascular placentario, proliferación y supervivencia de células endoteliales, permeabilidad vascular y secuestro de células endoteliales. Los niveles de sFlt-1 son estables hasta 29-33 semanas, luego incrementa de forma progresiva hasta el momento del parto (6, 20). 7 Mietras tanto, el PlGF es un factor expresado de manera abundante en la placenta. Y de hecho en condiciones de un embarazo normal, PlGF aumenta desde el inicio del embarazo hasta las semanas 29-30 y luego disminuye hasta la semana 40 (20). Los hallazgos ultrasonográficos y el perfil hemodinámico pueden hacer el diagnóstico de una RCIU, pero muchas veces la diferencia entre un pequeño constitucional y una verdadera RCIU con disfunción placentaria puede resultar desafiante aún para manos expertas, por lo que se han planteado esfuerzos para integrar estas pruebas de disfunción planetaria a la clínica a fin de poder diferenciar adecuadamente estos productos e identificar a aquellos con un mayor riesgo e morbilidad y mortalidad y de hecho estas pruebas de disfunción placentaria ( sflt-1, PGLF) se están implementando con mayor frecuencia en diferentes instituciones a nivel mundial, para mejorar la predicción y diagnóstico oportuno y temprano de la disfunción placentaria (6,17). Específicamente en el caso de la restricción de crecimiento el tanto el PlGF como el sFlt-1 actúan como biomarcadores indicativos de un proceso de disfunción placentaria dada por el desbalance en los factores angiogénicos y anti antigénicos liberados al territorio local y a la circulación periférica materna a favor de un aumento del SFlt-1 y una disminución del PlGF (5). Siendo entonces el sFlt-1 un antagonista endógeno del factor de crecimiento endotelial (VEGF) y PLGF, un producto del trofoblasto placentario que se libera en respuesta a hipoxia. así, el aumento de la producción y liberación de sFLT-1 de la placenta da como resultado una disminución de VEGF y PlGF biodisponibles, lo que induce una disfunción endotelial vascular sistémica. Siendo la alteración de estos factores un predictor importante de disfunción placentaria al presentarse una afectación de la relación tan temprano como 5-8 semanas antes de la aparición de manifestaciones clínicas por parte de un feto con RCIU (6). El PlGF plasmático materno bajo (<100 pg/ml) se ha identificado en fetos con restricción de crecimiento placentario demostrando una alta sensibilidad (98,2%), y una especificidad razonable (75,1%), con un valor predictivo negativo alto (99,2%) y valor predictivo positivo modesto (58,5%). Esta alta sensibilidad y valor predictivo negativo implican por tanto que una concentración de PlGF normal (> 100 pg/ml) puede ser una prueba de “descarte'' útil para la restricción 8 de crecimiento asociada a una disfunción placentaria severa, particularmente entre las mujeres que se presentan antes de las 35 semanas de gestación. Además, un PlGF permitiría identificar a las mujeres destinadas requerir una interrupción de la gestación en un período de tiempo más breve, y por el contrario PlGF normal podría respaldar el manejo expectante para mejorar los resultados neonatales (19). Como ya menciono este desbalance en la producción de factores angiogénicos y anti angiogénicos es común a otros síndromes obstétricos y de hecho se ha evaluado más frecuentemente en casos de pre eclampsia en donde se utiliza como un marcador válido en el predicción y diagnóstico de pre eclampsia así se ha descrito, la exclusión de pre eclampsia con un valor de la relación sFlt-1/PlGF menor a 36 y el diagnostico con valores mayor a 85 para embarazos entre las 19+0 y 34+0 semanas de edad gestacional o 110 para aquellos entres las 34+1 y 36+6 semanas de edad gestacional (7). Resulta importante recalcar que si bien se observa una restricción de crecimiento en casi la mitad de casos de pre eclampsia de inicio antes de las 34+0 semanas de edad gestacional, solo un 15% de las madres con el diagnóstico de RCIU presentarán pre eclampsia. Y de hecho se ha demostrado que las pacientes con un embarazo complicado por restricción del crecimiento fetal