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dc.contributor.advisorAlpízar Alpízar, Warner
dc.creatorFigueroa Protti, Lucía
dc.date.accessioned2023-02-21T16:09:56Z
dc.date.available2023-02-21T16:09:56Z
dc.date.issued2023
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/10669/88208
dc.description.abstractEl cáncer gástrico (CG) es el cuarto tipo de cáncer más mortal a nivel mundial, principalmente por su detección tardía y la falta de terapias eficaces. La inmunoterapia ha mostrado ser muy prometedora en el tratamiento del cáncer al revitalizar la respuesta anti-tumoral que está inhibida en tumores por el establecimiento de microambientes inmunosupresores. Sin embargo, un porcentaje importante de pacientes no responde, lo cual evidencia que todavía queda mucho por comprender respecto al microambiente inmunológico en cada tipo de cáncer y cómo este se conforma durante el proceso carcinogénico. El fin último es que la comprensión del microambiente inmunológico se traduzca en estrategias aplicables a la práctica clínica para que más pacientes se beneficien de estas novedosas terapias. Siendo la inflamación crónica desencadenada ante la infección por Helicobacter pylori uno de los factores determinantes en la génesis del CG, es importante dilucidar el impacto que tiene esta infección en la expresión de moléculas inmunorreguladoras que contribuyen a la generación de un microambiente inmunosupresor y que, eventualmente, podrían ser blancos terapéuticos de la inmunoterapia. En el presente trabajo se analizó la expresión génica de ocho moléculas inmunorreguladoras en líneas celulares de CG expuestas a diferentes cepas de H. pylori. Se observó que la bacteria induce la expresión de estas moléculas, principalmente PD-L1, PVR, ICOSL, TNFRSF14 y TNFRSF9, lo cual es dependiente de la Isla de Patogenicidad Cag. Además, en un modelo murino, se evidenció que la infección de la mucosa gástrica por H. pylori provoca un aumento en el número de células inmunológicas infiltrantes positivas para PD-L1 y para su receptor PD-1. También, se analizó la expresión génica de las moléculas inmunorreguladoras PVR/TIGIT, ICOSL/ICOS, TNFRSF14/BTLA y TNFRSF9 en tejido tumoral de pacientes con CG y se determinó que la expresión de estas es mayor que la expresión génica de PD-L1/PD-1, el eje inmunorregulador que actualmente cuenta con inhibidores aprobados para uso clínico en varios tipos de cáncer, incluyendo CG. En conclusión, los resultados de este estudio sugieren que varias moléculas inmunorreguladoras que contribuyen a la generación de microambientes inmunosupresores en cáncer son inducidas en la mucosa gástrica ante la infección por H. pylori. La principal implicación de esto es que la infección estaría favoreciendo el establecimiento de un microambiente inmunosupresor muy tempranamente, lo cual facilitaría el avance en la secuencia de lesiones pre-malignas que culmina en CG. Asimismo, los resultados obtenidos apuntan a que otras moléculas inmunorreguladoras, diferentes de PD-L1/PD-1, podrían contribuir en mayor medida a la inmunosupresión del microambiente (pre)tumoral gástrico y, eventualmente, estas podrían valorarse como nuevos blancos terapéuticos de la inmunoterapia para CG.es_ES
dc.description.abstractGastric cancer (GC) is the fourth most deadly type of cancer worldwide, mainly due to its late detection and the lack of effective therapies. Immunotherapy has displayed great promise in cancer treatment by revitalizing antitumor responses that are mostly inhibited in tumors through the development of immunosuppressive microenvironments. However, a significant percentage of patients do not respond, which shows that much remains to be understood regarding the immune microenvironment in each type of cancer and how it is shaped during the carcinogenic process. The overall purpose is that the understanding of the immune microenvironment translates into strategies applicable to clinical practice so that more patients benefit from these novel therapies. Since chronic inflammation triggered by Helicobacter pylori infection is one of the defining factors in GC genesis, it is important to elucidate the impact of this infection on the expression of immunoregulatory molecules that contribute to immunosuppressive microenvironments and, therefore, may eventually become therapeutic targets for immunotherapy. In this study, gene expression of eight immunoregulatory molecules was analyzed in GC cell lines exposed to different strains of H. pylori. It was observed that the bacterium induces the expression of these molecules, mainly PD-L1, PVR, ICOSL, TNFRSF14 and TNFRSF9, which was dependent on the Cag Pathogenicity Island. In addition, in a mouse model, H. pylori infection of the gastric mucosa prompted an increase in the number of PD-L1 positive infiltrating immune cells as well PD-1 positive infiltrating immune cells. Also, the gene expression of immunoregulatory molecules PVR/TIGIT, ICOSL/ICOS, TNFRSF14/BTLA, and TNFRSF9 was analyzed in tumor tissue of patients with GC and it was determined that the expression of these molecules is greater than the expression of PD-L1/ PD-1, the immunoregulatory axis that currently has inhibitors approved for clinical use in various types of cancer, including GC. In conclusion, the results of this study suggest that several immunoregulatory molecules that contribute to the generation of immunosuppressive microenvironments in cancer are induced in gastric mucosa upon H. pylori infection. The main implication of this is that the infection would be favoring the very early establishment of an immunosuppressive microenvironment, which would facilitate progress in the sequence of pre-malignant lesions that culminates in GC. Likewise, the results suggest that other immunoregulatory molecules than PD-L1/PD-1 could contribute to a greater extent to the immunosuppression of the gastric (pre)tumor microenvironment and, eventually, these could be considered as new therapeutic targets for GC immunotherapy.es_ES
dc.language.isospaes_ES
dc.sourceUniversidad de Costa Rica, San José, Costa Ricaes_ES
dc.subjectcáncer gástricoes_ES
dc.subjectinmunoterapiaes_ES
dc.subjectHelicobacter pylories_ES
dc.subjectCÁNCERes_ES
dc.titleIdentificación de moléculas inmunorreguladoras inducidas por la bacteria Helicobacter pylori en modelos in vitro e in vivoes_ES
dc.typetesis de maestríaes_ES
dc.description.procedenceUCR::Vicerrectoría de Investigación::Sistema de Estudios de Posgrado::Salud::Maestría Académica en Microbiologíaes_ES
dc.identifier.codproyecto810-B9-108
dc.identifier.codproyecto810-B9-473


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