temprana o pre eclampsia de inicio temprano, mostraron valores más altos de sFlt-1 y más bajos de PlGF de lo que se esperaba para la edad gestacional, por tanto, también se demostró un aumento en la relación sFlt-1 / PlGF, con respecto a embarazos control. Por otro lado, en periodos tardíos de la gestación el sFlt-1 se incrementó en pacientes con pre eclampsia (con o sin RCIU), sin que exista una diferencia estadísticamente significativa con respecto a casos únicos de restricción del crecimiento fetal. Finalmente, no pareciera existir una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes con un embarazo complicado por restricción del crecimiento fetal o pre eclampsia para cualquier marcador sérico (16). Por lo que utilizando los valores de corte previamente establecidos de la relación sFlt-1 / PlGF; esta se observa alterada en 95,5% de los casos con restricción de crecimiento temprano. En restricción de crecimiento tardía se observa una relación sFlt-1 / PlGF alterada en 94% de las pacientes. Con niveles de la relación 9 sFlt-1 / PlGF que se sobreponen a los obtenidos para aquellos embarazos complicados por pre eclampsia (7-16). Parece existir una relación lineal entre el valor de la relación sFlt-1 / PlGF y el grado de disfunción placentaria, de manera que cuanto mayor sea el valor de la relación sFlt-1 /PlGF, mayor es la enfermedad placentaria subyacente y por tanto menor será el intervalo de tiempo de para la terminación del embarazo. Siendo demostrado en embarazos únicos diagnosticados con pre eclampsia y restricción de crecimiento de inicio temprana, los cuales se han asociado con un 2,7% más de riesgo de parto a corto plazo (<48 horas) en aquellos casos con una relación menor a 655. Mientras que los valores extremadamente altos de la relación sFlt-1 / PlGF (> 655) se asocian invariablemente con disfunción placentaria severa asociada a una mediana del tiempo hasta el parto de 4 o 7 días e incluso tan temprano como un periodo menor a 48 horas dado el deterioro fetal en hasta 45% de los casos, dependiendo de la presencia o ausencia de pre eclampsia asociada. Del mismo modo el riesgo de morbilidad materna grave es alto en cualquier edad gestacional (> 30%), al igual que el riesgo de morbilidad y mortalidad perinatal grave antes de las 30 semanas de edad gestacional (50%) (18). Sin embargo, a pesar de la fuerte relación entre RCIU y pre eclampsia se ha sugerido que estas difieren en la célula diana afectada durante el desarrollo placentario, con la restricción del crecimiento fetal estrechamente ligada al desarrollo defectuoso del trofoblasto extra velloso y la pre eclampsia a los defectos en el trofoblasto y cito trofoblasto (7). Es así, como se puede demostrar que el PlGF fue igualmente predictivo de la restricción tardía del crecimiento fetal que la relación sFLT1 / PlGF. Sin embargo, sFLT1 fue solo un poco más débil o similar como predictor en comparación con el cociente sFLT1 / PlGF a las 36 semanas. La combinación fue igualmente predictiva aumentando en un 41% el parto prematuro de un bebé pequeño para la edad gestacional y de un 17.4% complicaciones fetales posterior al parto. La relación sFLT1 / PlGF identifica claramente un fenotipo de restricción del crecimiento fetal con una precisión predictiva extremadamente alta (12). 10 Por otro lado, para aquellas pacientes con una edad gestacional mayor de 34 semanas y con una relación sFlt-1 / PlGF ≥110, se ha demostrado un peso al nacer significativamente menor en comparación con el mismo grupo de edad gestacional con una relación sFlt-1 / PlGF <110 (2045 g vs 2405 g, p <0,001). Esta diferencia siguió siendo significativa, incluso cuando se tuvo en cuenta la terminación más temprana en el grupo con trastornos de marcadores de angiogénesis más altos (13). Dicho esto, Visan et al confirman la teoría que al agregar la relación sFLT1 / PIGF a la biometría fetal obtenida por ultrasonido, podemos aumentar la sensibilidad de la detección de la restricción de crecimiento tardía. Y de hecho al utilizar la biometría de ultrasonido sola para la estimación del peso fetal 85, la sensibilidad aumenta a un 84,21% con una especificidad del 84,31% para el diagnóstico de restricción de crecimiento (14). Siendo este hallazgo confirmado por Shim y col quienes demostraron que la evaluación multimodal con biometría fetal por ultrasonido en combinación con evaluación con doppler y relación sFlt/PlGF permite predecir la presencia de resultados perinatales adversos en estos productos con una tasa de falsos positivos de 10% (15,16). Del mismo modo esta evaluación multimodal permite establecer programas de seguimiento más estrechos a pacientes en mayor riesgo de morbilidad fetal a fin de realizar una intervención oportuna, en forma de acortamiento de los periodos de vigilancia, aplicación de un ciclo de cortico esteroides e incluso la interrupción de la gestación. La inclusión de la relación sFlt-1 / PlGF a estos modelos puede funcionar como un predictor valioso de ausencia de desenlaces adversos a corto plazo permitiendo extender el periodo de gestación dado su alto valor predictivo negativo (90.9%), mejorando los resultados del embarazo (17).En este aspecto Quezada y col. observaron la presencia de signos de redistribución sanguínea cerebral fetal más en aquellos fetos con una relación sFlt-1 / PlGF ≥85. En 20,8% de los casos, se observó progresión anormal del índice de pulsatibilidad del ductus venoso (índice de pulsatibilidad mayor al percentil 95), asociándose estos hallazgos a un periodo 11 desde el diagnostico hasta la interrupción de la gestación más corto en comparación con pacientes con una relación sFlt-1 / PlGF menor a 85 (36% de interrupciones en un periodo menor a 7 días vs 0%) (21). Por otro lado, hasta el 72.4% de aquellos pacientes con una relación sFlt-1/ PlGF tuvieron una prolongación del embarazo hasta por un periodo de 4 semanas basando su manejo en el valor de la relación sFlt-1/ PlGF Por esto un punto de corte de 85 de la relación sFlt-1 / PlGF parece ser prometedor en la predicción del intervalo de tiempo hasta el parto y por tanto una herramienta útil en estratificar las estrategias de seguimiento (21). De manera importante el PlGF parece ser un marcador aislado importante en la predicción del periodo de tiempo hasta el parto, demostrando intervalos hasta el nacimiento de 45, 10 y 2 días para PlGF normal (>100pg/ml), bajo (<100pg/ml) y muy bajo(<12pg/ml) respectivamente (22, 23). ANTECEDENTES NACIONALES: La restricción de crecimiento intrauterino ha sido tradicionalmente señalada por distintas instituciones internacionales como un problema importante de morbilidad neonatal, y nuestro país no deja de ser la excepción, sin embargo no contamos con una estadística reciente de la incidencia de esta afectación en nuestra población, motivo por el cual, revisiones como esta son importantes para concientizar acerca de la importancia de la creación de bases de datos para facilitar la recolección de datos y ası́́ poder determinar la incidencia de desenlaces perinatales asociados a esta patología con un alto impacto el binomio madre hijo. ANTECEDENTES LOCALES: En el Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia, a pesar de contar con la disponibilidad de la prueba de sFlt-1/ PlGF desde el año 2018, se tienen las limitaciones propias de nuestro país, dada por una falta de bases de datos que permita la evaluación de esta prueba en el contexto de RCIU, limitando su aplicación para la predicción, diagnóstico y pronóstico de trastornos 12 hipertensivos, por lo que actualmente no se cuentan con datos de validen su uso en sospecha de RCIU . 13 BIBLIOGRAFÍA 1. Gardosi J. Customized fetal growth standards: rationale and clinical application. Semin Perinatol. 2004 Feb;28(1):33-40. doi: 10.1053/j.semperi.2003.12.002. PMID: 15058900. 2. Lacunza Paredes Rommel Omar, Ávalos Gómez Jorge. Restricción de crecimiento fetal y factores angiogénicos: un nuevo horizonte: a new horizon. Rev. peru. ginecol. obstet. 2018 Jul; 64( 3 ): 353-358. 3. Hutcheon JA, Walker M, Platt RW. Assessing the value of customized birth weight percentiles. 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